Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Сосудистый эндотелий как цель берапроста натрия и фенофибрата для антиатеросклеротической терапии при сахарном диабете 2-го типа

Vascular Endothelium as a Target of Beraprost Sodium and Fenofibrate for Antiatherosclerotic Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1993948/

Сахарный диабет является важным фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Метаболические нарушения, вызванные сахарным диабетом, вызывают сосудистую эндотелиальную дисфункцию, которая предрасполагает пациентов с сахарным диабетом к атеросклерозу. Два мега клинических исследования показали, что интенсивный гликемический контроль не оказывает благоприятного влияния на снижение макрососудистых событий, хотя он продемонстрировал значительное снижение микрососудистых осложнений. Это становится целесообразным, чтобы прояснить положительные эффекты жесткого контроля над артериальным давлением, липидами сыворотки и постпрандиальной гипергликемией, чтобы предотвратить атеросклероз у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Здесь мы фокусируемся на эндотелии сосудов в качестве мишени аналога берапроста простагландина I2 и активирующего феноксибрата активатора рецепторного активатора пероксисома для профилактики и лечения атеросклероза у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Берапрост натрия понизил концентрацию адгезии циркулирующих сосудистых клеток-1 (VCAM-1) и предотвратил прогрессирование атеросклероза сонной артерии у пациентов с диабетом 2-го типа, возможно, путем ингибирования экспрессии VCAM-1 в сосудистом эндотелии. Fenofibrate up-controlled эндотелиальная экспрессия синтазы оксида азота, которая может объяснить его эффекты для улучшения эндотелийзависимой вазодилатации и предотвращения прогрессирования коронарного атеросклероза. Подходы к нацеливанию молекул, выраженных в сосудистом эндотелии, станут важными для предотвращения атеросклероза при сахарном диабете 2-го типа.

Сахарный диабет типа 2 является синдромом неупорядоченного метаболизма с несоответствующей гипергликемией из-за как абсолютного дефицита секреции инсулина, так и снижения биологической эффективности инсулина. Хроническое воздействие высоких уровней глюкозы в крови является важным фактором, ведущим к осложнениям диабетических сосудов. Сахарный диабет является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, цереброваскулярных заболеваний и заболеваний периферических сосудов. В соответствии с Интервенционным испытанием фактора множественного риска (MRFIT), у пациентов с сахарным диабетом, как известно, страдают сердечно-сосудистые заболевания в три раза чаще, чем недиабетические субъекты, с корректировкой на другие факторы риска (Stamler et al 1993). Из двух исследований в мега-исследованиях с сахарным диабетом 1-го типа и сахарным диабетом 2-го типа, установив, что интенсивный гликемический контроль снижает частоту возникновения макрососудистых осложнений, оказалось намного более неуловимым, чем установившийся положительный эффект на микрососудистые осложнения, такие как ретинопатия или почечная болезнь (диабет Контрольная и оспариваемая судебная исследовательская группа 1993 года, UKPDS 1998a). Диабетические макрососудистые осложнения возникают с помощью сложных механизмов, состоящих из атеросклероза, тромбоза и гемодинамических аномалий. Среди них атеросклероз является важным компонентом диабетических макрососудистых осложнений. Таким образом, понимание патофизиологии атеросклероза при сахарном диабете и профилактике атеросклеротических сосудистых заболеваний является клинически значимыми проблемами. Сосудистая эндотелиальная дисфункция является ранним случаем диабетических макроангиопатий (Stehouwer et al 1992). Был исследован ряд фармакотерапевтических подходов для коррекции нарушенной эндотелиальной функции, таких как антиоксиданты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, тетрагидробиоптерин, метилентрагидрофолиевая кислота и аргинин (для всестороннего обзора см. Woodman et al., 2005). В этом обзоре мы фокусируемся на двух видах реагентов, нацеленных на эндотелий сосудов для профилактики и лечения атеросклероза у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: аналога берапроста простагландина (PG) I2 и активированного пероксисом пролифераторами (PPAR) α активатор фенофибрата.

Макрососудистые осложнения сахарного диабета постулируются в отличие от диабетических микрососудистых осложнений из-за их патофизиологии и эпидемиологии. Было показано, что увеличение гликозилированного гемоглобина на 1% (HbA1c) привело к увеличению пролиферативной ретинопатии на 70%, но только к 10% -ному увеличению сердечно-сосудистых событий (Klein 1995). Таким образом, гипергликемия является доминирующим фактором риска диабетической ретинопатии или диабетической болезни почек, но она показала, что она не является единственным фактором риска атеросклероза у пациентов с диабетом.

В нашем анализе 125 пациентов с диабетом типа 2 без микрососудистых осложнений у 50% пациентов был диагностирован атеросклероз сонных артерий на основе ультразвуковой оценки. Факторами риска раннего атеросклероза сонных артерий были возраст, липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), гипертония и лечение диабета, но ни глюкоза в плазме натощак, HbA1c, ни известная продолжительность диабета (Goya, Kitamura, et al., 2003). Эти результаты показывают, что гликемический контроль, оцениваемый по глюкозе в плазме натощак и уровням HbA1c, слабо связан с бессимптомным атеросклерозом у пациентов с диабетом 2-го типа без диабетических микрососудистых осложнений.

Недавние эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что постпрандиальная гипергликемия может быть фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, выше и более мощным, чем гипергликемия натощак (Bonora and Muggeo, 2001). Возможным механизмом является то, что гипергликемия после еды вызывает перепроизводство свободных радикалов и тромбина, пропорциональное уровням глюкозы в крови у пациентов с диабетом 2-го типа (Ceriello et al 2002). Более того, резкое повышение уровня глюкозы у здоровых лиц снижает доступность оксида азота (NO) (Giugliano et al., 1997) и увеличивает циркулирующие уровни некоторых молекул клеточной адгезии (Marfella et al., 2000). У пациентов с нормальной толерантностью к глюкозе (NGT) и с нарушениями толерантности к глюкозе (IGT) острая гипергликемия увеличивает циркулирующие концентрации цитокинов с помощью окислительного механизма (Esposito et al 2002). Тест на толерантность к глюкозе в крови (OGTT) -2h является важным предиктором для высокочувствительного уровня C-реактивного белка плазмы, связанного с маркером сердечно-сосудистых заболеваний, у недиабетических субъектов (Hashimoto et al., 2004). Сообщалось, что снижение постпрандиальной гипергликемии у пациентов с диабетом 2 типа связано с регрессией атеросклероза сонной артерии (Esposito et al 2004) и сердечно-сосудистыми событиями (Hanefeld et al., 2004).

Для предотвращения сердечно-сосудистых событий у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа терапевтические стратегии, которые были продемонстрированы клиническими испытаниями, включают антигипертензивную терапию, липид-понижающую терапию и антитромбоцитарную терапию.

Было показано, что жесткий контроль артериального давления снижает частоту смертельных исходов, связанных с диабетом, инсультом, диабетическими микрососудистыми оконечными точками, прогрессированием диабетической ретинопатии и ухудшением остроты зрения (UKPDS 1998b). Тем не менее, в этом исследовании значительного снижения смертности от всех причин и инфаркта миокарда не было, но в исследовании не было обнаружено умеренных изменений этих параметров. Напротив, субанализ исследования оптимальной терапии гипертонии (ГОРЯЧИЕ) показал, что интенсивное снижение диастолического артериального давления было связано со значительным снижением сердечно-сосудистых событий у пациентов с диабетом, хотя оно не продемонстрировало положительных эффектов контроля жесткого кровяного давления на предотвращение инфаркт миокарда и инсульт (Hansson et al., 1998).

Существует значительная группа пациентов с диабетом типа 2, у которых уровни как триглицеридов в плазме, так и холестерина ЛПНП повышены и с низким холестерином липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Лечение классом статинов препаратов для снижения уровня липидов (ингибиторы HMG-CoA-редуктазы) эффективно корректирует повышенный уровень ЛПНП-холестерина. В англо-скандинавском сердечно-сосудистом опускании руки (ASCOT-LLA) аторвастатин не мог снизить риск нефатального инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний коронарной артерии у пациентов с диабетом и гипертонией, у которых не было ранее имевших место ишемической болезни сердца, хотя ЛПНП -холестерина в группе аторвастатина было на 1,2 ммоль / л ниже, чем в группе плацебо (Sever et al 2003). Исследование сердечной недостаточности (HPS), которое включало 5963 пациентов с диабетом, которые были рандомизированы для лечения симвастатином или плацебо, продемонстрировало снижение на 27% (p = 0,0007) в крупных коронарных событиях с активным лечением (Collins et al., 2003). В исследовании Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) (Colhoun et al 2004) изучалось 2838 пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Значительное снижение сердечно-сосудистых событий на 37% было показано в группе аторвастатина. В целом, некоторые, но не все исследования сообщили о значительном снижении риска ишемической болезни сердца при терапии статинами у пациентов с диабетом (Garg 2004). Показано, что статиновая терапия обладает способностью улучшать резистентность к инсулину у пациентов с диабетом типа дислипидемического типа (Paolisso et al., 2000) и эндотелиальной функцией за счет увеличения биодоступности NO (Wolfrum et al., 2003). Улучшение опосредованной потоком дилатации (FMD) после лечения аторвастатином в течение 6 месяцев было продемонстрировано у пациентов с диабетом 2 типа (Tan et al 2002), хотя сообщалось о противоречивых результатах с использованием аторвастатина или симвастатина (Sheu et al 1999 , ван Эттен и др., 2002). Таким образом, положительный эффект статинов на сердечно-сосудистые заболевания может быть по меньшей мере частично опосредовано улучшением сосудистой функции, в дополнение к эффекту контроля дислипидемии.

Фенофибрат фибриновой кислоты значительно уменьшал ангиографическую прогрессию заболевания коронарной артерии при сахарном диабете 2-го типа (Исследователи исследования диабета атеросклероза 2001). Показано, что благоприятный эффект фенофибрата на заболевание коронарной артерии проявляется в увеличении экспрессии ApoA-I и ApoA-II, а также за счет увеличения размера частиц LDL (Vakkilainen et al., 2003). Кроме того, поскольку фенофибрат обладает способностью активировать PPARα более конкретно, чем другие фибраты, такие как гемфиброзил и безафибрат (Keating and Ormrod, 2002), эффекты фенофибрата также могут быть опосредованы с помощью плейотропных эффектов, улучшающих эндотелиальную функцию, что будет показано ниже.

Недавно было показано, что многофакторное вмешательство, направленное на гипергликемию, гипертонию, дислипидемию и микроалюбуминурию, наряду со вторичной профилактикой сердечно-сосудистых заболеваний с аспирином у пациентов с диабетом типа 2 и микроалюбуминурией, снижает риск сердечно-сосудистых и микрососудистых событий примерно на 50% Gaede et al., 2003).

Атеросклероз характеризуется повреждением эндотелиальных клеток, что, в свою очередь, приводит к адгезии мононуклеарных клеток к эндотелию, начальной миграции и пролиферации клеток гладких мышц и отложению внеклеточного матрикса (Ross 1999). Было показано, что различные молекулы адгезии, такие как молекула адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1), молекула межклеточной адгезии-1 (ICAM-1), E-селектин и молекула адгезии эндотелиальных клеток тромбоцитов (PECAM) атеросклеротические поражения, которые могут быть связаны с адгезией мононуклеарных клеток с эндотелием сосудов (Cybulsky and Gimbrone 1991; O’Brien et al., 1993; Bevilacqua et al., 1994). Было показано, что циркулирующий уровень VCAM-1 коррелирует с ранним атеросклерозом у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (рис. 1) (Otsuki et al., 1997). Исследование Hoorn показало, что повышенный уровень циркулирующего VCAM-1 независимо связан с повышенным будущим риском сердечно-сосудистой смертности при сахарном диабете 2 типа (Jager et al., 2000). Таким образом, для ингибирования экспрессии VCAM-1 на сосудистом эндотелии может быть стратегия предотвращения появления и прогрессирования атеросклероза у пациентов с диабетом типа 2.

Связь между молекулой адгезии сосудистой клетки, циркулирующей в сыворотке (VCAM) -1, и средней интима-медиальной толщины (mIMT) сонных артерий у 101 пациента с диабетом 2 типа.

Экспрессия VCAM-1 усиливается различными воспалительными молекулами, такими как фактор некроза опухоли (TNF) -α и интерлейкин (IL) -1. Известно, что экспрессия VCAM-1 ингибируется различными реагентами, такими как глюкокортикоиды (Simoncini et al., 2000), эстроген (Caulin-Glaser et al 1996, Simoncini et al 1999), прогестины (Otsuki et al., 2001), ретиноевая кислота ( Gille et al., 1997) и производные волокнистой кислоты (Marx et al., 1999, Xu et al., 2001).

Недавно мы обнаружили, что берапрост натрия, пероральный активный аналог PG I2, также эффективно ингибирует экспрессию VCAM-1, индуцированной TNF-α, в сосудистых эндотелиальных клетках человека (рис. 2a) (Goya, Otsuki, et al., 2003). Берапрост также уменьшал количество адгезии моноцитоидных клеток человека к сосудистым эндотелиальным клеткам (рис. 2b). В нашем клиническом исследовании 25 пациентов с диабетом типа 2, у которых было атеросклеротическое изменение сонных артерий, трехлетние изменения циркулирующего уровня VCAM-1 были значительно ниже у пациентов, получавших берапрост натрия, чем те, которые его не получали (рис. 3). 3-летние изменения общей интима-медиальной толщины общей сонной артерии (CCA) (ИМТ) также были значительно ниже у пациентов с лечением борапрома. Исследования 10 пациентов, которых можно было проследить на протяжении 8 лет при лечении лечением борапрома, показали, что их CCA IMT значительно не изменился с 1,17 ± 0,24 мм (SE) до 1,13 ± 0,19 мм через 8 лет (рисунок 4). Во время этого курса индекс массы тела, глюкоза натощак, HbA1c и общий холестерин, холестерин LDL, холестерин ЛПВП и триглицериды не были значительно изменены у этих пациентов. Основываясь на данных исследования атеросклероза резистентности к инсулину (Wagenknecht et al 2003), средняя прогрессия CCA IMT сообщила о 0,0072 мм в год у лиц с диагнозом диабета, что соответствует увеличению 0,056 мм за 8 лет. Хотя эти данные не могут быть просто сопоставлены с нашими результатами, показанными на рисунке 4, берапрост может быть эффективным долговременным для ингибирования прогрессирования атеросклероза при диабете типа 2. Общая сумма этих наблюдений обеспечивает потенциал берапроста натрия в качестве антиатеросклеротического препарата у пациентов с диабетом 2-го типа, по крайней мере частично, путем ингибирования экспрессии VCAM-1 в сосудистом эндотелии.

(a) Влияние уровня берапроста на уровень VCAM-1 на клеточной поверхности в сосудистых эндотелиальных клетках. Сосудистые эндотелиальные клетки обрабатывали в течение 15 минут с указанными концентрациями берапроста или без них, а затем клетки стимулировали (штриховые стержни) или без (открытые стержни) 0,1 нг / мл TNF-α в течение 2 часов. Поверхность клеток VCAM-1 определяли с помощью ELISA целых клеток. Данные представляют собой средства ± SE. * p <0,001 против TNF-α, только ANOVA.

(b) Влияние безвоздушного действия на адгезию клеток U937 к TNF-α-стимулированным сосудистым эндотелиальным клеткам. Сосудистые эндотелиальные клетки обрабатывали в течение 15 минут с или без 10-5 моль / л берапроста, а затем стимулировали или без 0,1 нг / мл TNF-α в течение 2 часов. Данные представляют собой средства ± SE. Сокращения: ANOVA, анализ дисперсии; ELISA, фермент-связанный иммуно-абсорбентный анализ; OD, оптическая плотность; TNF, фактор некроза опухоли; VCAM, молекулы адгезии сосудистых клеток.

Изменения в циркулирующей молекуле адгезии сосудистых клеток (VCAM-1) (а) и средней интима-медиальной толщи (mIMT) общих сонных артерий (b) у 25 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (n = 11) или не получавших ( n = 14) берапроста в течение 3 лет. Данные представляют собой средства ± SE.

Изменения средней интима-медиальной толщины (МИМТ) общих сонных артерий у 10 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, получавших берапрост в течение 8 лет. Данные представляют собой средства ± SE. p = 0,44, по ANOVA (дисперсионный анализ).

Было показано, что фенофибрат активатора PPARα и WY14643 ингибируют экспрессию VCAM-1, индуцированную цитокинами, что приводит к ингибированию прилипания лейкоцитов к сосудистым эндотелиальным клеткам (Marx et al 1999). Эти наблюдения указывают на последствия клинического использования класса фибратов для снижения уровня липидов. Хотя одно клиническое исследование 11 пациентов с диабетом типа 2 не показало значительного изменения концентрации VCAM-1 в плазме при лечении фенофибратом в течение 6 недель (Empen et al., 2003), следует изучить более крупное когортное исследование.

NO-эндотелий является мощным медиатором с антиатерогенными свойствами, такими как стимуляция вазорелаксации и репрессии молекул адгезии эндотелиальных лейкоцитов, агрегация тромбоцитов и пролиферация гладких мышц. Эндотелиальная дисфункция из-за нарушения производства и / или действия NO происходит на ранних стадиях атеросклероза, вызванных различными факторами риска, такими как гиперхолестеринемия (Creager et al 1990), гипертония (Panza et al 1990), курение сигарет (Celermajer et al., 1993) , старение (Celermajer, Sorensen, Spiegelhalter и др., 1994), мужской пол (Celermajer, Sorensen, Bull, et al., 1994) и гипергомоцистинемия (Woo et al 1997). Обесценение продукции NO и ее действие также продемонстрировано у пациентов с сахарным диабетом (Jonhnstone et al 1993, Williams et al 1996, Beckmann et al 2002). NO продуцируется из L-аргинина eNOS. NO-NO, вызванный эндотелием, отвечает за FMD (Joannides et al 1995). Язва плечевой артерии, параметр эндотелийзависимой вазодилатации, значительно ниже у пациентов с диабетом типа 2, чем у обычных контрольных субъектов (Williams et al 1996, Meeking et al 1999). Таким образом, увеличение экспрессии eNOS в эндотелии может быть потенциальной антиатерогенной мишенью у пациентов с диабетом.

Недавние клинические исследования показали, что фенофибрат фибриновой кислоты улучшает функцию вазодилататора. Playford и др. (2002) показали, что фенофибрат значительно улучшает ФРГ плечевой артерии, но не поддерживает нитроглицеринную дилатацию у пациентов с диабетом типа 2. Фенофибрат значительно увеличивал кровоток предплечья в ответ на ацетилхолин, нитропруссид или верапамил у пациентов с гипертриглицеридемией (Capell et al., 2003). Эти результаты показывают, что фенофибрат может улучшить как эндотелийзависимую, так и эндотелий-независимую вазодилатацию. Мы показали, что фенофибрат и WY14643, также способные активировать PPARα, повышенную экспрессию eNOS в сосудистых эндотелиальных клетках (Goya et al., 2004). Bezafibrate, фибратное лекарственное средство, которое потенциально активирует три типа PPAR (PPARα, -γ, -δ), также увеличивало экспрессию eNOS, тогда как розиглитазон, специфический лиганд для PPARγ, не увеличивал экспрессию eNOS. Взятый вместе с нашим результатом, что RU486, показанный, что он способен противодействовать PPARα, ингибирует индуцированную фенофибратом повышенную регуляцию экспрессии eNOS, индуцированную фенофибратом повышение регуляции экспрессии eNOS опосредовано через PPARα. Анализ последовательности промотора человека eNOS (от -1600 до +22 нуклеотидов) не содержал какого-либо заметного элемента ответа PPAR, а переходная трансфекция конструкции промотора eNOS показала, что фенофибрат не смог увеличить свою промоторную активность. Кроме того, эксперименты с использованием ингибитора транскрипционного актиномицина D показали, что фенофибрат стабилизировал мРНК eNOS (рисунок 5). Эти данные также предполагают прямое воздействие фибратов на стенку сосуда для сердечно-сосудистой защиты, помимо эффектов снижения липидов. В ближайшем будущем мы увидим результаты большого исследования, которое в настоящее время изучает влияние фенофибрата на сердечно-сосудистую смертность у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (вмешательство фенофибрата и снижение уровня в диабете [FIELD]).

Влияние фенофибрата на активность эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и его уровни белка в сосудистых эндотелиальных клетках. Сосудистые эндотелиальные клетки обрабатывали в течение 48 часов с указанными концентрациями фенофибрата. Данные представляют собой средства ± SE. * p <0,005, ** p <0,0001 против контроля, по ANOVA (анализ дисперсии).

Атеросклероз при сахарном диабете 2-го типа трудно преодолеть. Многофакторная терапия, нацеленная на гипергликемию, артериальное давление и липиды, оказалась эффективной для снижения сердечно-сосудистых событий. Однако до сих пор остается неясным, является ли такая комбинированная терапия лучшей антиатеросклеротической терапией для сахарного диабета 2-го типа с точки зрения безопасности или экономической эффективности. Здесь мы продемонстрировали потенциал аналогового берапроста PGI2 и фенофибрата активатора PPARα для целевого VCAM-1 и eNOS, соответственно, в сосудистом эндотелии. Эти препараты могут быть добавлены в списки антиатеросклеротических модальностей для диабета типа 2.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *