Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Аорта молодых и средних лет гетерозиготных семейных пациентов с гиперхолестеринемией не обнаруживает функциональных или морфологических нарушений, оцениваемых с помощью МРТ

Aorta of young and middle-aged heterozygous familial hypercholesterolemia patients shows no functional or morphological impairment assessed by MRI
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2597753/

В семейной гиперхолестеринемии (FH) уровень холестерина ЛПНП в 2-3 раза выше, чем у нормальной популяции, и приводит к ускоренному атеросклерозу. Усовершенствованный уход за факторами риска снизил сердечно-сосудистую смертность этих пациентов. Мы изучали субклинические атеросклеротические изменения с морфологической и функциональной аортальной магнитно-резонансной томографией (МРТ) у пациентов с ФГ в возрасте до 50 лет. 39 тестируемых ДНК-гетерозиготных пациентов FH-North Karelia в возрасте 6-48 лет, 28 из которых получали статины и 25 здоровых органов управления, в возрасте от 12 до 50 лет, подверглись аортальной МРТ, ультразвуку сонной артерии (США) и оценке факторов риска. Никаких различий в каких-либо параметрах морфологической или функциональной аорты не возникало между пациентами и контрольной группой. Возраст и пол были независимыми предикторами большинства морфологических и функциональных мер. Толщина каротидной интима-среды, оцененная США, была выше у пациентов (0,57 мм ± 0,13 против 0,48 ± 0,13 мм, р = 0,005), как и показатель холестерина лет (243 ± 122 против 137 ± 74, р <0,001). Пациенты имели более толстые интима-среды общей сонной артерии и более высокую нагрузку на холестерин, о чем свидетельствует их балл холестерина. Несмотря на это, различий между морфологическими или функциональными параметрами аорты при МРТ не обнаружено. Улучшенная забота о сердечно-сосудистых факторах риска, особенно лечении статинами, может защитить аорту пациентов с ФГ. Однако необходимы дополнительные подтверждающие исследования.

Семейная гиперхолестеринемия (FH) является наследственным заболеванием, вызванным дефектом рецептора низкой плотности липопротеинов (LDL), что приводит к нарушению поглощения холестерина в печени (Goldstein and Hobbs 2001). Гетерозиготная форма болезни приводит к повышению уровня холестерина в крови в 2-3 раза по сравнению с уровнем нормальной популяции, что приводит к ускоренному атеросклерозу. Распространенность гетерозиготного FH составляет 1/500. Атеросклеротические поражения пациентов с ФГ снижаются при лечении статинами (Smilde et al., 2001), но у пациентов по-прежнему имеется более высокая (сердечно-сосудистая) смертность, чем у нормального населения (Anonymous 1999). В начале 1990-х годов средний возраст начала ишемической болезни сердца (ИБС) составлял 42 и 48 лет соответственно у финских мужчин и женщин FH с мутацией Северной Карелии (FH-NK). Тридцать процентов пациентов старше 25 лет имели ИБС (Vuorio et al 1997). Напротив, в 2000 году совокупная распространенность острого инфаркта миокарда и стенокардии у 30-64-летнего общего финского населения составляла 3,8% и 1,3% для мужчин и женщин соответственно (Reunanen et al 2004).

При воспалении атеросклероза, накопления липидов и фиброза изменяются морфология артерий и эластичные свойства. Морфология в сосудистом МРТ хорошо коррелирует с гистологией (Clarke et al 2003), а эластичные свойства могут быть измерены с помощью магнитно-резонансной томографии (MRI) (Oliver and Webb 2003). Положительная связь существует в материале аутопсии между аортальным и коронарным атеросклерозом (Sternby 1968). Атеросклеротические поражения могут быть обнаружены и характеризуются МРТ (Юань и Кервин 2004). В 1990-х годах в аортальной МРТ появились признаки субклинического атеросклероза 40% клинически здоровых людей в возрасте 60 лет (Jaffer et al 2002).

Гипотеза нашего исследования заключалась в том, что, несмотря на улучшение прогноза пациентов с ФГ из-за разработанного лечения факторов риска (в частности, лечения статинами), МРТ аорты выявит субклинический атеросклероз. Наша цель состояла в том, чтобы выяснить, отличаются ли функциональные и морфологические параметры аорты у молодых бессимптомных пациентов с ФГ и нормального контроля. Для обеспечения клинической значимости результатов МРТ мы сравнивали их с толщиной толщины интима (IMT) и штаммом общей сонной артерии (CCA), оцененной ультразвуком (США), и с сердечно-сосудистыми факторами риска (уровни холестерина в крови, возраст, кровь давление и индекс массы тела: ИМТ).

В провинции Северной Карелии в Финляндии проживает около 170 000 жителей, а мутация FH-NK составляет 90% случаев семейной гиперхолестеринемии (Koivisto et al 1992). В течение 1 года (2000 год) мы пригласили всех пациентов с FH-NK в возрасте до 50 лет, у которых были дети и которые были зарегистрированы в клинике липидов нашего учреждения, чтобы принять участие в исследовании. Из 60 пациентов с FH-NK мы обнаружили, что 41, в возрасте 6-48 лет, согласились принять участие. Два пациента были исключены из-за того, что у кого-то было чужеродное металлическое тело в глазу, а другое — клаустрофобное. Остальные 39 пациентов с FH сформировали группу пациентов. У одного 45-летнего пациента был инфаркт миокарда, и один 46-летний пациент подвергся операции коронарного шунтирования. Другие не имели истории диабета, проявлений атеросклероза или неврологических расстройств. Никаких признаков внутричерепных изменений сосудистого происхождения, включая инфаркты, не появилось в МРТ головного мозга (Soljanlahti et al 2005). Одиннадцать пациентов не получали статинов, 9 из-за их молодого возраста (менее 16 лет), 1 взрослый не переносил лечение статинами, а 1 не регулярно принимал статины. Те 28 пациентов, получавших лекарственные средства, в среднем в начале лечения статинами составляли 27 лет. На момент проведения обследования в среднем их лечили в течение 10 лет.

Контрольная группа состояла из 13 членов семьи пациентов без мутации FH-NK и 12 других финских контролей, выбранных среди знакомых нашего персонала радиологического отдела. Контролем было 12-50 лет без истории диабета, проявлений атеросклероза или неврологических расстройств. Один контроль был моложе 15 лет. В общей сложности участвовали 64 субъекта, из которых 39 были пациенты FH-NK и 25 контрольных пациентов (таблица 1). Исследование было одобрено комитетом по этике и исследовательским советом нашего учреждения с информированным согласием, полученным по всем предметам.

Магнитно-резонансная томография была выполнена на 1,5-точечном датчике Siemens Vision (Эрланген, Германия) с фазированной матричной катушкой; 23 осевых изображения аорты, начиная с верха аортальной арки, были получены с помощью взвешенной по Т1, насыщенной жиром, турбо-спинового эха (TSE) (TR / TE / Flip Angle / FOV / Matrix / Slice толщиной = 2 RR / 20 мс / 90 ° / 200 × 200/128 × 256/6 мм) при свободном дыхании. Затем для определения плоскости формирования изображения использовалась наклонная сагиттальная последовательность TSE (TR / TE / Flip Angle / FOV / Matrix / Slice Thickness = 700 мс / 30 мс / 180/400 × 300/130 × 256/7 мм) уровень правильной легочной артерии для последовательности измерения расхода (TR / TE / Flip Angle / FOV / Matrix / Slice Thickness / VENC = 26 мс / 5 мс / 30 ° / 300 × 300/256 × 256 / 6 мм / 150 см / с). Экран ЭКГ использовался со всеми последовательностями.

Изображения были проанализированы двумя рецензентами, ослепленными клиническими и лабораторными данными. Были оценены два морфологических (объем просвета и стенки) и 2 функциональных показателя (скорость пульсовой волны [PWV] и соответствие). Образцы, взвешенные по T1, начиная с первого среза подлодки под левую артерию и заканчивая последним над брюшнополостным сундуком, анализировали, если они имели достаточный контраст, чтобы визуальное определение> 50% окружности стенки аорты. Субъект был исключен из анализа, если ≥50% срезов не соответствовали этим критериям. В общей сложности были проанализированы данные T1-TSE из 53 субъектов (30 пациентов и 23 контрольных). Во-первых, границы просвета и наружной стенки нисходящей аорты определялись путем ручной трассировки с программным обеспечением MRIcro (автор: Chris Rorden, University of South Carolina, Columbia, SC, USA). Площадь просвета и стенки на каждом срезе оценивалась и их объемы рассчитывались путем умножения площади на сумму толщины среза (6 мм) и щели среза (6 мм). Эти объемы были добавлены для обеспечения всего объема стенки аорты и просвета. Значения были скорректированы по площади поверхности тела (BSA) = [(высота (см) * вес (кг)) / 3600] ½ пациента. Изображения потока с кодированием скорости были проанализированы с помощью программного обеспечения NIH Image (National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA). Средняя скорость кровотока в восходящей (AA) и нисходящей аорте (DA) оценивалась как функция времени. Временное разрешение составляло 26 мс. Предполагалось, что импульсная волна приходит, когда скорость достигает половины ее максимума. Из кривых скорости — времени измерялась временная задержка поступления импульсной волны между восходящей и нисходящей аортой. Расстояние между двумя участками измерения оценивалось по наклонному сагиттальному изображению как среднее из расстояний вдоль внутреннего и наружного ободов аорты. PWV рассчитывали путем деления расстояния на задержку прихода импульсной волны между измерительными участками (Mohiaddin et al., 1993). Соответствие (% / мм рт. Ст.) Рассчитывали по анатомическому набору изображений потока по уравнению: [(Amax-Amin) / Amin * 100] / (Ps-Pd), где Amax = максимальная площадь просвета, Amin = минимальная площадь просвета, Ps = систолическое артериальное давление и Pd = диастолическое артериальное давление (Mohiaddin et al., 1989).

Все американские экзамены проводились с помощью имитатора Siemens Acuson 128 XP / 10 (Эрланген, Германия) и линейного преобразователя на 7 МГц одним и тем же радиологом. Субъекты были осмотрены в положении лежа на спине, а голова слегка повернута вправо. Был измерен IMT дальней стенки левого CCA в B-режиме с высоким разрешением (Pignoli et al 1986). Было рассчитано среднее из трех последовательных измерений. CCA-деформация (%) рассчитывалась по уравнению: максимальный диаметр CCA минус минимальный диаметр CCA, и это было разделено на минимальный диаметр CCA, умноженный на 100 (Pearson et al 1996). Среднее значение рассчитывали для 5 последовательных измерений.

После ночного голодания каждый субъект дал образец венозной крови. Общий холестерин сыворотки, холестерин липопротеинов высокой плотности (HDL) и триглицериды определяли стандартными методами. Значение холестерина низкой плотности липопротеинов (ЛПНП) рассчитывали по формуле Фридевальда (Friedewald et al., 1972). Чтобы принять во внимание нагрузку на протяжении всей жизни холестерина, мы подсчитали балл холестерина-лет, как было предложено Hoeg et al (1994). Тест на ДНК (Koivisto et al., 1993) был проведен для всех пациентов с FH-NK и контроля для определения мутации LDL-рецептора. Артериальное давление измерялось дважды от левой руки каждого пациента, лежащего на спине, с помощью автоматического измерителя Omega 1400 ™ (Invivo Research Inc, Орландо, Флорида, США). В расчетах использовалось среднее из 2 измерений.

Средство сравнивали с t-критерием или U-критерием Манна-Уитни, если это необходимо. Категориальные переменные сравнивались с точным тестом Фишера. Корреляции были рассчитаны с помощью теста Пирсона или Спирмена. Для оценки факторов, наилучшим образом объясняющих изменения функциональных и морфологических переменных аорты, использовался множественный регрессионный анализ. Возраст, пол, ИМТ, систолическое RR, диастолическое RR, холестерин ЛПНП, балл холестерина и заболевание FH были включены в модель. Для измерения уровня люмен и стенок был оценен коэффициент внутриклассовой корреляции для оценки надежности взаимного использования. Анализ проводился с помощью программы NCSS 2000 (NCSS, Kaysville, UT, USA) и SPSS 13.0 (SPSS inc., Chicago, IL, USA). Значение P <0,05 считалось статистически значимым и использовалось в качестве показателя отсечки при множественном регрессионном анализе.

Никакой статистической разницы не было обнаружено ни для одной из мер аорты (с поправкой на BSA объема просвета аорты и стенки, PWV или соответствия AA и DA) между пациентами FH-NK и контрольной группой (таблица 2). Возраст, ИМТ, артериальное давление, уровень холестерина ЛПВП и балл холестерина-лет значительно коррелировали почти со всеми аортальными мерами (табл. 3). Независимые объясняющие факторы для вариации аортальных мер, оцененные с помощью множественного регрессионного анализа, были возрастом или полом или оба для всех мер, за исключением соответствия ДЗ (таблица 4). Все аортальные показатели достоверно коррелировали друг с другом, кроме соответствия DA и объема стенки аорты (таблица 5). Коэффициент корреляции внутрикласса составил 0,979 и 0,523 для просвета и объема стенки соответственно.

Средний IMT дальней стенки CCA был значительно больше у пациентов с FH-NK, чем у контрольных (табл. 2). У штамма CCA не было достоверной разницы между пациентами и контрольной группой (таблица 2). Значительные корреляции возникали между сонной артерией (IMT, CCA) и аортальными мерами, за исключением IMT и соответствия DA (таблица 5).

Мы не обнаружили статистической разницы в ИМТ, артериальном давлении, холестерине ЛПВП или триглицеридах между пациентами и контрольной группой (табл. 1), тогда как у пациентов были более высокие уровни общего холестерина и ЛПНП и уровень холестерина в годах.

Мы не обнаружили различий в аортальных МРТ-мерах (отрегулированный по BSA объем просвета аорты и стенки, PWV или соблюдение) между пациентами FH-NK и контролем, несмотря на значительно больший балл холестерина пациентов и каротидный IMT. В начале 1990-х годов, когда лекарство от статинов использовалось только на короткое время, 30% финских пациентов с FH-NK старше 25 лет имели ИБС (Vuorio et al 1997). В нашем исследовании отсутствие различий в аортальной МРТ между группами может быть связано с положительным эффектом лечения улучшенного фактора риска, в частности, статинами. Лечение статинами вызывает регрессию атеросклеротических поражений, которая наблюдалась при МРТ аорты и сонных артериях (Corti et al 2002) и в США сонных артерий (Smilde et al., 2001).

В нашем исследовании не было различий между исследовательскими группами в морфологических измерениях аорты (объем стенки и просвета). Одиннадцать процентов регрессии области аорты и сонной артерии наблюдались при МРТ у 21 бессимптомного пациента с гиперхолестеринемией после 12 месяцев терапии симвастатином (Corti et al 2002). В другом исследовании МРТ 18-процентная регрессия площади стенки грудной аорты наблюдалась у 19 бессимптомных пациентов с гиперхолестеринемией после 12 месяцев терапии аторвастатином (Yonemura et al 2005). Jaffer et al (2002) измеряли площадь стенки аорты и выяснили, что 38% женщин и 41% мужчин, не имеющих клинически выраженного ИБС (в возрасте 36-78 лет), имели признаки субклинического атеросклероза аорты.

В нашем исследовании соблюдение в МРТ аорты и напряжение CCA, наблюдаемое в США, показало, что артериальные стенки пациентов были более совместимыми (хотя и не значительно), чем у контрольных. Однако аортальная PWV не отличалась между группами. Ранее проведенные МРТ-исследования показали, что при атеросклерозе наряду с морфологическими изменениями стенки артерии усиливаются (Mohiaddin et al., 1989; Forbat et al., 1998). Однако имеются некоторые данные о том, что на ранних стадиях атеросклероза накопление липидов делает артериальную стенку более устойчивой до возникновения фиброза (Lehmann et al., 1992; Kupari et al., 1994). Кроме того, Toikka и др. (Toikka et al., 1999) не обнаружили различий между проницаемостью артерий, оцененной с помощью МРТ аорты и сонных артерий у 10 бессимптомных пациентов с ФГ, и в среднем контролируют в среднем 34 года.

Мы обнаружили положительные корреляции между PWV и BSA-скорректированным объемом стенки аорты. Корреляции между этими мерами и соблюдением были отрицательными, что свидетельствует о том, что все наши параметры МРТ были согласованы при измерении свойств аорты (таблица 5). Просвет не был узким, когда стена стала толще и жестче, что могло бы стать признаком позитивного ремоделирования (Glagov et al., 1987) у наших бессимптомных и относительно молодых пациентов.

В нашем исследовании установленные факторы риска развития атеросклероза достоверно коррелировали с почти всеми аортальными мерами (табл. 3). Соответствие восходящей аорты коррелирует с большим количеством факторов риска, чем соответствие нисходящей аорты. Поскольку DA меньше AA и меньше меньше, изменение площади между систолическим и диастолическим изображениями более сложно определить при пространственном разрешении 1,2 мм * 1,2 мм.

Возраст и пол лучше объясняли вариацию аортальных мер в нашем исследовании (таблица 4) и в литературе (Li et al 2004).

Основным ограничением нашего исследования является то, что мы не смогли получить контрольную группу, сопоставимую по возрасту и полу. Кроме того, не все пациенты с ФГ получали статиновую терапию. Широкий возрастный диапазон и терапия статинами были учтены с использованием оценки холестерина в течение лет, что значительно коррелировало с почти всеми аортальными мерами (таблица 3). Во-вторых, мы полагаем, что терапия статинами еще более нормализует параметры МРТ аорты в группе FH, так как молодые необработанные пациенты с FH представляют подгруппу с повышенным уровнем холестерина в год. В-третьих, было установлено, что возраст является независимым объясняющим фактором для вариации аортальных мер, оцененных с помощью множественного регрессионного анализа, результат был обнаружен только в группе с широким возрастом. В этой группе пациентов с FH с однородной NK-мутацией параметры аортальной МРТ, которые мы использовали, оказались менее чувствительными, чем каротидный IMT, в показании субклинического атеросклероза. Однако аналогичные параметры способны показать морфологические и функциональные изменения атеросклероза аорты (Chan et al., 2001; Metafratzi et al., 2002, Li et al., 2004). Наши данные согласуются с исследованием по Странам риска Framingham, которое показывает низкую корреляцию между аортальной МРТ и каротидным IMT при выявлении субклинического атеросклероза (Kathiresan et al., 2007).

В заключение, используя несколько методов МРТ, мы изучили свойства аорты в группе молодых пациентов с FH с однородной мутацией FH-NK. Морфологические и функциональные параметры были сопоставимы между пациентами FH-NK и контрольной группой. Пациенты увеличили каротидный IMT в США, показали положительное ремоделирование и тенденцию к снижению жесткости в МРТ аорты. Морфологические и функциональные параметры МРТ коррелировали последовательно друг с другом и с нагрузкой на холестерин, что подчеркивает результаты. Улучшенный уход за сердечно-сосудистыми факторами риска может защитить аорту пациентов с ФГ. Еще одно возможное объяснение отсутствия различия заключается в том, что аортальная МРТ может быть менее чувствительной при нахождении субклинического атеросклероза, чем каротидная УЗ. Большие исследования необходимы для подтверждения этих гипотез и получения нормальных значений для морфологии и функции аорты. Влияние возраста и пола на сосудистые свойства было отмечено и должно быть учтено в дальнейших исследованиях.

Авторы выражают благодарность пациентам FH-NK, контрольным органам, а также Тимо Пайвиринте и Аки Сырьяле за техническую помощь. Это исследование было поддержано грантами из Радиологического общества Финляндии, Фонда Пауло и П.О. Клиндэндаля, Научно-исследовательского фонда Schering и Фонда культуры Финляндии и Фондовых исследовательских фондов Университета Хельсинки (TYH 1216, TYH 3229).

Раскрытие информации

Ни один из авторов не имеет каких-либо финансовых или иных отношений, которые могли бы привести к конфликту интересов.

Характеристики и уровни фактора риска пациентов с FH-NK и контроля

Значения являются средними (SD).

Сокращения: FH, семейная гиперхолестеринемия — Северная Карелия; ИМТ, индекс массы тела; HDL, липопротеин высокой плотности; ЛПНП, липопротеин низкой плотности.

Морфологические и функциональные показатели аорты и левой общей сонной артерии пациентов с FH-NK и контроля

Значения являются средними (SD).

Сокращения: FH-NK, семейная гиперхолестеринемия — Северная Карелия; BSA, площадь поверхности тела; AA, восходящая аорта; DA, нисходящая аорта; CCA, общая сонная артерия; IMT, толщина интима-среды.

Соответствие = [(систолическая область — диастолическая область) / диастолическая область * 100] / (систолическое АД-диастолическое АД). CCA-штамм = (систолический диаметр CCA — диастолический диаметр CCA) / диастолический диаметр CCA * 100.

Корреляция факторов риска и аортальных и сонных артерий у всех субъектов (n = 64)

Значения представляют собой коэффициенты корреляции (значения p). Статистически значимые значения выделены жирным шрифтом.

Сокращения: BSA, площадь поверхности тела; PWV, скорость пульсовой волны; AA, восходящая аорта; DA, нисходящая аорта; IMT, толщина интима-медиа; CCA, общая сонная артерия; ИМТ, индекс массы тела.

Переменные, объясняющие вариабельность аортальных МРТ у всех испытуемых (n = 64), оценивали с помощью множественных регрессионных анализов

Сокращения: BSA, площадь поверхности тела; AA, восходящая аорта; CI, доверительный интервал; DA, нисходящая аорта; BMI, индекс массы тела.

Корреляция показателей аорты и сонной артерии у всех субъектов (n = 64)

Значения представляют собой коэффициенты корреляции с значениями p в скобках. Статистически значимые значения выделены жирным шрифтом.

Сокращения: BSA, площадь поверхности тела; PWV, скорость пульсовой волны; AA, восходящая аорта; DA, нисходящая аорта; IMT, толщина интима-медиа; CCA, общая сонная артерия.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *