Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Эндотелиальная дисфункция: сердечно-сосудистые факторы риска, терапия и результаты

Endothelial Dysfunction: Cardiovascular Risk Factors, Therapy, and Outcome
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1993955/

Эндотелиальная дисфункция является хорошо выраженным ответом на сердечно-сосудистые факторы риска и предшествует развитию атеросклероза. Эндотелиальная дисфункция участвует в формировании поражения путем поощрения как ранних, так и поздних механизмов атеросклероза, включая повышение регуляции адгезионных молекул, повышенную хемокиновую секрецию и прилипание лейкоцитов, повышенную клеточную проницаемость, повышенное окисление липопротеинов низкой плотности, активацию тромбоцитов, развитие цитокинов , пролиферацию и миграцию клеток гладких мышц сосудов. Эндотелиальная дисфункция — это термин, который покрывает уменьшенное производство / доступность оксида азота и / или дисбаланс в относительном вкладе релаксирующих и стягивающих факторов, вызванных эндотелием. Кроме того, при лечении сердечно-сосудистых факторов риска эндотелиальная дисфункция полностью отменяется и является независимым предиктором сердечных событий. Мы рассматриваем литературу по поводу эндотелиальной дисфункции в отношении ее патогенеза, лечения и исхода.

В течение последних двух десятилетий было показано, что эндотелий сосудов является активным паракринным, эндокринным и аутокринным органом, который необходим для регуляции сосудистого тонуса и поддержания сосудистого гомеостаза. Основные механизмы, связанные с атерогенезом, указывают на то, что вредные изменения эндотелиальной физиологии, иначе известные как эндотелиальная дисфункция, представляют собой ключевую раннюю стадию развития атеросклероза, а также участвуют в прогрессировании бляшек и возникновении атеросклеротических осложнений (Anderson, Gerhard, et al. 1995; Kinlay and Ganz, 1997). Эндотелиальная дисфункция характеризуется снижением биодоступности сосудорасширяющих веществ, в частности оксида азота (NO), и / или увеличения факторов стенокардии, полученных из эндотелия (Lerman and Burnett 1992). В результате дисбаланс приводит к нарушению эндотелийзависимой вазодилатации, которая является функциональной характеристикой эндотелиальной дисфункции. В дополнение к нарушенной эндотелийзависимой вазодилатации, эндотелиальная дисфункция также включает специфическое состояние эндотелиальной активации, которое характеризуется провоспалительными, пролиферативными и прокоагуляторными состояниями, которые благоприятствуют всем стадиям атерогенеза (Anderson 1999). Учитывая связь между эндотелиальной дисфункцией и атеросклерозом, вполне вероятно, что состояние индивидуальной эндотелиальной функции может отражать склонность к развитию атеросклеротической болезни и, таким образом, может служить маркером неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза. Здесь мы рассмотрим литературу об эндотелиальной дисфункции в отношении ее патогенеза, лечения и исхода.

Эндотелий поддерживает нормальный сосудистый тонус и текучесть крови, без или незначительного проявления провоспалительных факторов в нормальных гомеостатических условиях. Однако как традиционные, так и новые сердечно-сосудистые факторы риска, включая курение, старение, гиперхолестеринемию, гипертонию, гипергликемию и семейную историю преждевременного атеросклеротического заболевания, связаны с изменением функции эндотелия (Sorensen et al., 1994; Gokce and Vits 2002; Libby et al. 2002). Это приводит к хроническому воспалительному процессу, сопровождаемому потерей антитромботических факторов и увеличению вазоконстрикторных и протромботических продуктов, помимо аномальной вазореактивности, поэтому повышает риск сердечно-сосудистых событий (Bonetti et al 2003) (рис. 1). В последнее время эндотелиальная дисфункция также связана с ожирением, повышенным С-реактивным белком и хронической системной инфекцией (Celermajer et al., 1992; Steinberg et al., 1996; Thogersen et al., 1998; Cushman et al., 1999; Fichtlscherer et al., 2000; Al Suwaidi et al., 2001 Prasad et al., 2002).

Различные факторы, которые влияют на эндотелий и последствия эндотелиальной дисфункции.

Реактивные виды кислорода (ROS) генерируются в местах воспаления и повреждения, а при низких концентрациях могут действовать как сигнальные молекулы, участвующие в регуляции активности основных клеток, таких как клеточный рост и реакции адаптации клеток; тогда как при более высоких концентрациях ROS может вызвать клеточное повреждение и смерть. Эндотелий сосудов, который регулирует прохождение макромолекул и циркулирующих клеток из крови в ткани, является основной мишенью окислительного стресса, играя критически важную роль в патофизиологии нескольких сосудистых заболеваний и расстройств. В частности, окислительный стресс увеличивает проницаемость сосудов эндотелия и способствует адгезии лейкоцитов, что связано с изменениями в трансдукции эндотелиальных сигналов и факторами транскрипции, регулируемыми редокс (Lum and Roebuck 2001).

Эндотелийзависимая вазодилатация может быть оценена в коронарных и периферических кровообращениях. Недавно были опубликованы наиболее важные методологические проблемы в исследовании функции эндотелия и дисфункции (Deanfield et al., 2005). Мы предоставляем резюме доступных методов тестирования.

Неинвазивные тесты для оценки функции эндотелия коронарных артерий, которые были описаны, включают допплеровскую эхокардиографию, позитронно-эмиссионную томографию и фазово-контрастную магнитно-резонансную томографию. Тем не менее, тест на золото для оценки функции эндотелия коронарной артерии требует инвазивной количественной коронарной ангиографии для изучения изменений диаметра в ответ на внутрикоронарные инфузии эндотелийзависимых вазодилататоров, таких как ацетилхолин. Эндотелиальная функция коронарной микроциркуляции может быть оценена с помощью внутрикоронарных допплеровских методов для измерения коронарного кровотока в ответ на фармакологические или физиологические стимулы (Anderson 1999, Al Suwaidi et al., 2001, Farouque and Meredith, 2001). Диагностическую коронарную ангиографию сначала выполняют со стандартным чрескожным подкожным подходом, при этом нитроглицерин не вводится заранее. Затем оценивают вазомоторные реакции на ацетилхолин и аденозин (Al Suwaidi et al., 2001). После того, как была получена контрольная коронарная ангиограмма, через направляющий катетер 8-F вводят 0,014-дюймовый доплеровский направляющий провод в левую переднюю нисходящую коронарную артерию. После получения данных о скорости базовой линии в положении, то есть после достижения стабильного допплеровского сигнала вводится болюс внутрикоронарного аденозина (24-36 мкг, из раствора 6 мг аденозина в 1 л физиологического раствора). Затем вводят интракоронарную инфузию селективных концентраций ацетилхолина (10-6, 10-5 и 10-4 моль / л) в течение 3 минут через катетер с коронарным инфузионным катетером с ультрафиолетом. Симптомы, гемодинамические данные, электрокардиографические и допплеровские скорости регистрируются в конце каждой инфузии или болюсной инъекции, за которой следует избирательная коронарная ангиограмма. Коронарный кровоток вычисляется по формуле D2 × APV, где D представляет собой диаметр коронарных артерий, а APV равно средней пиковой скорости от доплеровского трассировки.

Ультразвук плечевой артерии является широко используемой неинвазивной мерой эндотелиальной функции. Окуляция верхней руки в течение 5 минут приводит к реактивной гиперемии после выпуска манжеты; увеличение напряжения сдвига приводит к эндотелий-зависимой опосредуемой потоком вазодилатации. Важно отметить, что эндотелиальная дисфункция, оцениваемая по этому методу, коррелирует с мерами коронарной эндотелиальной дисфункции (Anderson, Uehata, et al., 1995). Периферическую сосудистую эндотелиальную функцию можно оценить с помощью плетизмографии венозного импеданса с тензометрическим контролем. В этом методе рассматривается изменение кровотока предплечья в ответ на прямое внутриартериальное (плечевая артерия) введение агонистов. Неинвазивные показатели соответствия артерий и морфологии сигналов являются маркером сосудистого здоровья (Deanfield et al., 2005).

Эндотелиальная дисфункция может играть фундаментальную роль в патогенезе острых коронарных синдромов (Libby 2001). Дестабилизация бляшек, процесс, который предрасполагает к разрыву мемориальной доски, является результатом сложного взаимодействия воспалительных эффектов, которые включают компоненты клеточной бляшки и различные провоспалительные медиаторы (Libby et al 2002). Эндотелиальная дисфункция связана с повышенным окислительным стрессом (Napoli et al., 2001), важным промотором воспалительных процессов. NO может уменьшить эндотелиальную экспрессию нескольких воспалительных медиаторов и молекул адгезии, которые повышают уязвимость бляшек (Kubes et al., 1991; De Catarina et al 1995; Peng et al 1995, Barnes and Karin 1997). Осаждение острого коронарного синдрома может также включать физические факторы, связанные с эндотелиальной дисфункцией. Повышенная вазореактивность приводит к локальной вазоконстрикции в ответ на метаболические и симпатические стимулы в области поражений вины у пациентов с нестабильной стенокардией (Bogaty et al., 1994). Все эти процессы могут способствовать разрыву бляшек и, следовательно, развитию острого коронарного синдрома.

Гипергликемия может приводить к внутриклеточным изменениям окислительно-восстановительного состояния, приводя к истощению клеточного пула NADPH. Сверхэкспрессия факторов роста также была связана с диабетом с пролиферацией как эндотелиальных клеток, так и гладких мышц сосудов, что, возможно, способствовало неоваскуляризации. Хроническая гипергликемия приводит к неферментативному гликированию белков и макромолекул (Calles-Escandon and Cipolla 2001).

Диабетическое состояние характеризуется повышенной тенденцией к окислительному стрессу и высоким уровням окисленных липопротеинов, особенно так называемого малого плотного липопротеина низкой плотности. Показано, что высокий уровень жирных кислот и гипергликемия также вызывает повышенный уровень окисления фосфолипидов, а также белков. У людей это связано с протромботической тенденцией, а также с повышенной агрегацией тромбоцитов, причем фактор некроза опухоли связан как связь между резистентностью к инсулину, диабетом и эндотелиальной дисфункцией; была выдвинута гипотеза о том, что инсулин и / или прекурсоры инсулина могут быть атерогенными (Calles-Escandon и Cipolla 2001).

Мы проанализировали 22 экспериментальных и клинических исследования с 1991 по 2004 год, которые оценивали эндотелиальную дисфункцию у пациентов с диабетом; большинство из них были проспективными исследованиями. Уменьшенная способность NO-синтазы к генерации NO была продемонстрирована экспериментально, когда эндотелиальные клетки были выставлены либо in vitro, либо in vivo в диабетическую среду (Arbogast et al., 1982; Aanderud et al., 1985; Koh et al., 1985; Lorenzi et al., 1986; Hattori et al 1991, Nordt et al 1993, Avogaro et al 1999, Cipolla 1999, Salvolini et al 1999). Большинство этих исследований у людей указывают на то, что эндотелиальная дисфункция тесно связана с микроангиопатией и атеросклерозом у пациентов с диабетом.

Связь между диабетом и эндотелиальной дисфункцией особенно актуальна у пациентов с диабетом 1 типа, у которых ранняя (микроальбуминурия) или поздняя (макроальбуминурия) нефропатия. Различные маркеры указывают на эндотелиальную дисфункцию: продемонстрирована недостаточная эндоциевая зависимая вазодилатация и повышенные уровни в крови фактора Виллебранда (vWF), тромбомодулина, селектина, ингибитора активатора плазминогена, коллагена типа IV и тканевого активатора плазминогена (t-PA) в этой популяции пациентов (Yaqoob et al., 1993; Dosquet et al., 1994; Myrup et al., 1994; Makimattila et al., 1996; Huszka et al., 1997; Cosentino and Luscher, 1998; Elhadd et al., 1998; Malamitsi-Puchner et al., 1998; Huvers et al. 1999). В то время как дисфункция эндотелиальных клеток считается ранним маркером сосудистых заболеваний при диабете типа 2, он, по-видимому, не проявляет себя до конца в течение диабета 1-го типа (Clarkson et al 1996). Кроме того, было показано, что уровни молекулы адгезии сосудистых клеток-1 более заметно повышаются у пациентов с диабетом 1-го типа с диабетической ретинопатией, чем у пациентов с микро- или макроальбуминурией, тогда как разницы между молекулой адгезии внутриклеточной клетки-1 и адгезией эндотелиального лейкоцита уровни молекулы-1 были очевидны в отношении клинического статуса диабетической микроангиопатии (Fasching et al 1996). У пациентов с диабетом эндотелийзависимая вазодилатация коррелировала обратно с концентрацией инсулина в сыворотке, но не с концентрацией глюкозы, гликозилированным гемоглобином или продолжительностью диабета (Johnstone et al., 1993).

В другом исследовании в плазме пациентов с диабетом с пролиферативной ретинопатией была обнаружена достоверно повышенная средняя концентрация свободного N-концевого фибронектина 30 кДа (маркер эндотелиальной дисфункции), а положительная корреляция наблюдалась между свободный N-концевой фибронектин и vWF и степень альбуминурии, что указывает на связь между дисфункцией эндотелиальных клеток и пролиферативной ретинопатией (Skrha et al 1990).

Общий консенсус заключается в том, что возникновение дисфункции эндотелиальных клеток при диабете типа 1 означает очень высокий риск микро- и макроангиопатии, и хотя диабетическое состояние предрасполагает к дисфункции эндотелиальных клеток при этом заболевании, этого недостаточно. Более вероятно, что другие агенты (гены, окружающая среда) играют определенную роль в определении того, какие пациенты развивают агрессивную ангиопатию и, следовательно, дисфункцию эндотелиальных клеток. Независимо от того, является ли дисфункция эндотелиальных клеток причиной или следствием повреждения сосудов при диабете 1 типа, можно надеяться, что терапевтические усилия, направленные на восстановление нормальной функции эндотелиальных клеток, повлияют на естественную историю васкулопатии при сахарном диабете 1 типа (Calles-Escandon and Cipolla 2001).

Роль эндотелиальной дисфункции при диабете 2 типа сложнее, чем у типа 1. Эффект старения, гиперлипидемия, гипертония и другие факторы усиливают сложность проблемы. В отличие от ситуации с диабетом типа 1, эндотелиальная дисфункция может возникать при диабете типа 2, даже когда у пациентов наблюдается нормальная экскреция альбумина в моче, маркер эндотелиальной дисфункции часто увеличивается за несколько лет до появления каких-либо признаков микроангиопатии (Janka 1985; Hsueh and Anderson 1992 , Bloomgarden 1998, De Mattia et al 1998, Neri et al 1998, Watts and Playford 1998, Gazis et al., 1999).

Имеются растущие данные, свидетельствующие о сосуществовании резистентности к инсулину и эндотелиальной дисфункции. Инсулин-индуцированная вазодилатация, которая частично опосредована высвобождением NO, нарушается у лиц с ожирением, у которых нет диабета типа 2, но которые проявляют резистентность к инсулину (Steinberg et al., 1994; Ferri et al., 1997). Более того, состояние ожирения, модель резистентности к инсулину человека, связано с высокими уровнями эндотелина в плазме. Ингибиторы ингибитора активности плазминогена в крови также очень высоки у пациентов с иначе неосложненным ожирением (Calles-Escandon et al 1996).

Синдром резистентности к инсулину включает более чем субнормальный ответ на инсулин-опосредованное удаление глюкозы; пациенты с этим синдромом также часто проявляют повышенное кровяное давление, гиперлипидемию и дисбибинолиз даже без какого-либо клинически очевидного изменения концентрации глюкозы в плазме (Steinberg et al., 1994).

Показано, что сосудорасширяющие реакции на ацетилхолин снижаются у здоровых лиц с нормогликемией с диабетом типа 2 у одного или обоих родителей (родственников), лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и пациентов с диабетом типа 2 без сосудистых осложнений по сравнению со здоровыми нормогликемическими лица без истории диабета типа 2 у родственника первой степени (в качестве контроля). Уровни эндотелина-1 в плазме были значительно выше в этих трех группах. Эти результаты показывают, что аномалии реактивности сосудов и биохимические маркеры активации эндотелиальных клеток присутствуют на ранней стадии у людей с риском развития диабета типа 2 (Caballero et al 1999).

Показано, что низкая и высокая физиологическая гиперинсулинемия отменяет эндотелийзависимую вазодилатацию, тогда как эндотелий-независимая вазодилатация не подвергалась воздействию. Витамин С полностью восстанавливает эндотелиальную функцию, не влияя на эндотелий-независимую вазодилатацию (Arcaro et al 2002). Другие исследователи пришли к выводу, что терапия инсулином частично восстанавливает эндотелиальную функцию, индуцированную инсулином, у пациентов с диабетом 2 типа и ишемической болезнью сердца (Rask-Madsen et al., 2001). В других исследованиях, в которых исследовались долгосрочные эффекты инсулина гларгина на сосудистую функцию у пациентов с диабетом типа 2, результаты, похоже, подтверждают идею о том, что долгосрочная терапия инсулином оказывает полезное, а не вредное воздействие на сосудистую функцию (Paolisso and Giugliano 1996, Vehkavaara и Yki-Jarvinen, 2001). Недавно проведенное двойное слепое кроссоверное исследование у 12 пациентов с недавно диагностированным диабетом типа 2 показало, что резистентность к инсулину является основным фактором, влияющим на эндотелиальную дисфункцию при диабете 2 типа, как с эндотелиальной дисфункцией, так и с резистентностью к инсулину, пригодной для лечения розиглитазоном (Pistrosch et al. 2004). В более недавнем исследовании, в котором изучалась связь между геном ангиотензинпревращающего фермента (ACE) и эндотелиальной дисфункцией, был сделан вывод, что генотип ACE DD связан с эндотелийзависимой артериальной дилатацией на ранней стадии сахарного диабета 2-го типа и у здоровых людей (Xiang et al., 2004).

Несколько терапевтических вмешательств были протестированы в клинических испытаниях с целью улучшения функции эндотелия у пациентов с диабетом. Сенсибилизаторы инсулина могут иметь благоприятный эффект в краткосрочной и долгосрочной перспективе, но фактическое отсутствие испытаний с сердечно-сосудистыми конечными точками исключает любой окончательный вывод. В нескольких исследованиях оптимистично показано, что лечение ингибиторами АПФ может оказывать положительное влияние на прогрессирование атеросклероза (O’Driscoll, Green, Rankin, et al., 1997; Mullen et al., 1998; O’Driscoll et al., 1999; Prasad et al., 2000; Hornig et al., 2001). Хотя гиполипидемические средства широко используются, их влияние на эндотелиальную функцию при диабете не ясно (Evans et al., 2000). Роль антиоксидантной терапии остается спорным (Таблица 1).

Режимы терапии эндотелиальной дисфункции

Сокращения: ACEI, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента; ARB, блокаторы рецепторов ангиотензина; ИБС, болезнь коронарных артерий; DM, сахарный диабет; EDVD, эндотелийзависимая вазодилатация; EIDVD, эндотелий-независимая вазодилатация; PCI, чрескожное коронарное вмешательство.

Эндотелиальная дисфункция была зарегистрирована как в предплечье, так и в коронарных пластах пациентов с гипертонической болезнью. Мы оценили 111 пациентов с нормальным или легким заболеванием коронарной артерии с помощью внутрикоронарного допплеровского и внутрисосудистого ультразвукового исследования левой передней нисходящей коронарной артерии. Пациенты были разделены на три группы: гипертоническая болезнь с гипертрофией левого желудочка (LVH) (n = 13), гипертоническая болезнь без LVH (n = 30) и нормотензивная (n = 68). Мы обнаружили, что площадь сосудов и коронарный кровоток у пациентов с ЛЖВ были значительно выше, чем у пациентов в двух других группах (р <0,01, р <0,05); кроме того, ответ на ацетилхолин и аденозин был значительно нарушен у пациентов с ЛЖВ (Hamasaki et al., 2000), что указывает на то, что эндотелийзависимая и независимая вазодилатация нарушается у пациентов с гипертонией и ЛЖВ.

Мы рассмотрели несколько других перспективных исследований, которые оценивали различные аспекты эндотелиальной дисфункции у пациентов с системной гипертензией; солечувствительная гипертензия также связана с эндотелиальной дисфункцией, характеризующейся дефектной эндотелийзависимой вазодилатацией. Обесценение пути L-аргинин-NO может быть причиной этого аномального эндотелиального ответа (Bragulat et al., 2001). Другое исследование показало, что калий увеличивает эндотелийзависимую вазодилатацию у пациентов с гипертонической болезнью (Taddei et al 1994); один и тот же исследователь продемонстрировал нарушение эндотелийзависимой вазодилатации у пациентов с артериальной гипертензией и первичным альдостеронизмом и указал, что зависящий от циклооксигеназы вазоконстрикторный механизм участвует в притуплении эндотелийзависимой вазодилатации у пациентов с гипертонической болезнью (Taddei et al 1993). Другие исследователи, изучающие сосудистый эффект аргининового аналога NG-монометил-L-аргинина, обнаружили, что у пациентов с гипертонической болезнью есть дефект в системе NO, полученной из эндотелия, которая может по меньшей мере частично объяснять как повышенное сосудистое сопротивление в базальных условиях, так и нарушенный ответ на эндотелийзависимые вазодилататоры (Panza, Casino, et al 1993). Данные из той же группы привели к выводу, что эндотелиальная аномалия пациентов с гипертонической болезнью не ограничивается мускариновыми рецепторами (Panza et al., 1994), а клинически эффективная антигипертензивная терапия не восстанавливает нарушенную эндотелийзависимую вазорелаксацию у пациентов с существенными гипертония. Это указывает на то, что такая эндотелиальная дисфункция является либо первичной, либо становится необратимой после установления гипертензивного процесса (Panza, Quyyumi, et al 1993). Другое исследование показало, что эндотелийзависимый вазодикаторный ответ на ацетилхолин в артериях, резистентных к предплечьям, нарушается у пациентов с гипертонической болезнью (Yoshida et al 1991). Напротив, также утверждалось, что селективное нарушение чувствительности сосудистой сети предплечья к мускариновым агонистам не является универсальным у пациентов с гипертонической болезнью (Cockcroft et al 1994).

Сосудистые клетки имеют конечную продолжительность жизни при культивировании in vitro и, в конечном счете, вводят необратимый арест роста, называемый «клеточное старение». Недавно, senescent сосудистые клетки были продемонстрированы в атеросклеротических поражениях человека, но не в неатеросклеротических поражениях. Более того, эти клетки экспрессируют повышенные уровни провоспалительных молекул и снижение уровня эндотелиальной NO-синтазы, что указывает на то, что клеточное старение in vivo способствует патогенезу атеросклероза человека (Minamino et al., 2004).

Одна широко обсуждаемая гипотеза о старении — гипотеза теломера. Показано, что введение нарушения теломер приводит к сосудистой дисфункции, которая способствует атерогенезу, тогда как удлинение теломер продлевает срок жизни клеток и защищает от сосудистой дисфункции, связанной с старением. Более поздние данные свидетельствуют о том, что механизмы, не зависящие от теломер, связаны с старением сосудистых клеток. Активация Ras, важной сигнальной молекулы, участвующей в атерогенных стимулах, индуцирует старение клеток сосудов и тем самым способствует воспалению сосудов in vitro и in vivo. Большой объем данных согласуется с клеточным старением, способствующим возрастным заболеваниям сосудов (Minamino et al 2004).

Мы рассмотрели опубликованные экспериментальные и клинические исследования о старении и эндотелиальной функции, большинство из которых были небольшими проспективными исследованиями. Гипотеза о том, что окислительный стресс, особенно окисление тетрагидробиоптерина, может способствовать ослаблению эндотелийзависимой релаксации, тестировалась у старых мышей с использованием вазомоторной функции изолированных сонных артерий с помощью анализатора размеров изображения, тогда как сосудистые уровни тетрагидробиоптерина и его продуктов окисления измеряли высокоэффективная жидкостная хроматография (Blackwell et al., 2004). Представленные данные свидетельствуют о том, что старение связано с эндотелиальной дисфункцией и пониженной артериальной эластичностью. Кроме того, уменьшенная артериальная эластичность параллельна изменению нарушенной эндотелийзависимой вазодилатации. По-видимому, пониженная артериальная эластичность может использоваться как неинвазивная мера для определения функции эндотелия (Tao et al 2004). В другом исследовании был сделан вывод о том, что в ацетилхолине наблюдается притупленный ответ с возрастом как при нормальном контроле, так и у пациентов с гипертонической болезнью, что свидетельствует о том, что старение связано с уменьшением эндотелийзависимой вазодилатации у людей (Taddei et al 1995). У нормотензивных индивидуумов более ранняя первичная дисфункция системы NO и последующее производство окислительного стресса вызывают возрастное снижение эндотелийзависимой вазодилатации. Эти изменения сходны, но ожидаются у пациентов с гипертонической болезнью по сравнению с нормотензивными индивидуумами (Taddei et al 2001).

Холестерин является одним из наиболее известных факторов риска преждевременной болезни коронарных артерий (группа по оценке нескольких факторов риска 1982 года). Уровни холестерина и риск развития коронарной артерии проявляют сильную и линейную зависимость; гиперхолестеринемия и высокий уровень общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL) приводят к нарушению функции эндотелия как в периферической, так и в коронарной циркуляции (Creager et al 1990; Casino et al 1993). Исследования пришли к выводу, что уровни холестерина даже в нормальном диапазоне могут быть обратно связаны с эндотелийзависимой вазодилатацией, и этот вывод имеет важные клинические последствия. Это говорит о том, что снижение уровня холестерина даже в том случае, если оно находится в нормальном диапазоне, может улучшить продуцирование и высвобождение эндотелийзависимого NO и, следовательно, улучшить функцию эндотелия (Masumoto et al., 2001) (таблица 1). Эта идея подтверждается недавними сообщениями о том, что снижение уровня холестерина повышает эндотелийзависимую вазодилатацию не только у субъектов с массово повышенным уровнем холестерина, но и у пациентов с нормальным уровнем холестерина. Стоит отметить, что снижение среднего уровня холестерина у пациентов с зарегистрированным заболеванием коронарной артерии приводит к снижению частоты инфаркта миокарда, и этот защитный эффект может быть частично обусловлен улучшением функции эндотелия (Gilligan, Guetta, et al., 1994; Casino et al 1995). В дополнение к липид-понижающей терапии введение тетрагидробиоптерина, необходимого кофактора для продуцирования NO, могло бы восстановить активность NO в семейной гиперхолестеринемии (Verhaar et al 1999).

Патогенез сосудистых заболеваний при ожирении остается неясным, но, вероятно, связан с эффектом метаболического синдрома (резистентность к инсулину, дислипидемия, гипероксидативный стресс и гипертония) по биологии эндотелиального NO. Понятие повышенного окислительного стресса при центральном ожирении основано на расширении пула хранения цитозольных триглицеридов в нежировой ткани (Bakker et al., 2000). Предполагается, что накопление многоцепочечных эфиров жирных ацилкоферментов A ингибирует транслокацию митохондриального аденозина с последующим перепроизводством свободных радикалов кислорода, таких как супероксид. Сильные свидетельства накапливаются, что антиоксиданты могут улучшить резистентность к инсулину и эндотелиальную дисфункцию (Paolisso and Giugliano 1996).

Мы оценили связь между эндотелиальной функцией и ожирением ангиографией у пациентов (n = 379) с нормальными или слабо пораженными коронарными артериями, которым была проведена оценка коронарной сосудистой активности с использованием внутрикоронарной инфузии ацетилхолина. Пациенты были разделены на три группы по индексу массы тела (ИМТ): группа 1, ИМТ <25 (n = 117, нормальный вес); группа 2, ИМТ 25-30 (n = 149, избыточный вес); и группа 3, ИМТ> 30 (n = 131, ожирение). Хотя между тремя группами по сравнению с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний не было существенных различий, процентное изменение коронарного кровотока в ацетилхолине было значительно ниже у пациентов с ожирением, чем в группе с нормальным весом (85,2 ± 12% в группе 1 , 63,7% ± 10% в группе 2 и 38,1% ± 9,6% в группе 3, р = 0,009). Кроме того, при многофакторном анализе избыточный вес и состояние ожирения независимо были связаны с эндотелиальной дисфункцией (Al Suwaidi et al., 2001).

Потеря веса может улучшить функцию эндотелия косвенно, улучшая кровяное давление и профиль липидов. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, использующем орлистат, ингибитор липазы, который предотвращает абсорбцию жира и потерю веса у 23 пациентов, Bergholm et al (2003) продемонстрировали, что снижение холестерина ЛПНП, а не умеренной потери веса улучшает эндотелиальную функцию. Однако для подтверждения этих наблюдений необходимы дальнейшие исследования.

В литературе сравнительно мало сравнимых исследований. Сообщалось, что прямые измерения влияния потери веса на функцию эндотелия улучшают эндотелийзависимую вазодилатацию с использованием очень низкокалорийной диеты в течение 2 недель у пациентов с ожирением с гипертонической болезнью (Sasaki et al 2002). Сообщалось, что циркулирующие маркеры активации эндотелия улучшаются у пациентов с ожирением после 12 недель калорийного ограничения (800 ккал / сут), достигая 9% потери веса (Ferri et al 1999), а циркулирующие уровни воспалительных цитокинов аналогичным образом уменьшаются при ожирении женщины после 1-летней междисциплинарной программы по снижению веса, которая достигла снижения веса на 10% (Ziccardi et al 2002). Таким образом, в доступной литературе предлагается положительное влияние потери веса на ряд осей, связанных с сосудистой функцией. Для лучшего понимания взаимодействия ожирения и эндотелиальной функции необходимы дальнейшие исследования, исследующие основные особенности вмешательств, включая степень потери веса и сроки проведения сосудистых мер в связи с восстановлением эукалорической диеты.

Курение сигарет сильно связано с атеросклерозом и ишемической болезнью сердца, но также является основным фактором риска острого коронарного тромбоза (Chen et al 1995, Njolstad et al 1996). Действительно, 75% внезапных сердечных смертей из-за острого тромбоза у курильщиков сигарет (Burke et al 1997). Курение вызывает эндотелиальную дисфункцию, а пассивное курение связано с дозозависимым ухудшением эндотелийзависимой дилатации у здоровых молодых людей, что указывает на раннее поражение артерий (Hung et al 1995).

Поточно-опосредованная дилатация значительно ухудшается как у пассивных, так и у активных курильщиков по сравнению с некурящими. У пассивных курильщиков наблюдается обратная зависимость между интенсивностью воздействия табачного дыма и потоком-опосредованной дилатацией.

Курение сигарет связано с увеличением образования тромбоцитов тромбоцитов. Малые области денудации и отложения тромбов являются общим нахождением на поверхности атероматозных бляшек и обычно субклиническими. При наличии дисбаланса в коагуляционных или фибринолитических системах такие микротромби могут распространяться, что в конечном итоге приводит к окклюзии артерий (Davies et al 1988, Bürrig 1991; Celermajer et al 1996).

Характер связи между гомоцистеином и сердечно-сосудистыми заболеваниями еще не определен. Эпидемиологические исследования показали, что даже умеренные возвышения гомоцистеина плазмы связаны с повышенным риском атеросклероза, включая заболевание коронарной артерии (Boers et al 1985, Clarke et al 1991, Stampfer et al., 1992). Аномальный метаболизм и обработка гомоцистеина были продемонстрированы после заражения метионином у лиц с преждевременным атеросклерозом, большинство из которых были гетерозиготными по поводу дефицита цистатионина β-синтазы (Clarke et al 1991). Важно отметить, что гипергомоцистеинемия может быть изменчивым фактором риска развития атеросклероза, поскольку уровни гомоцистеина в плазме могут снижаться с помощью диетических добавок фолатом и пиридоксином (Clarke et al., 1991; Selhub et al., 1995).

Гомоцистеин влияет на множественные сосудистые реакции, включая коагуляцию, функцию тромбоцитов, реакции гладкой мускулатуры сосудов и функцию эндотелия. Было показано, что острая инфузия гомоцистеина вызывает откровенное повреждение эндотелиальных клеток у приматов (Harker et al., 1983). Гомоцистеин изменяет производство и / или биоактивность вазорегуляторных медиаторов (Quere et al 1997, Zhang et al., 1998), включая NO, культивированными эндотелиальными клетками. Было показано, что гомоцистеин нарушает эндотелийзависимую вазодилатацию и регуляцию кровотока у приматов и людей (Lentz et al 1996, Woo et al 1997, Bellamy et al., 1998). Точные механизмы, лежащие в основе благоприятного воздействия фолатов на эндотелий, еще предстоит выяснить. До сих пор в большинстве исследований основное внимание уделялось снижающим гомоцистеин эффекту фолатов; однако в последнее время сообщалось о положительном эффекте лечения фолатом, не зависящем от снижения гомоцистеина. Потенциальные механизмы действия включают антиоксидантные действия, влияние на доступность кофактора или прямое взаимодействие с эндотелиальной NO-синтазой фермента (Verhaar et al 2002).

В последнее время в нескольких исследованиях отмечалось ухудшение (коронарная или периферическая или обе) эндотелийзависимая вазодилатация у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, а также у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью, которые лечились гемодиализом (Annuk et al., 2001) или перитонеальным диализом (Miyazaki et al 2000). Причины для пациентов с почечной недостаточностью на конечной стадии, имеющие признаки эндотелиальной дисфункции, до конца не поняты, но, вероятно, многофакторны. Повышенные окислительные стрессы, гипергомоцистеинемия, дислипидемия, гипергликемия, гипертония и удержание ингибиторов L-аргинина могут быть важными факторами.

Несколько разрозненных статей описывали эндотелиальную дисфункцию при других заболеваниях, таких как легочная гипертензия (Cella et al 2001), гипертрофическая кардиомиопатия (Димитров 2002), синдром множественной органной дисфункции (Aird 2003), острая почечная недостаточность (Ruschitzka et al 1999), ВИЧ инфекции (Nolan et al 2003), антифосфолипидного синдрома (Blum and Simsolo, 2004) и гиперпролактинемии (Yavuz et al., 2003).

Эндотелиальная дисфункция является обратимым расстройством, и стратегии, направленные на снижение сердечно-сосудистых факторов риска, таких как снижение холестерина, антигипертензивная терапия, прекращение курения, терапия ингибиторами АПФ, заместительная терапия эстрогенами у женщин в постменопаузе, добавление фолиевой кислоты и физические упражнения, также переводят на улучшение состояния здоровья эндотелия, дальнейшее поддержание связи между факторами риска и дисфункцией эндотелия. Более того, наблюдение, что несколько фармакологических вмешательств, которые улучшают функцию эндотелия, связаны с уменьшением сердечно-сосудистых событий, независимо от модификации фактора риска, подтверждает концепцию о том, что факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний имеют общий путь, который приводит к эндотелиальной дисфункции.

Различные виды терапии были исследованы в медицинских исследованиях (Таблица 1). Потенциальные преимущества, связанные с терапией L-аргинином, предположительно опосредуются повышенной активностью NO (Creager et al 1992, Boger et al 1998). В дополнение к улучшенной функции эндотелия другие изменения, которые были описаны, включают более низкие концентрации эндотелина в плазме, увеличение апоптоза сосудистых клеток при интимальных поражениях (приводящих к регрессии атеросклероза и уменьшенных симптомов) и предотвращение прогрессирования атеросклеротических бляшек (Rector et al. 1996; Quyyumi et al., 1997). Эндотелийзависимая вазорелаксация со статинами приводит к частичному активации эндотелиальной NO. Это не зависит от понижающего холестерин эффекта этих лекарств, хотя снижение окисленного ЛПНП способствует этому ответу, поскольку окисленный ЛПНП, но не нативный ЛПНП, снижает регуляцию активности эндотелиальной NO-синтазы; статины увеличивают активность этого фермента независимо от снижения липидов. В дополнение к их воздействию на NO, статины влияют на сосудосуживающий эндотелин, что еще больше сдвигает равновесие к вазодилатации (O’Driscoll, Green и Taylor 1997; Vita et al., 2000).

Фибратная терапия также улучшает функцию голодания и постпрандиальной эндотелия у пациентов с диабетом типа 2. Механизм этого может быть увеличением липопротеинов высокой плотности и ослаблением постпрандиальной липемии и связанного с ней окислительного стресса (Evans et al., 2000).

Фолат улучшает эндотелиальную дисфункцию за счет снижения уровня гомоцистеина в сыворотке. Повышенные уровни гомоцистеина способствуют эндотелиальной дисфункции вследствие их токсического воздействия на эндотелий, вероятно, опосредовано увеличением окислительного стресса и ингибированием образования NO (Verhaar et al 1999).

Совсем недавно в исследовании HOPE (оценка профилактики сердечного исхода) была оценена роль ингибитора АПФ, рамиприла у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых событий, но у которых не было дисфункции левого желудочка или сердечной недостаточности. Рамиприл значительно уменьшал смертность, инфаркт миокарда и инсульт у широкого круга пациентов с высоким риском, у которых не было низкой фракции выброса или сердечной недостаточности, что свидетельствует о том, что использование ингибиторов АПФ может препятствовать прогрессированию первоначально клинически бесшумных атеросклероз (Dagenais et al., 2001).

Еще совсем недавно было обнаружено, что тиазолидиндионы сенсибилизатора инсулина улучшают эндотелиальную функцию у пациентов с диабетом (Tack et al 1998, Pistrosch et al 2004).

Хотя было показано, что различные вмешательства связаны с улучшением функции эндотелия, в настоящее время мало известно о клинических и прогностических эффектах терапевтического улучшения функции эндотелия. Снижение холестерина со статинами и терапия ингибиторами АПФ также связаны с уменьшением ишемии миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца. Более того, улучшение функции эндотелия коронарной артерии при добавлении L-аргинина связано с уменьшением симптомов ангина. В совокупности эти данные указывают на клиническое значение терапевтического улучшения функции коронарной эндотелия.

На сегодняшний день в 14 опубликованных исследованиях изучено значение эндотелиальной дисфункции при прогнозе. Пять из этих оценивали коронарную эндотелиальную дисфункцию, а остальные оценивали функцию плечевого эндотелия. Три из этих исследований — ретроспективный анализ, а остальные — проспективные исследования (таблица 2). Мы ретроспективно оценили долгосрочный исход пациентов (n = 157) с нормальными или слабо пораженными коронарными артериями, которым была проведена оценка реактивности коронарной сосудистой системы. Пациенты были разделены на три группы в соответствии с их ответом на интракоронарный ацетилхолин: нормальную группу эндотелиальных функций, легкую группу эндотелиальных дисфункций и группу пациентов с эндотелиальной дисфункцией от умеренной до тяжелой степени. Мы обнаружили, что существенных различий между различными группами в отношении традиционных сердечно-сосудистых факторов риска не было. При среднем наблюдении за 28 месяцами шесть пациентов в группе пациентов с эндотелиальной дисфункцией от умеренной до тяжелой степени развили сердечные события, что свидетельствует о том, что эндотелиальная дисфункция является независимым предиктором развития сердечных событий (Al Suwaidi et al., 2000).

Исследования прогностического эффекта коронарной и периферической эндотелиальной дисфункции

Сокращения: CABG, шунтирование коронарной артерии; ИБС, болезнь коронарных артерий; CHF, застойная сердечная недостаточность; CV, сердечно-сосудистые; FMD, потоковая опосредованная дилатация; ИМ, инфаркт миокарда; НТГ, нитроглицерин; ЧКВ, чрескожное коронарное вмешательство; PTCA, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика; PVD, заболевания периферических сосудов; ТИА, транзиторная ишемическая атака; UA, нестабильная стенокардия.

Со времени публикации наших выводов несколько других исследователей сообщили о подобных результатах у пациентов с обструктивной болезнью коронарных артерий и заболеваниями периферических сосудов. Это, по-видимому, свидетельствует о важности оценки функции эндотелиальных клеток как независимого предиктора у всех пациентов с или без заболевания коронарной артерии в периферических или коронарных сосудах.

Будущее станет свидетелем растущего интереса к поиску надежных методов тестирования эндотелиальной функции; необходимо провести несколько крупных неинвазивных исследований, чтобы определить прогностическую ценность исследования плечевого ультразвука как потенциального предиктора сердечно-сосудистых заболеваний. Поскольку меры эндотелиальной дисфункции становятся клинически применимыми, это может привести к улучшению методов оценки риска, которые помогают в прогнозировании, профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Воспалительные маркеры, такие как С-реактивный белок, вероятно, попадут в оценку риска; исследуются несколько терапевтических стратегий, направленных на улучшение эндотелиальной функции в различных состояниях сердечно-сосудистых заболеваний. Будущее имеет большие перспективы.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *