Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Окислительный стресс при диабете 2 типа: роль голодания и постпрандиальной гликемии

Oxidative stress in type 2 diabetes: the role of fasting and postprandial glycaemia
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1448694/

В качестве основной причины, лежащей в основе развития резистентности к инсулину, β-клеточной дисфункции, нарушения толерантности к глюкозе и сахарного диабета 2 типа (T2DM), был предложен окислительный стресс путем продуцирования активных форм кислорода (ROS). Он также был вовлечен в прогрессирование долговременных осложнений диабета, включая микрососудистую и макрососудистую дисфункцию. Избыточное питание и сидячий образ жизни приводят к перегрузке глюкозы и жирных кислот, что приводит к производству ROS. Кроме того, реакция глюкозы с белками плазмы формирует продвинутые конечные продукты гликирования, вызывая производство ROS. Эти ROS инициируют цепную реакцию, приводящую к снижению доступности оксида азота, увеличению маркеров воспаления и химической модификации липопротеинов, что может увеличить риск атерогенеза. С постулатом, что гипергликемия и колебания уровня глюкозы в крови приводят к генерации ROS, следует, что агрессивное лечение голодания и постпрандиальная гипергликемия важны для профилактики микро- и макрососудистых осложнений в T2DM.

Во всем мире в 2003 году было примерно 194 миллиона взрослых в возрасте 20-79 лет с диагнозом сахарного диабета (DM) (при диабете 2 типа, составляющем 90-95% всех диагностированных случаев), и это число, как ожидается, возрастет до 333 миллионов следующие 20 лет (1). Диабет связан с увеличением коронарной артерии, цереброваскулярных и периферических сосудистых заболеваний, причем до 80% смертей у людей с диабетом, вызванных сердечно-сосудистыми заболеваниями (1). Диабет также в значительной степени отвечает за слепоту, ампутацию и почечную болезнь конечной стадии в развитом мире (1). Из-за этого важно вначале осознать и лечить эту разрушительную болезнь, чтобы отложить или даже предотвратить серьезные осложнения, связанные с ней.

В настоящее время предпочтительной гипотезой является то, что окислительный стресс через единый унифицирующий механизм производства супероксида является общим патогенным фактором, приводящим к резистентности к инсулину, β-клеточной дисфункции, нарушенной толерантности к глюкозе (IGT) и, в конечном счете, к DM 2 типа (T2DM) (2 ). Кроме того, этот механизм был вовлечен в качестве основной причины как макрососудистых, так и микрососудистых осложнений, связанных с T2DM (3). Из этого следует, что терапия, направленная на снижение окислительного стресса, принесет пользу пациентам с T2DM и пациентам с риском развития диабета.

Чтобы оптимизировать лечение этих пациентов, необходимо понять основную причину окислительного стресса. Избыточное питание в сочетании с сидячим образом жизни приводит к избыточному накоплению глюкозы и жирных кислот в мышцах, жировой ткани и клетках поджелудочной железы. Это приводит к образованию избыточных реакционноспособных видов кислорода (ROS), в частности супероксидного аниона, через митохондриальную электронную транспортную цепь (3, 4). Недавно было высказано предположение, что колебания концентрации глюкозы в крови, такие как наблюдаемые во время постпрандиальных гликемических экскурсий у людей с IGT или T2DM, могут в значительной степени способствовать окислительному стрессу — возможно, даже больше, чем хронически повышенному уровню глюкозы в крови (5, 6).

В этом обзоре основное внимание будет уделено факторам, приводящим к генерации ROS при диабете, а также воздействию окислительного стресса на сосудистую функцию и сердечным факторам риска. Кроме того, будут обсуждены практические соображения для более раннего выявления и лечения лиц, подверженных риску развития T2DM.

Имеются данные, свидетельствующие о том, что поддержание жесткого контроля уровня глюкозы в крови путем снижения частоты и величины выходов глюкозы может быть столь же важным для снижения долгосрочных осложнений диабета, как достижение целевого значения HbA1c (5, 6). Достижение значений HbA1c <7% обычно считалось эталоном успешной терапии диабета. Важно отметить, однако, что, хотя значения HbA1c были приняты в качестве биомаркеров для гликемического контроля, они представляют собой среднюю меру гликемического воздействия с течением времени. Из-за этого у индивидуумов, у которых одинаковые значения HbA1c, возможно, наблюдался широкий диапазон изменения уровня глюкозы в крови в течение периода времени, отраженного значением HbA1c.

Результаты анализа подгруппы через 2 года после завершения осложнений диабета и контрольного испытания (DCCT) продемонстрировали у пациентов с диабетом 1 типа, несмотря на то, что, несмотря на аналогичные уровни HbA1c, участники интенсивной группы лечения продемонстрировали заметное снижение риска развития диабетической ретинопатии по сравнению с их аналогами в традиционной группе лечения (7). Некоторые предположили, что у пациентов с традиционным лечением наблюдалась большая частота и величина гликемических экскурсий по сравнению с пациентами в группе интенсивного лечения, и что эта повышенная гликемическая изменчивость вызывала больше ROS, что приводило к повреждению сосудов (5).

Несколько исследований in vitro продемонстрировали повышенную экспрессию маркеров окислительного стресса в клетках, подверженных колебаниям концентрации глюкозы (8-10). В одном из таких исследований изучалось влияние переменных концентраций глюкозы на константные высокие или нормальные условия глюкозы на культивируемые эндотелиальные клетки пупочной вены человека (8). Исследователи контролировали генерацию ROS путем измерения уровней нитротирозина и показали более высокие уровни нитротирозина в клетках, подверженных воздействию различных концентраций глюкозы, чем для клеток, подверженных либо постоянной нормальной, либо повышенной концентрации глюкозы (8).

Благодаря способности контролировать продукцию ROS посредством измерения нитротирозина в настоящее время имеются данные у пациентов с T2DM, которые свидетельствуют о наличии повышенного окислительного стресса в ответ на постпрандиальную гипергликемию (11). В исследовании, в котором сравнивались пациенты T2DM с сопоставимыми здоровыми контролями, уровни нитротирозина были значительно выше у пациентов с диабетом в состоянии голодания и были дополнительно повышены в постпрандиальном состоянии. Никакого такого постпрандиального подъема в нитротирозине не наблюдалось у здоровых пациентов (11).

Также отмечалось, что маркеры воспаления, хорошо распознанные проявления окислительного стресса, увеличиваются в ответ на прерывистый повышенный уровень глюкозы (10). В исследовании, сравнивающем влияние несогласованных и постоянных гликемических состояний на культивируемые клетки почек человека, авторы отметили, что продуцирование воспалительных цитокинов, трансформирующий фактор роста β (TGF-β) и инсулиноподобный белок, связывающий фактор роста (IGFBP) — 3, увеличивается в большей степени при воздействии переменных концентраций глюкозы по сравнению с постоянными гипергликемическими состояниями. Авторы пришли к выводу, что, хотя поддержание нормального уровня глюкозы в крови приведет к наименьшей степени окислительного стресса и воспаления в тубулоинтерстиуме, переменный гликемический контроль, вероятно, будет еще более разрушительным, чем постоянная гипергликемия (10).

Неблагоприятные эффекты окислительного стресса на сердечно-сосудистую систему многочисленны и разнообразны, но могут быть в целом классифицированы как воздействие на доступность оксидов азота, воспалительный ответ и модификации липидов и липопротеинов. (Рисунок 1, резюме эффектов гипергликемии и окислительного стресса на сосудистую функцию.)

Глюкоза в плазме подвергается неферментативной реакции с циркулирующими белками (включая липопротеины) с образованием AGE. AGE связываются с RAGE на поверхности эндотелиальных клеток, выстилающих кровеносные сосуды, вызывая продуцирование ROS, в частности супероксидного аниона, NADPH-оксидазой. ROS также образуются в результате перегрузки глюкозы в митохондриях. После образования ROS активирует NFκB, что приводит к активации транскрипции генов, соответствующих воспалению, иммунитету и атеросклерозу. AGE, продвинутый продукт конечной гликированности / гликозидирования; RAGE, рецептор ВОЗ; ROS, реактивные виды кислорода; O2-, супероксидный анион; NADPH, никотинамидадениндинуклеотидфосфат (восстановленная форма); NFκB, ядерный фактор κB; TNF-α, фактор некроза опухоли α; IL, интерлукин; PAI-1, ингибитор активатора плазминогена 1; ICAM-1, молекула межклеточной адгезии 1; VCAM-1, молекула адгезии сосудистых клеток; NO, оксид азота.

Как ни парадоксально, гипергликемические состояния одновременно проявляются как в увеличении производства NO, так и при снижении доступности NO (12-16). Однако снижение доступности NO является основным патогенным фактором, который, как представляется, отвечает за эндотелиальную дисфункцию и диабетическую ангиопатию (12). Молекулярные механизмы этого кажущегося парадокса заключаются в следующем: супероксидные анионы, возникающие в результате гипергликемии, активируют ядерный фактор-κB (NF-κB), что вызывает повышенную экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) (16). Это увеличение iNOS приводит к усиленной генерации NO. Однако, когда супероксидные анионы присутствуют при высокой концентрации, они быстро реагируют с вновь созданным NO с образованием сильного окислителя пероксинитрита (15). Конечным результатом является общее снижение доступности NO к эндотелию и образование пероксинитрита, который сам по себе токсичен для эндотелиальных клеток. Пероксинитрит оказывает токсическое действие путем окисления белков, инициирования перекисного окисления липидов и нитрования аминокислот (15). Другим следствием индуцированного гипергликемией производства супероксидных анионов является ингибирование эндотелиального NOS, снижение генерации NO и вклад в универсальный дефицит NO (14). Конечным результатом этого снижения доступности NO является дефектная эндотелиально-зависимая вазодилатация, приводящая к микрососудистым и макрососудистым осложнениям.

Цитокины. Воспаление участвует в патогенезе каждой стадии атеросклероза (17, 18). Было высказано предположение, что T2DM является заболеванием иммунной системы, включающим опосредованный цитокином острый фазовый воспалительный ответ (19). В T2DM наблюдается ускоренная скорость атеросклероза, которая, как полагают, частично обусловлена ​​необратимым образованием и осаждением молекул, известных как продвинутые конечные продукты гликирования (AGE) (20). Повышенные уровни глюкозы в крови способствуют гликированию белков и липидов, что приводит к формированию AGE (20).

Рецепторы для AGE (RAGE) экспрессируются во многих различных тканях и типах клеток, включая эндотелиальные клетки, сосудистые гладкие мышечные клетки и макрофаги (21-23). Связывание AGE с RAGE приводит к внутриклеточной генерации ROS (24, 25), которые, в свою очередь, активируют NF-κB. Вследствие активации NF-κB экспрессия ряда цитокинов увеличивается, включая факторы некроза опухоли (TNF-α и TNF-β), интерлейкины (IL) 1, 6, 8 и 18 и интерферон-γ (26, 27 ).

Недавнее клиническое исследование предполагает, что острая гипергликемия может приводить к повышенным уровням циркулирующих воспалительных цитокинов, в частности TNF-α, IL-6 и IL-18 (27). Исследование показало, что повышенный уровень цитокинов был более выраженным в ответ на прерывистые спайки глюкозы в плазме по сравнению с постоянной гипергликемией. Эти результаты наблюдались как у недиабетических пациентов, так и у пациентов с ИГТ. Тем не менее, повышение цитокинов было больше и продолжалось дольше у пациентов с ИГТ по сравнению с недиабетическими пациентами. Более того, введение глутатиона (мощного антиоксиданта) в контроле и пациентов с IGT полностью подавляло повышение цитокинов в ответ на прерывистые импульсы глюкозы, поддерживая концепцию о том, что механизм окислительного стресса опосредует воспалительный эффект гипергликемии у людей (27).

Реагенты с активной фазой. Одним из многих последствий для генерации РОС является стимулированная цитокином стимуляция синфазного синтеза реагента печенью (28). Цитокины — прежде всего TNF-α и IL-6 — стимулируют синтез C-реактивного белка, комплемента, сывороточного амилоида A и фибриногена, чтобы назвать несколько (29). Другие примеры реагентов с острой фазой, которые, как известно, повышены в T2DM, включают ингибитор активатора плазминогена 1 (PAI-1), фактор фон Виллебранда, липопротеин (a) и кортизол (29).

Молекулы клеточной адгезии. Другим отрицательным эффектом вызванного гипергликемией окислительного стресса на сосудистую функцию является увеличение экспрессии молекул клеточной адгезии на поверхности эндотелиальных клеток (30). Эти молекулы присоединяются к циркулирующим лейкоцитам, что приводит к образованию атеросклеротической бляшки.

Плазма у пациентов с диабетом содержит повышенные уровни некоторых растворимых форм этих молекул клеточной адгезии, в частности молекулы межклеточной адгезии (ICAM) -1, молекулы адгезии сосудистых клеток (VCAM) -1 и E-селектин (31). Хотя точный механизм неясен, недавние данные сильно свидетельствуют о том, что у людей гипергликемия после гипергликемии и гипертриглицеридемия вырабатывают повышенную экспрессию молекул клеточной адгезии через путь, опосредованный окислительным стрессом (30). В частности, уровни нитротирозина колеблются во взаимодействии с концентрациями плазмы ICAM-1, VCAM-1 и E-селектина в ответ на потребление жиров и / или глюкозы. Кроме того, кратковременное лечение симвастатином, препаратом, предлагающим наличие внутриклеточных антиоксидантных свойств, снижением концентрации нитротирозина в постпренциальной плазме, а также ICAM-1, VCAM-1 и E-селектином (30). Следует отметить, что в настоящее время неизвестно, является ли это свойство наблюдаемым во всех препаратах этого класса или специфично только для определенных статинов. Таким образом, постпрандиальные острые повышения уровня глюкозы и липидов в плазме и последующая генерация ROS, вероятно, приводят к усилению циркулирующих уровней молекул клеточной адгезии, что увеличивает риск атерогенеза.

Липопротеиновая глицинация и гликозидирование. В дополнение к первичной дислипидемии T2DM, химические модификации липопротеинов (например, липопротеинов низкой плотности (LDL) и липопротеинов высокой плотности (HDL)] могут способствовать диабетическим сердечно-сосудистым осложнениям. Одна из таких модификаций, гликация / гликозидирование липопротеинов, наблюдается на ранней стадии прогрессирования диабета и, как было показано, коррелирует с другими показателями гликемии, такими как HbA1c (32, 33).

Глицированные и гликозидированные липопротеины образуются в результате неферментативного процесса, при котором сахара связываются с свободными аминогруппами липопротеина (34, 35). Эти соединения подвергаются дальнейшей перегруппировке, чтобы получить необратимые структуры AGE. Модификация липопротеинов происходит в отсутствие (гликация) и наличие (гликозидирование) кислорода (36). Эти химические модификации могут изменять структуру и функцию липопротеинов (37). Например, наблюдались проатерогенные свойства для гликированного / гликозидированного LDL (33, 38). Кроме того, было показано, что гликированный / гликоксидированный-LDL увеличивает продукцию PAI-1 и уменьшает активацию тканевого плазминогена в культивируемых эндотелиальных клетках сосудов человека, что указывает на протромботический эффект (39).

Перекисное окисление липидов и липоксидирование. Несмотря на то, что оба эти термина выглядят одинаково, перекисное окисление липидов и липоксидирование являются двумя различными процессами. Недавние данные свидетельствуют о центральной роли обеих этих химических реакций в развитии сердечно-сосудистых заболеваний при диабете (40).

Перекисное окисление липидов представляет собой образование пероксидов липидов с помощью ферментативных и / или неферментативных механизмов. Считается, что ROS, вызванный гипергликемией, способствует инициированию перекисного окисления липидов (41). После образования липидные пероксиды подвергаются серии сложных реакций, которые в конечном счете связываются химически с белками и дают конечные конечные продукты липоксидации (ALE) (42-44). Таким образом, липоксидирование представляет собой ковалентное связывание продуктов реакций перекисного окисления липидов с белками (36).

Исследования окисленных липопротеинов и сосудистых клеток продемонстрировали многочисленные проатерогенные эффекты окисленных LDL и ALE-содержащих LDL. Они включают, но не ограничиваются ими, увеличение пролиферации гладких мышечных клеток, увеличение апоптоза в эндотелиальных клетках, индукцию образования пенных клеток, полученных из макрофагов, активацию протеинкиназы-С и трансформацию фактора роста-бета (TGF-β), увеличенную матрицу производство, увеличение эндотелина-1, снижение биодоступности оксида азота, провоспалительное действие, проклеточное действие и ингибирование антиоксидантных ферментов (37).

То, что многие эффекты на сосудистые эндотелиальные клетки, вызванные ALE-содержащими липопротеинами, аналогичны тем, которые наблюдаются для AGE-RAGE, могут быть объяснены тем фактом, что несколько AGE и ALE имеют общие реактивные промежуточные соединения, образующиеся при реакциях гликозидирования или перекисного окисления липидов, соответственно (45). По этой причине было высказано предположение, что хронический избыток субстрата (липида или углевода), присутствующего в T2DM, приводит к созданию избытка реактивных промежуточных продуктов, что приводит к увеличению химической модификации белков (AGE и ALE) и стойкому насыщению рецепторов таких как RAGE, способствуя атерогенному процессу (36).

Результаты исследований DCCT и эпидемиологии диабетических вмешательств и осложнений (EDIC) подчеркивают необходимость ранней диагностики и лечения диабета для профилактики долговременных осложнений. Для пациентов с высоким риском развития T2DM, эффективность теста на толерантность к глюкозе в полости рта важна для выявления нарушений в ранней фазе высвобождения инсулина, состояние, которое всегда присутствует у пациентов с диабетом 2-го типа, и происходит на ранних стадиях развития болезни (46). К сожалению, в зависимости от измерения уровня глюкозы в крови натощак для диагностики диабета могут отсутствовать люди, у которых изолированная гипергликемия после приема пищи, но нормальная глюкоза в плазме натощак (47). Проспективные исследования показали, что эта аномалия не только распространена, но и удваивает риск смертности (47, 48).

Пациенты с диагнозом T2DM требуют тщательного мониторинга и усиления терапии, когда это необходимо. Было продемонстрировано, что глюкоза глюкозы в крови, отличная от глюкозы крови, является лучшим показателем общего гликемического контроля, чем глюкоза натощак у этих пациентов (49), и в недавнем исследовании была установлена ​​полезность случайных постпрандиальных измерений глюкозы при определении подходящего времени для усиленной терапии (50). Повседневная глюкоза в плазме после приема пищи (cPPG) определялась просто по мере того, как концентрация глюкозы в плазме определялась через 1-4 часа после употребления в пищу, независимо от размера или состава пищи (50). Значение обрезания cPPG> 150 мг / дл положительное прогностическое значение 88% для уровня HbA1c> 6,5% (50). Хотя получение уровня HbA1c по-прежнему рекомендуется для тщательного анализа, обрезание 150 мг / дл для cPPG может обеспечить удобный показатель необходимости усиления терапии у пациентов с диабетом 2-го типа, когда показатели мониторинга уровня глюкозы в крови или текущие уровни HbA1c не являются доступно (50).

Эффективное лечение пациентов с T2DM требует сочетания диеты, физических упражнений, пероральных средств, инкретиновых гормонов и инсулина и должно быть нацелено на поддержание уровня глюкозы в крови как можно ближе к норме, при этом минимизируя колебания глюкозы в крови и гипогликемию. В настоящее время доступно пять классов пероральных агентов: сульфонилмочевины; бигуаниды (метформин); ингибиторы α-глюкозидазы (акарбоза, миглитол); тиазолидиндионы (пиоглитазон, розиглитазон); и меглитиниды (натеглинид, репаглинид). За исключением ингибиторов α-глюкозидазы и меглитинидов, большинство пероральных антигипергликемических агентов действуют путем снижения уровня глюкозы в плазме натощак посредством увеличения секреции инсулина или повышенной чувствительности к инсулину (51). Меглитиниды являются быстродействующими средствами для секреции инсулина и поэтому нацелены на контроль постпрандиальных экскурсий по глюкозе. Аналогичным образом, ингибиторы α-глюкозидазы снижают скачки глюкозы после приема пищи, ингибируя ферментативный распад углеводов в тонком кишечнике, тем самым замедляя поглощение углеводов и притупляя увеличение глюкозы в плазме. Ранее были опубликованы обзоры терапии оральным средством, алгоритмы лечения и рекомендации по дозированию (51-53).

Поскольку T2DM — это заболевание, характеризующееся прогрессирующей потерей функции β-клеток поджелудочной железы, большинство пациентов в конечном итоге потребуют заместительной терапии инсулином (54). К сожалению, клиницисты часто слишком долго ждут начала терапии инсулином, что приводит к чрезмерному гликемическому воздействию, которое может не контролироваться в течение месяцев или даже лет (55). Руководящие принципы гликемического контроля, опубликованные Американской ассоциацией диабета (ADA) и Американским колледжем эндокринологии (ACE), помогают определить, какие пациенты следует начинать с инсулина. Цели гликемического контроля, рекомендованные ADA, включают уровень HbA1c <7%, концентрацию глюкозы в плазме натощак (FPG) 90-130 мг / дл и пик постпрандиальной плазменной глюкозы (PPG) (1-2 ч после еды) <180 мг / дл (56). Сравнимыми значениями ACE являются HbA1c = 6,5%, концентрация FPG <110 мг / дл и 2-часовая концентрация PPG <140 мг / дл (57).

Идеальный режим инсулина — базально-болюсный режим (базальный инсулин длительного или промежуточного действия в сочетании с быстродействующими аналогами инсулина при каждом приеме пищи), поскольку он точно имитирует нормальный физиологический профиль инсулина. Тем не менее, базально-болюсная терапия требует большой мотивации со стороны как пациента, так и врача и требует тщательной подготовки к подбору пищи / инсулина и корректировке инсулина (58). Этот уровень сложности привел к широкому использованию методов лечения, основанных только на базальном инсулине, которые, хотя и просто инициируются, обрабатывают только глюкозу в крови натощак и не могут корректировать послегрунтовые глюкозы в крови и которые, как описано выше, могут привести к увеличению окислительный стресс. Поэтому терапия инсулином, направленная на улучшение уровня глюкозы в крови, должна быть нацелена как на постпрандиальную, так и на постную гликемию. Режим дважды в день с использованием предварительно смешанного препарата быстродействующих аналогов инсулина является хорошей альтернативой для пациентов, которые вначале не хотят начинать базово-болюсный режим (58). Всестороннее, но практическое руководство по определению наиболее подходящего времени для начала терапии инсулином и наиболее эффективного режима инсулина было недавно опубликовано Hirsch et al. (58).

Плохо контролируемые уровни глюкозы в крови могут приводить к многочисленным патологическим состояниям, которые в конечном итоге приводят к долгосрочным микрососудистым и макрососудистым осложнениям. Теперь понятно, что механизм, вызывающий гипергликемию, оказывает влияние на воспаление и сосудистую дисфункцию, — это действие ROS внутри клеточного ядра. Это действие инициирует каскад событий транскрипции, что в конечном итоге приводит к изменениям уровней NO, цитокинов, реагентов с острой фазой и молекул клеточной адгезии. Генерация ROS может быть уменьшена путем избежания гипергликемии и минимизации колебаний уровня глюкозы в крови. Основным фактором, влияющим на эти колебания уровня глюкозы в крови, является постпрандиальная гликемия. Кроме того, чем раньше в прогрессии T2DM можно было бы обеспечить жесткий контроль уровня глюкозы в крови, тем больше будет сокращение длительных осложнений. Поэтому мы предлагаем, чтобы было очень важно диагностировать пациентов, которым угрожает развитие T2DM как можно раньше, и настойчиво относиться к тем, кого уже диагностировали, путем надлежащего лечения как голода, так и постпрандиальной гликемии.

Авторы благодарят доктора Антонио Чериелло, Университет Удине, Италия, за его научное руководство и критический обзор этой статьи. Мы также благодарим г-жу Хизер Фокс, Эли Лилли и Компанию, штат Индиана, за ее редакционную помощь в подготовке этой рукописи.

Доктор Евгений Райт работал в консультативных группах и получал консультационные услуги или гонорары от Eli Lilly и Company, Amylin Pharmaceuticals и Eyetel. Д-р Джейми Скимс-Бэкон является сотрудником компании Eli Lilly and Company и владеет фондом в Лилли. Доктор Леонард Гласс является сотрудником Eli Lilly и Company и владеет акциями в Lilly. Eli Lilly and Company производит фармацевтические продукты для лечения диабета.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *