Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Неинвазивная оценка доклинического атеросклероза

Noninvasive Assessment of Preclinical Atherosclerosis
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1993970/

Первоначально считающийся полупроницаемым барьером, разделяющим просвет со стенки сосуда, эндотелий теперь признан сложным эндокринным органом, ответственным за различные физиологические процессы, жизненно важные для сосудистого гомеостаза. К ним относятся регуляция сосудистого тонуса, диаметра просвета и кровотока; гемостаз и тромболизис; взаимодействия тромбоцитов и лейкоцитов; регуляция сосудистой проницаемости; и рост и ремоделирование тканей. Эндотелий модулирует артериальную жесткость, которая предшествует явному атеросклерозу и является независимым предиктором сердечно-сосудистых событий. Неудивительно, что дисфункция эндотелия может рассматриваться как ранний и потенциально обратимый шаг в процессе атерогенеза, и были разработаны многочисленные методы для оценки состояния эндотелия и жесткости артерии. Методология включает в себя опосредованную потоком дилатацию плечевой артерии, оценку резерва коронарного кровотока, толщины каротидной интимамедии, анализ пульсовой волны, скорость пульсовой волны и плетизмографию. В этом обзоре описываются различные модальности, показания и ограничения доступных методов оценки артериальной дисфункции и сосудистого риска.

Эндотелий играет важную роль в поддержании сосудистого гомеостаза. Хотя один раз рассматриваемый просто как полупроницаемая мембрана, эндотелиальные клетки трансдуцируют широкий спектр физиологических стимулов и в ответ создают различные сигнальные молекулы, которые оказывают аутокринный и паракринный эффекты. Таким образом, эндотелий можно рассматривать как важный эндокринный орган (Vanhoutte et al 1989, Vane et al 1990) и отвечает за поддержание вазомоторного тонуса, гемостаза и тромбоза, воспалительных процессов, взаимодействий сосудов и тромбоцитов и лейкоцитов и контроль проницаемости сосудов , Равновесие между вазодилатацией и вазоконстрикцией в региональных сосудистых руслах в значительной степени контролируется взаимодействием между вазоактивными медиаторами, полученными из эндотелия, и слоем гладкой мышцы сосудов. Эндотелиальный оксид азота (NO), продуцируемый конститутивной активностью синтазы оксида азота (eNOS) (Schini-Kerth 1999), является мощным вазодилататором и одним из наиболее важных регуляторов сосудистого тонуса. Кроме того, NO является антиатерогенным, ингибирует агрегацию тромбоцитов, пролиферацию гладких мышц, экспрессию молекул адгезии и агрегацию нейтрофилов (Vanhoutte et al 1989; Vane et al 1990). Артериальная эндотелиальная дисфункция является ключевым, ранним и потенциально обратимым событием в процессе атерогенеза и характеризуется нарушенной биодоступностью NO (Healy 1990; Ross 1993; Berliner et al 1995). Эндотелиальная дисфункция вызывает нарушения вазомоторных реакций на различные нейрогуморальные раздражители, которые могут способствовать транзиторной ишемии миокарда, разрыву бляшки, тромбоза и инфаркта миокарда (Maseri et al. 1978). Эндотелиальная дисфункция до сих пор описывалась в сочетании со многими установленными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, такими как активное и пассивное курение, гипертония, гиперхолестеринемия, ожирение и диабет типа II (McVeigh et al., 1992; Anderson, Meredith, et al 1995; Treasure et al 1995 Goodfellow et al 1996, Williams et al 1996, Koller 2002, Williams et al., 2002). Степень эндотелиальной дисфункции и вазомоторной реакции коррелирует со скоростью прогрессирования атеросклероза и сердечно-сосудистых событий (Schachinger et al., 2000; Widlansky et al., 2003). Как таковая, функция эндотелия имеет важное значение не только для определения предрасположенности к атеросклеротическому заболеванию, но и для определения прогноза у пациентов с клиническим воздействием.

Эндотелиальная функция может быть измерена различными способами с использованием инвазивных и неинвазивных методов в коронарном и периферическом кровообращении. Клиническое исследование эндотелиальной функции включает в себя оценку способности эндотелия высвобождать NO в ответ на различные экзогенные и эндогенные стимулы. Количество NO, выделяемое из эндотелиальных клеток, определяет степень вазодилатации, обнаруженную в клинических исследованиях, и, следовательно, артериальное «здоровье». Людмер и коллеги (1986) первоначально тестировали эту концепцию, вливая ацетилхолин в коронарные артерии при ангиографии и измеряя последующие изменения диаметра артерии. В здоровых артериях инфузия ацетилхолина вызывала вазодилатацию, тогда как сосудосуживание происходило при наличии поврежденной эндотелиальной подкладки. Еще одно доказательство того, что наблюдаемая вазодилатация является вторичной по отношению к высвобождению NO, было получено из исследований, которые блокировали дилатацию с использованием ингибиторов пути L-аргинин-NO (Hodgson and Marshall 1989, Lefroy et al 1993). Последующие исследования с использованием вазоактивных фармакологических и физиологических агентов подтвердили различия в дилатации и реакции эндотелия между здоровыми сосудами и атеросклеротическими сосудами (Gollino et al., 1991; Yeung et al., 1991).

Количественная ангиография коронарной артерии левой передней нисходящей артерии и внутрикоронарные доплеровские методы были применены для измерения вазореактивности коронарной артерии в ответ на эндотелийзависимые агонисты, такие как брадикинин и механические раздражители, такие как увеличение потока. Количественная ангиография может оценивать диаметр коронарной артерии при катетеризации сердца, в то время как доплеровские зонды оценивают скорость кровотока в ответ на инфузию вазоактивных агентов (Groves et al., 1995).

Целостность коронарных артерий недавно была оценена ангиографически посредством стимуляции симпатической нервной системы с использованием упражнений и испытаний на холодный прессор. Стимулирование симпатической нейроны с использованием теста холодного прессования вызывает вазодилатацию в здоровой сосудистой сети и вазоконстрикции в состояниях проатерогенных заболеваний и атеросклеротических коронарных артериях (Zeiher et al., 1991; Antony et al., 1994; Nitenberg et al., 1998).

Хотя метод коронарной ангиографии, несомненно, является полезным инструментом для оценки сосудистого риска, широкое применение нецелесообразно. Коронарная ангиография является инвазивной и непригодной для изучения раннего доклинического атеросклероза у бессимптомных субъектов или для последовательной оценки сосудистой физиологии в ответ на потенциальные антиатерогенные стратегии. Кроме того, его использование ограничено вследствие серьезных побочных реакций, сообщаемых после внутрикоронарной инфузии ацетилхолина при ангиографии (Tio et al 2002).

Нарушенная сосудистая реактивность в кровообращении коронарной артерии связана с традиционными факторами коронарного риска, такими как сахарный диабет 2 типа, резистентность к инсулину, гипертония и дислипидемия (Nitenberg et al 1998, Dagres et al., 2004; Mokelke et al., 2005), даже в отсутствие клинически выраженные атеросклеротические поражения. Нарушенная сосудистая реактивность может также служить в качестве показателя, объединяющего общий стресс, налагаемый факторами риска коронарных заболеваний (Vogel and Corretti 1998). Коронарная эндотелиальная дисфункция сосудорасширяющего средства сохраняется после проявления ангиографически значимой коронарной атеросклеротической бляшки, и было показано, что она прогнозирует долгосрочную прогрессию заболевания и сердечно-сосудистые события у пациентов с риском развития ишемической болезни (Schachinger et al., 2000). Тем не менее, средства, модифицирующие болезнь, которые снижают уровень холестерина и демонстрируют антиоксидантные свойства, улучшают эндотелийзависимую дилатацию коронарной артерии (Anderson, Meredith, et al., 1995; Treasure et al., 1995) и могут отражать кардиозащитные свойства этих агентов.

Для оценки функции эндотелия в периферическом кровообращении была разработана неинвазивная методика с использованием ультразвука высокого разрешения для преодоления практических ограничений инвазивного исследования коронарной артерии (Celermajer et al 1992). Используя эту методику, изменения диаметра плечевой артерии измеряют, следуя за эндотелий-зависимым стимулом повышенного кровотока и можно сравнить с изменениями диаметра сосуда после перорального введения агонистов, не связанных с эндотелием, таких как глицерилтринитрат (ГТН) (Celemajer et al 1992). Поскольку эндотелиальная дисфункция является обобщенным системным процессом, это происходит как в коронарной, так и в системной циркуляции (Anderson, Gerhard, et al., 1995). Действительно, была продемонстрирована тесная взаимосвязь между вазодилататорными ответами в плечевой артерии и телами коронарного кровообращения (Anderson, Uehata, et al., 1995; Matsuo et al., 2004). Чувствительность оригинальной методики, разработанной Celermajer и др. (1992), была улучшена за счет использования проверенной компьютеризированной системы отслеживания стенки сосудов (Vadirec Medical Systems® [Ramsey et al 1995]), чтобы следить за изменениями диаметра плечевой артерии во всем сердечном цикле.

Для определения опосредованной потоком дилатации (FMD) были разработаны многочисленные системы отслеживания стен. Одна из таких систем включает адаптированную дуплексную систему цветного потока, обеспечивающую высокое осевое разрешение (Ramsey et al 1995). С помощью этой техники плечевая артерия идентифицируется с помощью ультразвукового преобразователя с противоугонным устройством, содержащим ультразвуковой соединительный гель, размещенный между преобразователем и плечом, чтобы предотвратить сжатие передней стенки артерии. Движения стенок судна отслеживаются с использованием сохраненных радиочастотных сигналов для создания сигналов смещения передней и задней стенок вместе с формой растяжения (изменение диаметра в зависимости от времени [Hoeks et al 1990]). Форма сигнала растяжения позволяет измерять диастолический диаметр для каждого удара, обеспечивая теоретическое разрешение 3 м. Поток крови предплечья измеряется на протяжении всего исследования с использованием непрерывного волнового доплеровского зонда, расположенного над плечевой артерией (Smith et al 2002). После установления базовых измерений диаметра плечевой артерии манжета, помещенная на запястье, накачивается до супрасистолического давления, вызывая относительную ишемию руки. Освобождение окклюзионной манжеты приводит к реактивной гиперемии рук и связанному с этим увеличению кровотока через плечевую артерию, которая вызывает напряжение сдвига на стенке артерии и обеспечивает стимул для эндотелийзависимой дилатации. Аналогичные измерения также могут быть сделаны с использованием донора NO, например глицерилтринитрата (GTN) для оценки эндотелиально-независимой вазодилатации (Celermajer et al., 1992).

Степень экспертизы исследователя необходима для определения вазодилатации плечевой артерии с использованием УЗИ и не существует консенсуса относительно степени вазодилатации, которую следует ожидать у людей с здоровой эндотелиальной функцией (Faulx et al., 2003). Значительные изменения реактивности плечевой артерии сообщались у здоровых людей в течение дня, когда их измеряли одни и те же операторы, предполагая, что изменчивость возникает между утренними и вечерними измерениями в дополнение к изменчивости между испытуемыми в разные дни (De Roos et al. 2003). Тем не менее, это оспаривается другими, которые тщательно контролируют смешение факторов (ter Avest et al 2005). Несмотря на это, ящура по-прежнему будет широко использоваться для оценки функции эндотелия. Улучшения в доступном оборудовании и опыт оператора снижают изменчивость результатов.

Метод FMD теперь является одним из наиболее широко используемых неинвазивных методов оценки функции эндотелия и тесно коррелирует с сердечно-сосудистым риском (Kuvin and Karas, 2003). Нарушение ящура описывается в состояниях, устойчивых к инсулину, и диабете типа 2, дислипидемии, гипертонии, почечной недостаточности на конечной стадии и курении (Yildiz et al., 2003, Esen et al., 2004, Holay et al., 2004, Thomas et al., 2004). Впоследствии ящура широко использовались для оценки потенциальных антиатерогенных свойств вариантов лечения и по-прежнему необходимы для определения целостности эндотелия.

Другой неинвазивный метод оценки субклинического атеросклероза включает в себя измерения толщины каротидной интимеадии (IMT) с ультрасонографией В-режима с высоким разрешением. Это хорошо зарекомендовавший себя метод, который широко используется для оценки событий коронарной артерии и степени установленного атеросклероза в центральной и периферической сосудистой сети (Bots et al., 1993) с ранним увеличением IMT, возможно, отражением адаптации к повышенному стрессовому стрессовому стрессу (Bots et al 1997). В качестве неинвазивного метода визуализации количественный каротидный IMT универсален для использования в больших популяциях с минимальным риском для субъектов (Barth 2004). Тем не менее, точные измерения, особенно близкой стены, требуют высокого уровня технической экспертизы. Следовательно, некоторые авторы предлагают введение контрастных сред в течение периода исследования (Macioch et al 2004, Martin and Lekaris, 2004).

При определении каротидного IMT были использованы различные методы. Измерения общей сонной артерии, внутренней сонной артерии и сонной артерии являются технически приемлемыми, включая комбинированные измерения 12 сонных артериальных узлов, например, с использованием Arch Meijer’s Arch (Bots et al 2003). Ввиду разнообразия и отсутствия единообразия в определении каротидного IMT, метаанализ показывает, что круговое сканирование сонной артерии и вычисление среднего максимального каротидного IMT обеспечивают более точное измерение каротидного атеросклероза (Bots et al 2003). Тем не менее, все сайты измерения IMT сонной артерии, по-видимому, имеют эквивалентное значение для прогнозирования будущих событий в коронарной артерии (Iglesias del Sol et al 2002).

Каротидный IMT коррелирует с сердечно-сосудистыми факторами риска, такими как «метаболический синдром» (McNeill et al 2004), резистентность к инсулину у диабетиков 1 и 2 типа (Fujiwara et al., 2003, Singh 2003), микроальбуминурия (Jadhav and Kadam 2002), гиперхолестеринемия (Wendelhag et al., 1992) и атерогенез (Salonen and Salonen 1993).

Каротидный IMT и прогрессирование IMT хорошо коррелируют с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными конечными точками (Bots et al., 1997; Hodis et al., 1998; O’Leary et al., 1999). Однако, хотя обширные данные подтверждают использование каротидного IMT в качестве предиктора сердечно-сосудистого риска, эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся в качестве нарушенной реактивности плечевой артерии, может быть более ранним предиктором заболевания коронарной артерии, при этом увеличенный каротидный IMT проявляется на более позднем этапе процесса атерогенез (Furumoto et al., 2002).

Артериосклероз является неотъемлемой частью процесса старения (Pearson et al 1994) и теперь также признан важным и независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (Arnett et al 1994). В результате сосудистой жесткости диастолическое артериальное давление снижается, а пульсовое давление расширяется, как это происходит с увеличением возраста (Franklin et al 1997). Следовательно, пульсовое давление плечевой артерии является суррогатным маркером сосудистой жесткости и используется для определения сердечно-сосудистого риска у нормотензивных и гипертензивных субъектов (Benetos et al 1997, 1998; Franklin et al 1999), имеющих более высокую прогнозируемую ценность сердечно-сосудистого риска, чем средний артериальный (Domanski et al 1999, Miller et al 1999). Изолированная систолическая гипертензия и повышенное пульсовое давление также были идентифицированы как основной сердечно-сосудистый фактор риска в систолической гипертензии в программе «Пожилые люди» и в исследовании «Систолическая гипертензия в Европе» (Frishman 2000).

Подтверждая связь между импульсным давлением и сердечно-сосудистым риском, Филипп и др. (Philippe et al., 2002) продемонстрировали прямую корреляцию между давлением пульсации аорты, измеренным с помощью внутриаортальных баллонов при коронарной ангиографии, и степенью атеросклеротической болезни. Отражение волны внутри сосудистого дерева приводит к более высокому импульсному давлению в центральных сосудах, чем к периферии (Pauca et al 1992, Nichols and O’Rourke, 1998, 2005). В результате увеличение нагрузки после левого желудочка увеличивает потребление кислорода миокардом и способствует гипертрофии левого желудочка. Кроме того, увеличение систолического давления повышает стрессовое напряжение артериальной стенки и предрасполагает к образованию атеросклеротических бляшек. Гипертрофия левого желудочка, возникающая из-за повышенного систолического давления аорты (Lakatta 1991), предрасполагает к заболеванию коронарной артерии (MacMahon et al 1990), цереброваскулярным событиям (Kannel et al., 1981) и является независимым предиктором сердечно-сосудистой смертности (Levy et al 1990). Кроме того, повышенная артериальная жесткость была продемонстрирована у пациентов с повышенным сердечно-сосудистым риском, включая сахарный диабет (Wahlqvist et al 1988, Salomaa et al., 1995), гипертония (McVeigh et al., 1991, Armentano et al., 1991), гиперхолестеринемия (Dart et al 1991, Giannattasio et al., 1996) и терминальной стадии заболевания почек (Blacher et al 2002).

Эластин и коллаген являются основными детерминантами жесткости большой артерии, при этом гладкая мышца первоначально считалась второстепенной (Wilkinson and McEniery, 2004). Продвинутый возраст вызывает постепенное разрушение эластичности артериальной стенки с увеличением требований к коллагеновому элементу (O’Rourke 1976; Avolio et al., 1983). Это перераспределение гетерогенного элемента в сосудистой стенке может быть вызвано эндотелиальной дисфункцией (Nili et al 2002). Тем не менее, недавняя работа подчеркнула важность гладкой мускулатуры при определении жесткости сосудов. Вазоконстрикторы, такие как норадреналин, могут увеличить жесткость сосудов, а дилататоры, такие как гидраллазин и нитропруссид натрия, имеют противоположный эффект (Nichols and O’Rourke, 2005). Такие вазоактивные фармакологические агенты могут изменять диаметр сосуда до 30%, независимо от изменений периферической резистентности или артериального давления (Latson et al., 1988), демонстрируя важный динамический вклад гладких мышц сосуда в жесткость сосуда.

В то время как NO глубоко нарушает основной артериальный тонус, его влияние на артериальную жесткость остается неясным. Однако острое введение донора NO, такого как GTN, вызывает изменения в импульсе периферического давления, которые согласуются с уменьшением артериальной жесткости (Cockcroft et al., 1997). β-адренергические препараты, в частности альбутерол, действуют по пути L-аргинин-NO, чтобы стимулировать высвобождение NO и вызывать вазодилатацию в резистентных артериях (Cardillo et al., 1997; Dawes et al., 1997) посредством их действия на β2-адренорецепторы. Таким образом, β2-агонисты были использованы для оценки целостности эндотелия при здоровом контроле (Hayward et al 2002).

Форма периферического давления может быть полезна при определении сердечно-сосудистого риска. Однако адекватная оценка сигналов центрального артериального давления не может быть определена из анализа периферической пульсовой волны (PWA), поскольку изменения жесткости сосуда по всему сосудистому дереву приводят к зависящим от местоположения изменению формы сигнала давления. Кроме того, на центральные артериальные волны будет влиять явление отражательной волны, как описано Николсом и О’Рурком (2005). Систолический сигнал выходит из корня аорты и перемещается на периферию, где меньшие артериолы обеспечивают несколько точек отражения. Получающаяся «отражающая» волна генерируется и возвращается к центральным артериям (O’Rourke and Kelly 1993). У индивидуумов со здоровыми совместимыми артериями отражательная волна вернется к центральной сосудистой сети в диастоле и увеличит диастолический кровоток коронарного артериального кровообращения. Скорость продвигающейся волны называется скоростью пульсовой волны (PWV) (Lehmann et al 1997). С возрастом комбинация повышенной отражательной способности на периферических участках и более высокая PWV в жестких сосудах вызывает преждевременное увеличение систолической формы волны, формируя «поздний систолический пик» при анализе формы волны (рис. 1). Это объясняет различия между формами плечевого и аортального давления, которые могут достигать 20 мм рт. Ст. (Pauca et al., 1992). Центральная форма давления важна с учетом определения рабочей нагрузки левого желудочка, которая относительно не зависит от плечевого давления.

Представление центральной артериальной формы волны.

Сокращения: Alx; Индекс увеличения; PP, импульсное давление.

Ввиду вышеприведенных наблюдений метод был получен O’Rourke and Gallagher (1996), который способен неинвазивно регистрировать волну периферийного импульсного давления и генерировать соответствующий центральный артериальный сигнал. Этот метод включает использование аномного тонометра для регистрации радиальной пульсовой волны. Тонометрия аппликации вызывает частичное сплющивание артериальной стенки и уравновешивание внутриартериального окружного давления. Точность тонометрии артерий при регистрации периферических сигналов описана предыдущими исследователями, которые оценивали формы сигналов, полученные из неинвазивной тонометрии и прямой артериальной пункции (Cohn et al 1995). Центральная артериальная волна может быть впоследствии получена из периферической формы волны с использованием проверенного обобщенного передаточного фактора (Karamanoglu et al., 1993, Chen et al 1997, Takazawa et al 1998, Fetics et al 1999). Затем это выражается в терминах индекса увеличения (AIx), который можно использовать для оценки жесткости сосудов и сердечно-сосудистого риска между исследовательскими группами.

Недавно был использован анализ пульсовой волны как неинвазивный инструмент для оценки функции эндотелия (Wilkinson, Hall, et al 2002). Введение β-агонистической терапии индуцирует повторяющиеся сокращения AIx, которые ингибируются вливанием L-NG-монометил аргинина (L-NMMA), что указывает на то, что наблюдаемые различия являются эндотелиальными и NO-зависимыми (Wilkinson, Hall, et al 2002 ). Применение нитроглицерина индуцирует дальнейшие сокращения AIx, которые не подвержены воздействию L-NMMA и, таким образом, эндотелиально-независимые (Wilkinson, Hall, et al 2002). Кроме того, показано, что этот метод коррелирует с ящуром у здоровых и диабетических субъектов типа 2 (Wilson et al 2004).

Анализ PWV использует аналогичную систему, которая вычисляет скорость распространения пульсовой волны между двумя сайтами, обычно сонные и бедренные импульсы, или сонные и радиальные (Oliver and Webb 2003), хотя некоторые из них оценивались PWV плечевого лодыжки (Katayama et al. 2004; Igarashi et al., 2005). Скорость импульсной волны обратно пропорциональна жесткости и растяжимости сосудов (Nichols and O’Rourke, 2005). Данные формы волны регистрируются с двух сайтов с использованием неинвазивной тонометрии и хранятся в электронном виде. После документирования расстояния между двумя местами записи определение времени прохождения импульса позволяет рассчитать PWV. Чтобы оценить время прохождения импульса, точка корреляции идентифицируется в форме сигнала давления, которая может быть опорой волны давления (с использованием системы SphygmoCor) или точкой максимального подъема (с использованием системы Complior) (Millasseau et al 2005). Если два сигнала давления не регистрируются одновременно, для расчета времени прохождения волны можно использовать R-волну на электрокардиографе. Возвышение PWV приводит к увеличению систолической формы восходящей аорты, как описано выше, что приводит к более высокой нагрузке на левый желудочек и усилению импульсного давления (Nichols 2005).

Импульсный волновой анализ и PWV являются неинвазивными простыми методами, которые могут быть использованы для оценки жесткости сосудов в исследованиях и клинических условиях (O’Rourke and Gallagher 1996; Hayward et al., 2002; Sutton-Tyrrell et al., 2005). На оба метода влияют факторы, которые могут смешивать данные. Например, повышение частоты пульса уменьшит AIx в результате уменьшения амплитуды отражательной волны и не будет представлять собой изменение жесткости сосудов (Wilkinson, Mohammed, et al 2002). Следовательно, был предложен поправочный коэффициент для стандартизации для изменения частоты сердечных сокращений (Wilkinson et al., 2000). Кроме того, была описана обратная зависимость между AIx, PWV и высотой, что может быть связано с более коротким временем распространения отражательной волны у лиц с коротким ростом (McGrath et al., 2001). Хотя некоторые исследователи считают это смешающей переменной при анализе данных, это может объяснить возвышение сердечно-сосудистого риска, наблюдаемого у коротких лиц (Kannam et al 1994). Несмотря на отсутствие данных для подтверждения корреляции между неинвазивными и инвазивными измерениями PWV (Chiu et al 1991, Davies and Struthers, 2003), доказательство того, что PWV, основанный на тонометре, является важной детерминантой сердечно-сосудистого риска, трудно оспаривать.

Анализ пульсовой волны выявил ускоренное усиление артериальной артерии и дисфункцию эндотелия в сочетании с несколькими хорошо зарекомендовавшими себя сердечно-сосудистыми факторами риска, такими как ожирение (Suh et al 2005), почечная недостаточность на конечной стадии (Covic et al., 2003) и гиперхолестеринемия (Wilkinson, Prasad, et al., 2002). Аналогично, PWV увеличивается в микроальбуминурии (Smith et al 2005), почечная дисфункция (Haydar et al 2004), диабет типа 2 (Tsuchiya et al 2004) и резистентность к инсулину (Sengstock et al., 2005).

Используя PWA и PWV, сосудистая жесткость была оценена и идентифицирована как независимый маркер риска сердечно-сосудистой смертности (Laurent et al 2001, Meaume et al., 2001) и цереброваскулярных событий (Laurent and Boutouyrie 2005) и имеет прогностическую ценность, эквивалентную имеющейся в настоящее время биомаркеры.

Возвышения центрального систолического давления и последующие проатеросклеротические эффекты могут быть модифицированы вазодилатирующими соединениями, которые уменьшают PWV в периферических сосудах без изменения артериального давления плеча. Такие сокращения увеличения центрального давления могут лежать в основе наблюдаемых преимуществ сердечно-сосудистых препаратов, которые в настоящее время не связаны с модификацией артериального давления (Nichols 2005). Сосудистая жесткость, следовательно, приобретает все большее значение в качестве терапевтической цели.

Фотофлексисмография включает измерение цифрового импульса объема через инфракрасное излучение света через палец. Предыдущие исследователи продемонстрировали, что цифровой импульс объема напоминает каротидную волну давления и изменяет аналогично вазоактивным медиаторам (Takazawa et al 1998). Отраженные периферийные сигналы вызывают второй пик цифрового объемного импульса (DVP) аналогично тому, как это видно в форме сигнала периферийного давления, как измерено с использованием PWA (Chowienczyk et al 1999). С помощью этой техники точка, в которой отражающая волна встречает систолический сигнал, называется точкой перегиба (IP). Когда супрасистолическое давление применяется к обеим нижним конечностям на уровне бедра, отражательная волна возвращается раньше и вызывает ожидаемое повышение уровня IP (Chowienczyk et al 1999). Аналогично периферической волне давления DVP претерпевает изменения в ответ на экзогенные доноры NO, такие как GTN (Morikawa 1967, Lund 1986), который не зависит от изменений частоты сердечных сокращений (Chowienczyk et al 1999). Используя обе методики, основным изменением является уменьшение диастолического компонента формы волны и предшествующего IP (Chowienczyk et al 1999). Это было недавно продемонстрировано in vivo, когда индуцированное ацетилхолином высвобождение NO, вызванное эндотелием, привело к снижению IP в фотофлетомографическом сигнале, зарегистрированном у кроликов, получавших холестерин. Этот ответ снижается у кроликов, получавших холестерин, по сравнению со здоровыми кроликами и антагонизированными ингибиторами NOS (Klemsdal et al., 1994). Как и в случае с PWA, фармакологические препараты, которые вызывают высвобождение NO, такие как β-адренергические лекарственные средства, также будут приводить к уменьшению IP-сигнала импульсного объемного сигнала (Chowienczyk et al 1999). Такие эффекты притупляются при помощи L-NMMA, что предполагает, что этот эффект включает путь L-аргинин-NO (Chowienczyk et al 1999).

Имея доказательства, подтверждающие использование этого метода для оценки как эндотелиально-зависимой, так и эндотелиально-независимой вазодилатации, исследователи изучили группы пациентов, которые, как известно, демонстрируют выраженную эндотелиальную дисфункцию. Фотофлетосмографическое исследование диабетиков 2-го типа показало нарушение ответных на альбутерол ответов с сохранением эндотелиально-независимой вазодилатации, наблюдаемой с использованием GTN (Chowienczyk et al 1999). Сосудистая жесткость с использованием этой методики также была описана в случаях нарушения толерантности к глюкозе (Ohshita et al 2004) и гипертонии у лиц пожилого возраста, хотя некоторые авторы считают, что техника уступает PWV (Bortolotto et al., 2000). Однако этот неинвазивный метод дает полезный метод оценки сосудистой жесткости, в котором могут быть определены как эндотелиально-зависимые, так и независимые ответы (Millasseau et al 2002).

Как указано ранее, антиатерогенные функции эндотелия являются сложными. Было идентифицировано несколько биохимических маркеров, которые коррелируют с заболеванием коронарной артерии и обычными сердечно-сосудистыми факторами риска (Szmitko et al., 2003). Дальнейшее исследование воспалительных и тромботических процессов, связанных с атерогенезом, позволит оценить потенциальные биомаркеры, которые могут быть включены в современные модели стратификации сердечно-сосудистых рисков. Такие биомаркеры включают окисленный липопротеин низкой плотности (oxLDL), высокочувствительный C-реактивный белок (CRP), эндотелиальные клетки-предшественники (EPC), протромботические факторы, такие как фактор фон Виллебранда (VWF) и воспалительные маркеры, включая фактор некроза опухоли-α (TNF-α), интерлейкина-6 (IL-6) и молекулы внутриклеточной адгезии-1 (ICAM-1) (Ridker et al., 2001; Szmitko et al., 2003). Клиническое использование многих биомаркеров ограничено из-за отсутствия данных о конечных точках (Tsimikas and Witztum 2001), за исключением CRP, который может коррелировать в большей степени, чем традиционные факторы риска, такие как LDL-холестерин (Ridker et al. 2005). В результате CRP уже включен в некоторые модели стратификации риска.

Окисление LDL происходит в субэндотелиальных клетках сосудистой ткани, что способствует связыванию и превращению моноцитов в пенные клетки (Parhami et al., 1993; Watson et al., 1997). Механизмы включают усиление хемотаксиса и адгезии моноцитов, повышение активности воспалительных генов и факторов роста, вызывающих дисфункцию эндотелиальных клеток и апоптоз, улучшение агрегации тромбоцитов с образованием тромбов и индуцирование дестабилизации бляшек (Berliner et al 1995, Aikawa et al 1998, Norata et al 2002) , Следовательно, уровни oxLDL увеличиваются в случаях острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда (Tsimikas et al., 2003).

Предпосылки тромбогенеза в атероматозных бляшках включают активацию коагуляционного каскада и активацию тромбоцитов (Smith et al 2003). Как таковые, протромботические факторы часто оцениваются в исследованиях, направленных на оценку сердечно-сосудистого риска. Фактор фон Виллебранда — мультимерный гликопротеин, который синтезируется в эндотелиальных клетках и высвобождается после повреждения эндотелия (Mannucci 1998). Таким образом, уровни могут указывать на степень поражения эндотелия и последующий атеросклеротический потенциал (Mannucci 1998). Проспективные исследования показывают, что повышенный VWF может прогнозировать будущие сердечно-сосудистые события у пациентов с установленным коронарным атеросклерозом (Jansson et al 1991, Thompson et al 1995), что может быть отражением роли VWF в инициировании агрегации тромбоцитов и тромбообразования (Mannucci 1998) , фактор фон Виллебранда также играет роль в стабилизирующем факторе VIII, а последние вместе с фибриногеном включены в профили риска сердечно-сосудистых заболеваний в многочисленных исследованиях (Wilhelmsen et al 1984, Folsom et al., 1999, Chambless et al., 2003, Chaves et al., 2004) ,

Эндотелиальные клетки-предшественники также приобрели важное значение как потенциальный суррогатный маркер состояния эндотелия (Schmidt-Lucke et al 2005). Это, по существу, стволовые клетки, которые набираются на участки эндотелиального повреждения, чтобы выполнять терапевтическую функцию, дифференцируя их в зрелые эндотелиальные клетки (Szmitko et al., 2003). Истощение циркулирующих EPC с нарушенной адгезией к сосудистой сети может отражать повторяющийся и повышенный спрос на мобилизацию EPC из костного мозга и указывать на состояние эндотелиальной дисфункции, предрасполагающую к усилению сердечно-сосудистого риска (Hill et al 2003). В поддержку этого были продемонстрированы уменьшенные уровни EPC с нарушенной активностью у субъектов, которые, как известно, имели нарушенную эндотелиальную функцию, такую ​​как гипертония и ишемическая болезнь сердца (Vasa et al 2001), и их использование для терапевтического вмешательства сосудистой дисфункции продолжает оцениваться ( Silva et al., 2005).

Несколько воспалительных маркеров были описаны в связи с сердечно-сосудистым риском, включая TNF-α, IL-6, ICAM-1 и CRP, из которых CRP имеет наибольшую прогностическую ценность (Ridker et al., 2001; Ridker, 2002). CRP является не только маркером сердечно-сосудистого риска, но и может действовать как проатерогенная молекула (Szmitko et al., 2003). Было продемонстрировано, что острый фазовый реагент усиливает провоспалительные цитокины, такие как IL-6, TNF- и моноцитарный хемоаттрактант-белок-1 (MCP-1), способствуя хемотаксису и накоплению липидов (Verma, Li et al 2002, Li и Fang 2004). Кроме того, CRP может препятствовать синтезу NO, ингибировать ангиогенез и влиять на ремоделирование сосудов (Verma, Wang, et al., 2002, Wang et al., 2003). Хотя CRP хорошо коррелирует с атерогенезом, возможно, что повышение отражает влияние традиционных факторов риска на воспалительные процессы, в отличие от прямого влияния CRP на функцию эндотелия (Vita et al 2004, Verma et al 2004).

По мере роста числа людей, страдающих «метаболическим синдромом», сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность будущих поколений могут продолжать расти, несмотря на успехи в фармацевтических вмешательствах. Нарушение функции эндотелия является многофакторным и сложным и предшествует клинически выраженным коронарным и цереброваскулярным заболеваниям.

Таким образом, оценка воспроизводимых, неинвазивных методов оценки функции эндотелия должна обеспечивать скрининг больших групп населения и может направлять вмешательства, разработанные специально для снижения сосудистого риска человека.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *