Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Ультразвуковая оценка эндотелиальной функции у детей

Ultrasound Assessment of Endothelial Function in Children
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1993949/

Хотя клинические осложнения атеросклероза возникают из-за развившихся поражений в старости, атеросклеротическое заболевание является процессом на протяжении всей жизни с корнями в детстве. Эндотелиальная дисфункция в настоящее время считается ранней стадией патогенеза атеросклероза, которая предшествует формированию структурных атеросклеротических изменений. Улучшения в неинвазивных методах визуализации, в основном в ультразвуковой визуализации, позволили оценить состояние эндотелия у бессимптомных детей с или без сердечно-сосудистых факторов риска. Используя неинвазивный ультразвук для эндотелиальной функции, на ранних стадиях атеросклероза и влияния сердечно-сосудистых факторов риска на сосудистую систему в детском возрасте были получены важные сведения. Ультразвуковой тест на эндотелиальную функцию является доступным, доступным и безопасным и может рассматриваться как мощная помощь в клинической стратификации риска детей с высоким риском для последующего клинического атеросклероза во взрослом возрасте. В настоящее время эта методология служит только исследовательским целям, так как многие проблемы, включая воспроизводимость и нормальные ценности для здоровых детей, должны быть решены до того, как можно будет рассмотреть клиническое применение. У взрослых, однако, недавние исследования показали, что ослабленная эндотелиальная функция предсказывает появление будущих сердечно-сосудистых событий.

Сосудистый эндотелиальный слой сначала считался инертной границей, которая отличает сосудистую стенку от циркулирующего кровотока (Florey 1966). Сегодня эндотелий признан активным органом, ответственным за поддержание сосудистого гомеостаза в физиологическом состоянии. Интактный эндотелиальный слой обладает многими антиатерогенными свойствами: он принимает участие в контроле артериального тонуса (Furchgott and Vanhoutte 1989), помогает контролировать пролиферацию основных артериальных гладкомышечных клеток (Scott-Burden et al., 1992) и регулирует клеточную реакцию -клеточных взаимодействий путем ингибирования агрегации тромбоцитов и адгезии моноцитов, которые составляют важные этапы патогенеза атеросклероза (Vanhoutte 1988, 1991). Исследования, проведенные Furchgott и Zawadzki (1980), продемонстрировали ключевую роль эндотелиальных клеток в поддержании вазодилатации путем высвобождения вазоактивных медиаторов и привели к оценке эндотелиального слоя как естественного ингибитора атерогенеза.

В нормальных условиях эндотелиальный слой способствует вазодилатации над вазоконстрикцией, выделяя сосудорасширяющие вещества, в основном оксид азота (NO) и простациклин (Ignarro et al., 1987; Cohen and Vanhoutte, 1995). Однако физиологическая атеропротекторная функция эндотелия быстро ослабляется в присутствии атеросклеротических факторов риска и токсичных веществ и состояний (Vanhoutte, 1998). Затухание функции эндотелия может быть ключевым событием в атерогенезе, которое предшествует развитию структурного и клинического атеросклероза (Ross 1986). В дополнение к раннему событию в атерогенезе, эндотелиальная дисфункция важна на более поздних стадиях атеросклеротических заболеваний, предрасполагая людей к осложнениям, таким как тромботические события.

Длинная доклиническая фаза атеросклеротических заболеваний представляет собой окно для неинвазивной оценки субклинического атеросклероза до появления ишемических симптомов. Однако отсутствие точных диагностических тестов доклинического атеросклероза затрудняет обнаружение и мониторинг раннего атеросклероза. Разработка диагностических тестов для выявления субклинических заболеваний может способствовать раннему диагнозу и управлению людьми высокого риска в детском возрасте. Эти тесты должны быть неинвазивными, безопасными, точными, воспроизводимыми и относительно недорогими, чтобы допускать клиническое тестирование явно здоровых людей для целей стратификации риска. Измерение артериальной функции эндотелия может быть полезным тестом, поскольку эндотелиальное здоровье отражает склонность сосудистого дерева к развитию раннего атеросклероза.

Экспериментальные исследования, проведенные в начале 1970-х годов, продемонстрировали in vivo, что локальное увеличение кровотока вызывает расширение артерии (Lie et al 1970). Позже это открытие было подтверждено исследованиями человека, показывающими опосредованную потоком дилатацию (FMD) плечевой артерии (Sinoway et al., 1989). Джоаннидес и коллеги (1995) обнаружили, что язвенная болезнь, вызванная реактивной гиперемией, зависит от интактного эндотелиального слоя и опосредована NO. Многие исследования в последние годы использовали этот физиологический феномен для изучения сосудистой эндотелиальной функции путем измерения изменений диаметра артерий канала (например, плечевого или бедренного) с использованием неинвазивного ультразвука (Raitakari and Celermajer 2000). Ультразвуковое измерение функции эндотелия у детей впервые было описано Celermajer и сотрудниками в 1992 году (Celermajer et al 1992). Тест основан на измерении диаметра плечевой артерии на исходном уровне и после увеличения кровотока, вызванного надуванием, а затем сгибанием манжеты кровяного давления предплечья. В этом тесте пропорциональное увеличение диаметра просвета, вызванное гиперемией, рассчитывается и используется как маркер системной эндотелиальной функции. Реакция FMD традиционно измеряется после 60-секундной окклюзии (Celermajer et al., 1992). Более поздние исследования показали, что реакция артериальной дилатации на индуцированную ишемией реактивную гиперемию опосредуется путем увеличения высвобождения эндотелиального оксида азота (NO), когда используются периоды окклюзии артерий не более 5 минут (Mullen et al., 2001). Sørensen and coorkers (1995) ранее изучали точность и воспроизводимость метода плечевого ультразвука и показали, что хотя изо дня в день внутрипопуляционные изменения в ящуре довольно существенны, долгосрочная вариация внутри субъекта в течение недель и месяцев является приемлемым, и измерение FMD воспроизводимо. В недавних исследованиях повседневная вариация внутри субъекта сильно различалась: коэффициенты вариации варьировались от 9% до 50% (De Roos et al., 2003; Järvisalo et al., 2003; Malik et al., 2004). Значительная часть долгосрочных изменений в измерениях ящура обусловлена ​​физиологическими флуктуациями функции эндотелия, а не погрешностью измерения, поскольку долгосрочная воспроизводимость измерений диаметра базовой линии плечевой артерии превосходна (Sørensen et al 1995). Отдельные ультразвуковые лаборатории должны, однако, выполнять повторные испытания воспроизводимости измерений и контроля качества, а обучение ультразвуковых техников должно выполняться с большой осторожностью. Компьютерное программное обеспечение разработано для автоматического анализа последовательностей изображений плечевого ультразвука. Эти автоматизированные методы обеспечивают снижение смещения анализа, повышение воспроизводимости и улучшение точности измерений. Следовательно, меж- и внутриобсерверная, а также изменчивость интернейтинга ниже (Herrington et al., 2001, Woodman et al., 2001, Sonka et al., 2002).

В настоящее время малочисленных исследований, посвященных ящуру у детей, мало. В крупнейшем популяционном исследовании ящура, состоящем из 333 британских детей, средний ящур при 60 с после окклюзии составлял 4,7 ± 4,3% (Leeson et al., 2001), тогда как в выборке из 105 здоровых финских детей средний максимальный ящур был 7,7 ± 4% (Järvisalo et al., 2002). В большом образце из 4040 субъектов в возрасте 14-98 лет среднее значение FMD составляло 4,4 ± 0,9% (Herrington et al., 2001), а у 2109 финских 24-39-летних взрослых среднее значение FMD составляло 7,0 ± 4,0% для мужчин и 8,8 ± 4,6% для женщин (Juonala 2005). Таким образом, по-прежнему существуют разногласия относительно нормальных значений ящура у детей и взрослых, хотя в некоторых предыдущих документах определялась эндотелиальная дисфункция, поскольку ящур менее 3% (Adams et al 1996, Järvisalo, Raitakari, et al., 2004).

Международная целевая группа экспертов в этой области недавно изложила свои рекомендации по выполнению ультразвукового теста для эндотелиальной функции (Corretti et al 2002). Было продемонстрировано, что эндотелиальная дисфункция ассоциируется с несколькими факторами риска у взрослых, такими как липопротеин низкой плотности сыворотки (LDL) и общий холестерин (Celermajer et al., 1992), холестерин липопротеинов высокой плотности сыворотки (HDL) Toikka et al 1999), курение сигарет (Celermajer, Sørensen, Georgakopoulos, et al., 1993; Raitakari et al., 1999), гипертония (Muiesan et al 1999), диабет (Clarkson et al 1996), маркеры окисленного LDL (Heitzer et al 1996 ), висцеральное ожирение (Hashimoto et al 1998), психический стресс (Spieker et al 2002) и семейная история преждевременного инфаркта миокарда (Gaeta et al., 2000). Было показано, что реакция расширителя плечевой артерии на повышенное напряжение сдвига значительно коррелирует с инвазивным тестированием плечевого (Irace et al 2001) и коронарной эндотелиальной функции (Anderson et al., 1995), а также с объемом и степенью тяжести атеросклероза коронарных артерий (Neunteufl et al., 1997) и толщины интима-среды сонной артерии (Gaeta et al., 2000). Кроме того, недавние исследования показали, что эндотелиальная дисфункция плечевой артерии является независимым предиктором возникновения сердечно-сосудистых событий у взрослых (Perticone et al., 2001, Gokce et al., 2003).

Ультразвуковая оценка системной эндотелиальной функции артерий обычно проводится в плечевой артерии из-за более подходящего диаметра просвета по сравнению с радиальной артерией и потому, что ее легче осмотреть, чем бедренная артерия. Однако у допубертатных детей измерения могут быть надежно выполнены в бедренной артерии в дополнение к плечевой артерии. Известно, что диаметр плечевой артерии обратно связан с ящуром (Järvisalo et al., 2000). Артерии диаметром менее 2,5 мм (главным образом, у детей) представляют собой потенциальное ограничение ультразвуковой техники как риск для «внецентрового» изображения, и, следовательно, неточные измерения диаметра увеличиваются по мере уменьшения диаметра (Corretti et al., 1995; Stadler et al., 1996).

Для надежной оценки небольших изменений в диаметре просвета необходимы частоты ультразвукового преобразователя, равные или превышающие 7 МГц, для достижения удовлетворительного разрешения. Неинвазивный характер ультразвукового исследования плечевой артерии позволил оценить системную эндотелиальную функцию у детей и подростков с или без сердечно-сосудистых факторов риска. Исследования у детей показали, что факторы риска коронарных артерий могут привести к ослаблению эндотелиальной функции, возникающей в детстве.

Ультразвуковое исследование плечевой артерии для эндотелиальной функции обычно включает введение сублингвальных нитратов для изучения сосудорасширяющего действия экзогенного источника NO. Оксид азота действует непосредственно на уровне артериальных клеток гладкой мускулатуры и производит независимую от эндотелия реакцию дилатации. Таким образом, опосредованная нитратами дилатация (NMD) служит контрольным тестом для измерения FMD, чтобы гарантировать, что наблюдаемая сниженная способность к ящуру действительно является следствием эндотелиальной дисфункции, а не является отражением основной дисфункции гладких мышц. Недавние данные свидетельствуют о том, что помимо влияния на функцию эндотелия, атеросклероз может также вызывать изменения в ответах на дилатацию артерий на экзогенный NO (Adams et al 1998, Raitakari et al., 2001). Взрослые пациенты с заболеванием коронарной артерии демонстрируют нарушение плечевого NMD по сравнению со здоровыми средствами контроля (Raitakari et al., 2001). Аттенуированный NMD связан с концентрацией холестерина в сыворотке, не зависящей от функции эндотелия у здоровых взрослых (Adams et al 1998). В большинстве предыдущих исследований у детей ответы на NMD на самом деле были незначительно уменьшены у лиц с высоким риском, хотя разница не достигла статистической значимости, возможно, из-за ограниченного размера выборки (Celermajer et al., 1992; Celermajer, Sørensen, Ryalls, et al., 1993). , Singh et al., 2003). Недавно мы показали, что пораженный NMD тесно связан с низким ящуром, повышенным окисленным ЛПНП и более высокой толщиной интима-среды у здоровых и высокорисковых детей (Järvisalo, Lehtimäki, et al 2004). Эти данные свидетельствуют о том, что снижение дилатационной реакции на экзогенных доноров NO происходит у детей с повышенным риском развития атеросклероза.

Семейная гиперхолестеринемия (FH) является распространенным аутосомно-доминантным наследственным расстройством метаболизма холестерина ЛПНП, при котором устранение холестерина ЛПНП нарушается в результате дефектов рецептора ЛПНП (Goldstein and Brown 1973). Субъекты с необработанной гетерозиготной FH развивают ишемическую болезнь сердца (ИБС) на 15-20 лет раньше здоровых субъектов. У детей с гетерозиготным FH наблюдаются нарушения ящура в возрасте 6-7 лет (Sørensen et al 1994, de Jongh, Lilien, Bakker, et al 2002). Было показано, что в одном из исследований положительный семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний несет дополнительный риск у детей с FH (de Jongh, Lilien, Bakker и др., 2002). У детей с FH корреляция между концентрацией ЛПНП в сыворотке и ящуром показана в одном исследовании (Aggoun et al., 2000), но не все (Sørensen et al., 1994; Mietus-Snyder and Malloy, 1998). Однако в относительно большой группе здоровых нормохолестеринемических детей концентрация холестерина ЛПНП была обратно коррелирована с ответами FMD (Järvisalo et al 2002). В исследовании Sørensen et al (1994) уровень Lp (a) в сыворотке был обратно связан с ящуром у детей с FH, независимо от уровня холестерина в сыворотке. Было показано, что язвы также ухудшаются у детей с семейной комбинированной гиперлипидемией, другой распространенной формой наследственной дислипидемии (Mietus-Snyder and Malloy, 1998).

Диабет 1 типа является важным фактором риска сердечно-сосудистых событий. Люди с диабетом имеют в два-четыре раза повышенный риск развития атеросклеротических заболеваний, что недостаточно объясняется различиями в уровнях традиционных факторов риска сосудистых заболеваний (Pyörälä et al., 1987). Wiltshire et al (2002) изучали ящуру у 36 детей с диабетом со средним возрастом 14 лет и средней продолжительностью диабета менее 6 лет. Эти дети с диабетом, не страдающие диабетом, имели ослабленную функцию эндотелия по сравнению с контролем. В их исследовании диабетическая эндотелиальная дисфункция коррелировала с концентрацией фолата красных клеток. Однако продолжительность заболевания и гликемический контроль не были связаны с эндотелиальной дисфункцией у этих детей (Wiltshire et al 2002). Раньше Donaghue и коллеги (1997) продемонстрировали в исследовании 20 диабетических подростков, что молодые диабетики с клиническими осложнениями уменьшили функцию эндотелия и гладкомышечной функции по сравнению со здоровыми средствами контроля. Недавно мы показали, что эндотелиальная дисфункция обычно встречается у детей раннего возраста с диабетом типа 1 и что у детей с диабетом, пораженных нарушенным ящуром, риск увеличения толщины стенки сонной артерии, который является структурным маркером раннего атеросклероза (Järvisalo Raitikari, Тойка и др., 2004). Эти данные свидетельствуют о том, что эндотелиальная дисфункция у детей с диабетом типа 1 может предрасполагать их к развитию раннего атеросклероза.

Недавние исследования ассоциировали детское ожирение, состояние с резко увеличивающейся распространенностью, с эндотелиальной дисфункцией (Woo et al 2004). Влияние низкого веса при рождении на более позднюю эндотелиальную дисфункцию было предметом нескольких исследований, поскольку это было связано с повышенным риском развития ИБС. Сингхал и коллеги (2001) изучали преждевременно рожденных детей и не обнаружили различий в эндотелиальной функции по сравнению с контрольными детьми. В другом небольшом исследовании низкий вес при рождении был связан с эндотелиальной дисфункцией у здоровых 9-летних детей (Martin et al., 2000), и имеются данные, свидетельствующие о том, что низкий вес при рождении может влиять на эндотелиальную функцию даже в зрелом возрасте (Leeson et al. 2001). Кроме того, более редкие состояния, такие как хроническая почечная недостаточность (Kari et al 1997), гомозиготная гомоцистинурия (Celermajer, Sørensen, Ryalls и др., 1993), ВИЧ-инфекция (Bonnet et al 2004), красная волчанка (Soep et al 2004) и Henoch -Schonlein purpura (Kurotobi et al 2004) были связаны с нарушением ящура у детей. Gaeta и др. (Gaeta et al., 2000) показали, что у молодых взрослых весенних пациентов, у которых был преждевременный инфаркт миокарда, ослаблены ящуры по сравнению с соответствующими контрольными субъектами. Было показано, что эндотелиальная функция напрямую коррелирует с обычной физической активностью у детей 5-10 лет (Abbott et al 2002). До сих пор никакие исследования не ассоциировали детскую гипертензию с эндотелиальной дисфункцией (Leeson et al 1997, Järvisalo et al 2002).

Было показано, что эндотелиальная функция детства потенциально обратима при использовании комбинированной антиоксидантной терапии токоферолом и аскорбиновой кислотой у детей с гиперхолестеринемией (Mietus-Snyder and Malloy, 1998; Engler et al., 2003). В недавнем исследовании де Жонг и его коллеги продемонстрировали в рандомизированной плацебо-контролируемой обстановке, что ранняя терапия симвастатина 10-40 мг ежедневно восстанавливает эндотелиальную функцию через 28 недель у 9-18-летних детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (de Jongh, Lilien, op’t Roodt и др., 2002). Тем не менее, улучшения в ящуре не наблюдались при терапии растительной стерол у детей FH, несмотря на одновременное снижение концентрации ЛПНП в сыворотке (de Jongh et al 2003). Было показано, что терапия фолиевой кислотой в последнее время улучшает эндотелиальную функцию у детей с хронической почечной недостаточностью (Bennett-Richards et al 2002) и у детей с диабетом 1 типа (Pena et al., 2004). Несколько недавних исследований показали, что эндотелиальная дисфункция, связанная с ожирением, может быть улучшена путем увеличения физических нагрузок и улучшения диетических привычек (Watts et al 2004a, 2004b, Woo et al 2004). Недавние результаты привели к попыткам разработать препараты, направленные на лечение и реверсию патологии артериальной стенки, а не просто уменьшение нагрузки фактора риска. Для некоторых препаратов, таких как статиновая группа, кажется, что помимо снижения уровня холестерина в сыворотке они обладают плейотропными эффектами, включая прямые положительные эффекты на эндотелий. У детей данные о влиянии стратегий вмешательства на артериальные индексы в настоящее время очень ограничены, хотя имеющиеся данные подтверждают положительное влияние статинов (de Jongh, Lilien, op’t Roodt, et al 2002) и антиоксиданта (Mietus-Snyder and Malloy 1998) терапии эндотелиальной функции у детей с гиперхолестеринемией.

Атеросклероз — это хроническое прогрессирующее состояние, которое возникает в детстве и ускоряется при наличии сердечно-сосудистых факторов риска. Факторы риска для атеросклероза показывают замечательное отслеживание и кластеризацию, поэтому ранние вмешательства у молодых пациентов с повышенной нагрузкой фактора риска неоценимы и составляют основу первичной профилактики ишемической болезни сердца. Длительная бессимптомная фаза атеросклеротических заболеваний дает возможность для ранних первичных профилактических мероприятий, когда субъекты, которые больше всего выигрывают от этих вмешательств, тщательно идентифицируются.

Разработка методов визуализации для неинвазивной оценки функции эндотелия у детей несет значительный потенциал для клинической стратификации риска. Ультразвуковая оценка артериальной эндотелиальной функции отвечает требованиям безопасности, цене и доступности, и сегодня методы и методы визуализации были усовершенствованы для создания воспроизводимых и надежных результатов. Пока нет данных о прогнозирующей ценности эндотелиальной функции детства при сердечно-сосудистом прогнозе, но данные у взрослых убедительны.

Ультразвуковой метод оценки функции эндотелия может оказаться полезным при определении истинных преимуществ раннего управления факторами риска в отношении детей с высоким уровнем риска. Тем не менее, необходимы дальнейшие продольные исследования, прежде чем эти методы могут быть приняты для инструментов в обычной клинической практике, поскольку в настоящее время нет данных о том, будет ли улучшение функции эндотелия в детском возрасте переходить на снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *