Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Сердечно-сосудистые заболевания у пациентов с диабетической нефропатией: молекулы клеточной адгезии как потенциальные маркеры?

Cardiovascular Disease in Diabetic Nephropathy Patients: Cell Adhesion Molecules as Potential Markers?
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1993958/

Сердечно-сосудистые заболевания являются основным осложнением сахарного диабета, особенно для пациентов с диабетической нефропатией. Основной фактор или патогенный механизм, который связывает диабетическую нефропатию с сердечно-сосудистым заболеванием, неизвестен. Молекула адгезии эндотелиальных клеток, молекула межклеточной адгезии-1 или молекула адгезии сосудистых клеток-1, играют решающую роль в инициировании атеросклероза. Уровни обеих молекул адгезии клеток повышаются по состояниям заболевания диабета и почек. Этот обзор посвящен этим важным молекулам клеточной адгезии и их роли в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний при диабете и диабетической нефропатии.

Сахарный диабет (диабет) поражает примерно 100 миллионов человек во всем мире (Amos et al 1997). Сердечно-сосудистые заболевания являются основным хроническим осложнением как диабета типа 1, так и типа 2, а люди с диабетом имеют примерно в 2-4 раза повышенный риск сердечно-сосудистых событий по сравнению с контрольными популяциями (Kannel and McGee 1979; Panzram 1987). Помимо сердечно-сосудистых заболеваний, люди с диабетом также подвержены высокому риску развития микрососудистых осложнений, наиболее клинически важным из которых является заболевание почек в конце стадии или диабетическая нефропатия. Важно отметить, что сочетание диабета и нефропатии повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний в 20-40 раз (Mattock et al 1992, Alzaid, 1996).

Диабетическая нефропатия может быть классифицирована по степени тяжести. Первоначально диабетики не имеют заболевания почек. Самый ранний обнаруживаемый уровень заболевания почек — это микроальбуминурия, где имеется небольшое количество белка, выделяемого в моче (не обнаруживается с помощью указателя уровня мочи). Следующим этапом является протеинурия, которая определяется как легко измеряемые уровни белка в моче, но без нарушения мер, которые обычно отмечают почечную недостаточность (креатинин и мочевину). Наконец, процесс заболевания может развиться в почечную недостаточность, иначе известную как уремия (Williams et al 1988, Iseki et al., 2003).

Пациенты, которые в конечном итоге развивают диабетическую почечную недостаточность на конечной стадии, пройдут стадии нормальной функции почек, микроальбуминурии и протеинурии до достижения уремии. Уже давно стандартная практика заключается в использовании микроальбуминурии в качестве мишени для лечения при профилактике диабетической нефропатии (de Zeeuw et al 2004). Менее ясно, до недавнего времени, роль микроальбуминурии в качестве маркера и терапевтической мишени при сосудистых заболеваниях (Anavekar et al., 2004).

В нормальной популяции сердечно-сосудистый риск увеличивается непрерывным образом, а также прогрессирование от нормальных до явных уровней протеинурии (Hillege et al., 2001, Romundstad et al., 2003; Hunsicker et al., 2004). В ходе предполагаемого 5-летнего обследования более 20 000 субъектов в Соединенном Королевстве микроальбуминурия и протеинурия были независимо связаны с риском сердечно-сосудистых заболеваний и смерти (Romundstad et al., 2003). Эта взаимосвязь также верна для людей с диабетом, с последующим анализом трех недавних крупных клинических испытаний, показывающих, что альбуминурия не только определяет почечные исходы, но также и сердечно-сосудистые исходы (UKPDS 1998; Anavekar et al 2004; de Zeeuw et al., 2004). В одном из этих трех исследований снижение альбуминурии с помощью терапевтических вмешательств привело к защите от сердечно-сосудистых заболеваний, а также к развитию прогрессирующей почечной недостаточности (UKPDS 1998).

Существует много физиологических аномалий, которые сопровождаются болезнью почек на конечной стадии, что привело к выявлению механизмов, которые могут связывать сердечно-сосудистые заболевания и почечную недостаточность (Yuyen et al 2004). В списке возможных механизмов можно выделить такие факторы, как: гипертония; анемия (Rebelink 2004); дислипидемия (Rebelink 2004); активация ренин-ангиотензиновой системы (Стивенс и Левин 2003); медиальная кальцификация сосудистого дерева (Brewster et al., 2003); недоедание и воспаление (Brewster et al., 2003).

Однако, хотя эти факторы присутствуют в нефропатии на конечной стадии, не все из них повсеместно присутствуют на ранних стадиях альбуминурии. Воспаление связано с микроальбуминурическим состоянием, и теперь альбуминурия распознает генерализованное повреждение сосудов (Hillege et al., 2001). Важно отметить, что воспаление лежит в основе всех этапов формирования атеросклеротического поражения, включая ранний атерогенез, когда воспалительные клетки прилипают и инфильтрируют субэндотелий (Liu et al 2004). Критические белки, экспрессируемые эндотелиальными клетками, которые связывают воспалительные клетки, являются молекулами клеточной адгезии (см. Рис. 1).

Молекулы адгезии клеток и раннее формирование атеросклеротической бляшки. Молекулы адгезии клеток, включая VCAM-1 и ICAM-1, экспрессируются на поверхности эндотелиальных клеток в ответ на воспалительные раздражители. Моноциты и другие лейкоциты связываются с молекулами адгезии клеток через их собственные молекулы адгезии клеток, называемые интегринами. Функциональный антиген-1 (LFA-1) Integrin leukocyte связывает ICAM-1 и очень поздний антиген-4 (VLA-4) связывает VCAM-1 (вставка). Связывание моноцитов с эндотелиальными клетками впоследствии приводит к теневой, катящейся и последующей миграции моноцитов в субинтимы.

Сокращения: ICAM-1, молекула адгезии межклеточных клеток-1; VCAM-1, молекула адгезии сосудистых клеток-1.

sVCAM-1 и sICAM-1. VCAM-1 и ICAM-1 экспрессируются на клеточной поверхности клеток. Растворимые формы VCAM-1 и ICAM-1 измеряются в плазме. Существует несколько теорий образования растворимых форм, включая чередование сплайсинга, усиленную транскрипцию и протеолитическое расщепление мембранного белка (предпочтительнее). Наблюдается увеличение sVCAM-1 и ICAM-1 в плазме пациентов с диабетом, связанных с увеличением тяжести заболевания почек.

Сокращения: ICAM-1, молекула адгезии межклеточных клеток-1; VCAM-1, молекула адгезии сосудистых клеток-1; sICAM-1, растворимая молекула межклеточной адгезии-1; sVCAM-1, растворимая молекула адгезии сосудистых клеток-1.

Двумя важными молекулами клеточной адгезии, экспрессируемыми эндотелиальными клетками, которые играют главную роль в патогенезе атеросклероза, являются молекула адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1) и молекула адгезии межклеточных клеток-1 (ICAM-1). Экспрессия как ICAM-1, так и VCAM-1 была продемонстрирована в атеросклеротических бляшках (Poston et al., 1992; Davies et al., 1993; Johnson-Tidey et al., 1994; O’Brien et al., 1996; DeGraba et al., 1998; Blankenberg et al., 2003 ) с фокальным выражением, очевидным в областях, подверженных поражению (O’Brien et al 1996, Nakashima et al., 1998) и на границах атеросклеротических поражений (Nakashima et al 1998, Iiyama et al 1999). Было проведено много исследований in vitro, в которых показано, что высокая концентрация глюкозы увеличивает экспрессию эндотелиальных клеток ICAM-1 и VCAM-1 на обоих белках (Kim et al., 1994; Baumgartner-Parzer et al., 1995; Taki et al 1996; Takami et al., 1998; Manduteanu et al., 1999; Esposito et al., 2001; Kado et al., 2001; Hoffman et al., 2002; Omi et al., 2002; Itoh et al., 2003) и мессенджер рибонуклеиновой кислоты (мРНК) (Kim et al., 1994; Chettab et al., 2002; al 2003, Altannavch et al., 2004) через механизм передачи клеток, связанный с активацией протеинкиназы C-β (Quagliaro et al 2005). Кроме того, эндотелиальные клетки человека, подвергшиеся воздействию сыворотки нефропатических пациентов (у кого не было диабета), имели высокую экспрессию ICAM-1 на поверхности клеток и экспрессию VCAM-1, коррелируя с повышенными уровнями мРНК (Serradell et al 2002). Наша лаборатория недавно показала, что воздействие культивируемых эндотелиальных клеток человека на сыворотку у пациентов с диабетом с продвигающимися стадиями диабетической нефропатии (микроальбуминурия, прогрессирующее до уремии) имеет ступенчатое увеличение экспрессии как VCAM-1, так и ICAM-1, как измерено на уровни транскрипции гена, мРНК и белка (Wu et al 2004). Это говорит о том, что диабетические / микроальбуминурические пациенты уже имеют базовую патологическую сигнализацию, которая увеличивает ключевые ранние стадии атеросклероза с использованием in vitro мер.

Хотя молекулы клеточной адгезии прочно закреплены на клеточных мембранах эндотелиальных клеток, молекулы клеточной адгезии могут быть разбиты на циркуляцию, образуя растворимый VCAM-1 (sVCAM-1) и растворимый ICAM-1 (sICAM-1). Основной физиологический путь, ведущий к образованию молекул растворимых клеточных адгезий и их последующей физиологической функции, остается неясным. Были предложены возможные объяснения, в том числе увеличенный синтез растворимых форм с помощью повышенной транскрипции гена, измененная стабильность мРНК и / или существование альтернативных вариантов сращивания. Однако предпочтительной гипотезой является то, что усиленное протеолитическое расщепление молекул клеточной адгезии от поверхности клетки приводит к образованию растворимых молекул адгезии клеток, измеряемых в плазме. Это означает, что существует связь между степенью клеточной экспрессии молекул клеточной адгезии и уровнями молекулы клеточной адгезии, растворимой в плазме. Это еще предстоит доказать. Молекулы адгезии растворимых клеток легко измеримы в плазме, и за последние 10 лет была проделана большая работа по тому, являются ли sICAM-1 и sVCAM-1 полезными маркерами сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом и диабетической нефропатией.

По-видимому, существует сильная связь между sICAM-1 / VCAM-1 и диабетической нефропатией. В ряде исследований обнаружена общая тенденция к увеличению как sICAM-1, так и sVCAM-1 с увеличением уровня диабетической болезни почек у диабетиков (Clausen et al., 2000; Guler et al., 2002, Wu et al., 2004). Важно отметить, что sVCAM-1 и sICAM-1 оказались значительно связанными с микроальбуминурией у диабетиков 2-го типа по сравнению с контрольными (Fasching et al 1996, Schmidt et al 1996, Gasic et al 1999; Kado and Nagata 1999; Lim et al. 1999; Jager et al., 2000; Murakami et al., 2001). Это показало потенциальную полезность плазмы sVCAM-1 в качестве маркера сосудистого возмущения (Schmidt et al 1996).

Растворимые ICAM-1 и / или sVCAM-1 показывают хорошую корреляцию с сердечно-сосудистым заболеванием у пациентов с диабетом. В недавнем исследовании диабетики 2-го типа показали высокий уровень sICAM-1, независимо от известных сердечно-сосудистых рисков, и предсказали все причины, а также смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в течение 10 лет (Becker et al 2002). Повышенные уровни sVCAM-1 также были связаны с повышенным риском смертности при диабете типа 2, как показано в исследовании Hoorn (Jager et al., 2000). В исследовании Hoorn у 631 пациентов с диабетом и контрольной группой 2-го типа с более высокими уровнями sVCAM-1 в начале периода исследования был повышен риск сердечно-сосудистой смерти в течение 8 лет наблюдения даже после корректировки на возраст, пол, толерантность к глюкозе, гипертонию , сердечно-сосудистые заболевания, липопротеины высокой плотности, липопротеины низкой плотности, гомоцистеин, микроальбуминурия, фактор фон Виллебранда, С-реактивный белок и скорость клубочковой фильтрации. Эффект был увеличен у диабетиков 2-го типа, что свидетельствует о том, что sVCAM-1 независимо связан с риском сердечно-сосудистой смертности (Jager et al., 2000). В другом исследовании Stehouwer et al (2002) также показали, что высокие уровни sVCAM-1 независимо связаны с повышенной смертностью у диабетиков 2-го типа с последующим наблюдением в течение 9 лет.

Эти результаты хорошо подтверждаются рядом кросс-секционных исследований. Уровни sICAM-1 и sVCAM-1 были выше у пожилых пациентов с диабетом 2 типа с известным цереброваскулярным заболеванием (Kawamura et al 1998); и уровни sVCAM-1 были выше у пациентов с диабетом 2-го типа с симптоматическим сердечно-сосудистым заболеванием по сравнению с теми, у кого нет известного сердечно-сосудистого заболевания (Otsuki et al 1997). Однако одно очень недавнее исследование не продемонстрировало никакой корреляции между sICAM-1, sVCAM-1 и известным сердечно-сосудистым заболеванием, а также степенью утолщения интимамедии (Leinonen et al., 2003). Важно иметь в виду, что этот последний опрос был меньше, чем описанные выше продольные исследования. В целом уровни sICAM-1 и sVCAM-1 продемонстрировали, что они являются прогнозирующими для будущего развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пациентов с диабетом.

Молекулы адгезии клеток являются лишь одним из ряда новых маркеров сердечно-сосудистых факторов риска (таблица 1). Дополнительные молекулы адгезии клеток, один из самых захватывающих новых факторов риска, вызвавших большой интерес для исследований, представляет собой С-реактивный белок. Значение С-реактивного белка и воспаления в последнее время становится все более очевидным, и теперь кажется, что С-реактивный белок активно способствует образованию атеросклеротических бляшек и тромбозов. Кроме того, С-реактивный белок связан с воспалительными состояниями не только почечной недостаточности, но также и с микроальбуминурией. В недавнем исследовании С-реактивный белок был связан с риском сердечно-сосудистых смертей у пациентов с конечной стадией заболевания почек, а традиционные факторы риска, включая гипертрофию левого желудочка, показали более высокие ассоциации (Shlipak et al., 2005). Аналогичным образом, в молекулах клеточной адгезии последние данные сообщают о линейной связи между уровнем альбуминурии и высотами С-реактивного белка. Конкретный мониторинг был предложен (Bakris, 2004). Исследования С-реактивного белка остаются в зачаточном состоянии, а прогностические значения остаются в каждом конкретном случае (McCullough, 2004). Было показано, что уровни sICAM-1 (Ridker et al 1998) и sVCAM-1 (Schalkwijk et al 1999, Jager et al., 2000) значительно коррелируют с С-реактивным белком в диабетической обстановке.

Ассоциация заболеваний почек с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний

Молекулы адгезии растворимых клеток также ассоциируются с другими известными новыми сердечно-сосудистыми факторами риска, включая толщину сонной артерии (Otsuki et al., 1997; Kawamura et al., 1998; Matsumoto et al., 2002; Takeuchi et al., 2002), улучшенные конечные точки гликирования (Smulders et al 1998 , Vlassara et al., 2003; Lieuw et al., 2004), фактор фактора Виллебранда и гомоцистеина (Ridker et al., 1998, Jager et al., 2000; Targher et al., 2001), фибриноген и антиген плазминогена-активатора тканевого типа (Ridker et al., 1998) тем самым оправдывая их рассмотрение в качестве нового маркера риска сердечно-сосудистых заболеваний, особенно у пациентов с диабетом.

Влияние контроля глюкозы на sICAM-1 и sVCAM-1 несовместимо между исследованиями, причем только меньшинство демонстрирует снижение уровней молекул растворимой клеточной адгезии с нормализацией глюкозы (Albertinin et al., 1998; Marfella et al., 2000). Однако диета и пищевые добавки могут влиять на уровни молекул растворимой клеточной адгезии; например, прием антиоксидантов витаминов E и C сразу после еды может значительно подавить быстрый рост sICAM-1 и sVCAM-1, наблюдаемый с высоким содержанием жиров (Nappo et al 2002). Кроме того, диабетики, получавшие терапию RRR-альфатокоферолом в течение 3 месяцев, показали значительное снижение sVCAM-1 и sICAM-1 (Devaraj и Jialal 2000). Было также показано, что другие антиоксиданты уменьшают молекулы клеточной адгезии у диабетиков 2-го типа, такие как N-ацетил-L-цистеин, которые снижали sVCAM-1 (De Mattia et al 1998) и глутатион, который уменьшал sICAM-1 (Ceriello et al 1998) ,

Фармакологические методы лечения также могут влиять на уровни молекул растворимой клеточной адгезии; например, гипертония является общей проблемой у диабетиков, а блокада ренин-ангиотензиновой системы является распространенным методом достижения контроля артериального давления. Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, fosinopril, вводимый в течение 12 недель для диабетиков микроальбуминурата 2-го типа, уменьшал sVCAM-1 до контрольных уровней, но не менял уровни sICAM-1 (Gasic et al 1999). В исследовании кроссовера у диабетиков 2-го типа ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, блокатор эналаприла и блокатора ангиотензина II лозартан уменьшали sVCAM-1, но не sICAM-1 (Andersen et al., 2000). Несмотря на то, что как снижение кровяного давления, так и экскреция альбумина мочи на ту же величину, было установлено, что эналаприл более эффективен, чем лозартан, при снижении уровня sVCAM-1 (Andersen et al., 2000). В другом примере, управление дислипидемией с ингибиторами гидроксиметилглутароил-кофермента А (HMG-coA) -редуктазы (статины) также распространено при диабете. Три месяца терапии симвастатином удалось значительно снизить уровни sICAM-1 и sVCAM-1 (Ceriello et al 2004). Кроме того, симвастатин способен значительно подавить острый рост sICAM-1 и sVCAM-1, наблюдаемый после нагрузки на глюкозу и / или с высоким содержанием жира в полости рта (Ceriello et al 2004). Аналогичный препарат, аторвастатин, значительно уменьшал sVCAM-1 у диабетиков 2-го типа по сравнению с плацебо (Dalla Nora et al., 2003). Сердечно-сосудистых пациентов часто лечат антиагрегантными средствами, включая аспирин и сарпогрел. Было обнаружено, что оба этих препарата снижают уровни sICAM-1 в сыворотке (Shouzu et al., 2000, Mateos-Careres et al 2002). Наконец, гормональная заместительная терапия часто используется пожилыми женщинами для контроля симптомов менопаузы, и до недавнего времени считалось, что она имеет кардиозащитную пользу, хотя сейчас это очень противоречиво (Prentice et al 2005). Заместительная гормональная терапия, будь то только эстроген (Koh et al, 2001) или комбинированный эстроген-прогестин (Manning et al 2002), не влияла на уровни sICAM-1 или sVCAM-1 у женщин с диабетом постменопаузального типа 2.

Таким образом, диетические вмешательства и некоторые лекарства снижают уровни sVCAM-1 и sICAM-1. Поэтому молекулы клеточной адгезии можно рассматривать как дополнительные факторы для мониторинга, особенно у пациентов с диабетом и диабетической нефропатией, в качестве двойной меры риска сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний почек.

Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетической нефропатией высока и является основной причиной заболеваемости и смертности. Молекулы адгезии клеток, ICAM-1 и VCAM-1, повышаются как при сердечно-сосудистых заболеваниях, так и при диабетической нефропатии, причем уровни повышаются ступенчато с увеличением заболеваемости почками. Важно отметить, что уровни sICAM-1 и sVCAM-1 повышаются даже на ранней стадии диабетической болезни почек; микроальбуминурия. Они являются хорошими предикторами атеросклеротической болезни и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, и они хорошо коррелируют с другими обычными и нетрадиционными факторами риска. sICAM-1 и sVCAM-1 снижаются некоторыми диетическими добавками и фармакологическими агентами и, следовательно, представляют собой факторы, которые можно измерить, чтобы коррелировать со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний, хотя для их использования в качестве основной стратегии потребуется более перспективное корреляционное исследование. Поскольку раннее выявление нарушений почек и сердечно-сосудистых заболеваний в диабете типа 2 остается приоритетом в области здравоохранения, растворимые молекулы клеточной адгезии могут представлять собой маркер сосудистых заболеваний, тесно связанных с ранним диабетическим заболеванием почек, который, если мониторинг может позволить пациентам получить значительную выгоду как от реноанда, так и от кардиопротекторного лечения.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *