Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Текущие клинические испытания плейотропных эффектов статинов

Ongoing Clinical Trials of the Pleiotropic Effects of Statins
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1993933/

Множественные эффекты (т. Е. Плейотропные эффекты статинов) получили все большее признание и могут иметь клиническую применимость в широком диапазоне сердечно-сосудистых и несердечно-сосудистых заболеваний.

Чтобы определить актуальность и значение продолжающихся клинических испытаний плейотропного эффекта статинов, основное внимание уделяется нелипидным эффектам.

Текущие судебные процессы были идентифицированы посредством личного общения, отчетов, представленных на научных совещаниях (2000-2004), и запросов, сделанных в AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb Co, Merck & Co, Novartis и Pfizer, производителей продаваемых в настоящее время статинов. Опубликованные испытания и другие исходные материалы были идентифицированы посредством электронных поисков в MEDLINE (1990-2003 гг.), Абстрактных книг и ссылок, отобранных из библиографий соответствующих статей. Приемлемыми исследованиями были клинические испытания статинов, которые в настоящее время проводятся, в которых первичные или вторичные исходы включали нелипидный (т.е. плейотропный) эффект (ы) статинов. Данные были извлечены, и качество испытаний было оценено авторами.

Из 22 текущих исследований нелипидных эффектов выявленных статинов было выявлено 10 оцененных воспалительных маркеров и стабилизации бляшек, 4 оценивали окисленный липопротеин низкой плотности / сосудистый окислитель, 3 оценивали почечную болезнь конечной стадии, 3 оценивали фибриноген / вязкость, 2 оценивали эндотелиальную функцию , 2 оценивали острый коронарный синдром, 2 оценивали прогрессирование аортального стеноза и 1 оценивали гипертензию, остеопороз, ишемическую нагрузку, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз и инсульт (результаты часто перекрывались).

Учитывая отличную безопасность и переносимость статинов как класса, полное исследование их плейотропных эффектов может дать дополнительные преимущества многим пациентам.

Большинство биологически активных молекул имеют «множественные действия», которые называются плейотропными эффектами. В последние годы наблюдается значительный интерес к плейотропным эффектам статинов (Davignon 2004a). Те, которые идентифицированы у людей, влияют на конкретные биохимические / физиологические пути или оказывают влияние на конкретные субъекты заболевания. Первые включают способность исправлять эндотелиальную дисфункцию (Egashira et al., 1994; Anderson et al., 1995; Eichstädt et al., 1995; Marchesi et al., 2000) и антиоксидант (Giroux et al., 1993; Anderson et al., 1996; Aviram, Hussein, et al., 1998 , Aviram, Rosenblat и др., 1998), противовоспалительные (Albert et al 2001, Jialal et al., 2001, Ridker, Rifai, et al., 1998) и эффекты стабилизации бляшек (Corti et al., 2001, Crisby et al., 2001). Эти эффекты могут быть результатом ингибирования изопреноидного синтеза, как показано на рисунке 1. Некоторые или сочетание этих свойств приводят к благоприятной модификации различных клинических объектов. Статины обладают способностью улучшать выживаемость реципиентов трансплантации сердца (Kobashigawa et al 1995, Wenke et al 1997) и снижают смертность при почечной недостаточности на конечной стадии (Seliger et al 2002) и после чрескожных коронарных вмешательств (Chan et al 2002, 2003) , Они могут иметь умеренный антигипертензивный эффект (Abetel et al 1998, Borghi et al., 2000), способствуют коронарному коллатеральному кровообращению (Nishikawa et al 2002), улучшают выживаемость при сердечной недостаточности (Horwich et al., 2004) и могут оказывать благоприятное влияние на метаболизм глюкозы и чувствительность к инсулину (McFarlane et al 2002). Эти эффекты выходят за рамки сердечно-сосудистой системы, включая клинические состояния, такие как болезнь Альцгеймера, слабоумие, рассеянный склероз и остеопороз (см. Ниже). Однако клиническая значимость многих других плейотропных эффектов неясна. Некоторые человеческие свойства, которые впервые проявились в экспериментальных исследованиях, таких как защитный эффект от гипертрофии миокарда (Takemoto et al., 2001), сообщаются сейчас у людей (Lee et al 2002). Действительно, все больше доказательств того, что статины являются кардиозащитными (обзор см. В Davignon 2004).

Мевалонатный путь. Путем ингибирования 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A (HMG-CoA) -редуктазы статины препятствуют синтезу не только холестерина, но и изопреноидных промежуточных продуктов, таких как геранилгеранилпирофосфат (PP), которые способствуют окислительному стрессу и пролиферации клеток и миграция. Ингибирование этих изопреноидных промежуточных соединений может способствовать плейотропному эффекту терапии статинами. Сокращения: FFP, фарнезилпирофосфат; GPP, геранилгеранилпирофосфат; IPP, изопентенилпирофосфат.

Относительная важность каждого плейотропного эффекта при определении клинических преимуществ терапии статинами еще предстоит определить в клинических испытаниях, разработанных априори для изучения этих свойств. Такие исследования особенно необходимы с учетом предварительных данных, свидетельствующих о том, что могут быть серьезные последствия не инициирования терапии статинами у пациентов с острыми коронарными синдромами (ACS) (Walter et al 2002). Кроме того, обсервационные исследования, предполагающие, что введение статинов может снизить распространенность болезни Альцгеймера (Jick et al., 2000; Wolozin et al., 2000), риск перелома (Meier et al., 2000, Wang et al., 2000) и задержка начала сахарного диабета (Freeman et al., 2001) имеют важные долгосрочные клинические последствия. В этом обзоре обобщаются текущие исследования, направленные на выяснение роли сердечно-сосудистых и некардиоваскулярных плейотропных эффектов статинов у людей (таблица 1). Поскольку плейотропный эффект определен здесь, как и следовало ожидать, как «множественные эффекты» лекарственного средства, в этом обзоре нет попыток диссоциирования, обусловленного снижением уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C), от тех, которые не являются. Фактически, эту диссоциацию в большинстве ситуаций трудно сделать по той простой причине, что ингибирование синтеза холестерина на уровне образования мевалоната также будет препятствовать пути изопрена, который ответственен за небольшое пренилирование G-белка и большую часть плейотропного эффекта из статинов. Другими словами, следует ожидать, что во многих случаях ингибирование двух эффектов должно быть коррелировано, хотя некоторые из них, такие как эффект С-реактивного белка (CRP) и снижение ЛПНП-С, не являются и не способствуют независимому риску заболевания коронарной артерии (САПР) (обзоры см. Liao 2002; Davignon 2004a).

Продолжающиеся испытания плейотропных эффектов статинов

См. Текст для пробных сокращений. ЛПНП, липопротеин низкой плотности; CRP, C-реактивный белок; ACS, острые коронарные синдромы.

Нарушенная эндотелиальная функция связана с повышенным риском коронарных событий у пациентов с атеросклерозом (Al Suwaidi et al., 2000, Schächinger et al., 2000; Heitzer et al., 2001; Perticone et al., 2001). Было показано, что эффекты статинов, которые в значительной степени не связаны с понижением холестерина, улучшают эндотелиальную функцию, увеличивают перфузию миокарда и повышают доступность оксида азота (Egashira et al., 1994; Eichstädt et al., 1995; Endres et al., 1998; Laufs et al., 1998). У пациентов с гиперхолестеринемией и ишемической болезнью сердца эндотелийзависимый вазодилатационный ответ может быть улучшен статином, а также ингибитором ангиотензинпревращающего фермента; комбинация этих лекарств более эффективна, чем любой другой препарат (Esper et al., 2000).

Вазореактивность в брахиальной артерии (BART) является подтекстом реверсии атеросклероза с испытанием Lipitor (REVERSAL). Субстрат BART будет оценивать сравнительные эффекты двух статинов на эндотелиальную функцию, оцениваемые высокочастотными ультразвуковыми измерениями изменений диаметра артерии, в подгруппе из 200 пациентов.

Субъект сокращения миокардиальной ишемии с агрессивным снижением холестерина (MIRACL) (Schwartz et al., 2001) будет оценивать влияние интенсивной терапии аторвастатином 80 мг / сут на окисленный ЛПНП и эндотелиальную функцию у пациентов с ОКС. Дополнительные субстраты MIRACL будут оценивать влияние терапии статинами на ряд воспалительных и эндотелиальных маркеров, включая сывороточный амилоид A, интерлейкин-6, селектин P, селектин E, молекулу аддукции растворимых сосудистых клеток, CD 40 и молекулу межклеточной адгезии-1. Первый из этих подходов, который демонстрирует, что снижение воспалительных маркеров после острого коронарного синдрома потенцируется аторвастатином (34% за 16 недель), было опубликовано (Kinlay et al., 2003). Совсем недавно другая субстанция MIRACL показала, что этот статин оказывает лишь незначительное влияние на уровни плазмы провоспалительного, протромботического цитокина, растворимого CD40-лиганда (sCD40L), но отменил повышенный риск рецидивирующих сердечно-сосудистых событий, связанных с высокими уровнями sCD40L ( Kinlay et al., 2004). Наконец, были опубликованы результаты воздействия аторвастатина в MIRACL на окисленный ЛПНП в ACS, что свидетельствует о том, что аторвастатин снижает риск, связанный с повышенными провоспалительными окисленными фосфолипидами (OxPL) на аполипопротеине B, и способствует их мобилизации и очистке (Tsimikas et al., 2004).

Воспалительные маркеры, особенно высокочувствительный C-реактивный белок (hsCRP), получили все большее признание как важные маркеры риска при атеросклерозе и коронарных событиях (Ridker, Glynn, et al., 1998, Ridker, Rifai, et al., 1998; Ridker et al., 2000, 2002; Romano et al., 2000; Blankenberg et al., 2001). Было показано, что hsCRP прогнозирует риск первого инфаркта миокарда и других сердечно-сосудистых событий среди, по-видимому, здоровых мужчин и женщин среднего возраста (Ridker, Buring, et al 1998, Ridker, Glynn, et al 1998). Статины, по-видимому, обладают противовоспалительными эффектами, которые снижают риск сердечно-сосудистых событий (Ridker, Rifai, et al., 1998; Ridker et al., 1999; Jialal et al., 2001, Van Wissen et al., 2002). Первоначальные результаты оценки ПРАВАСТАТИНА ПОВРЕЖДЕНИЯ ПРАВАЛИЗАЦИИ (PRINCE) показывают, что лечение правастатином значительно снижает средний уровень СРБ на 14% (p <0,001) (Albert et al., 2001). В исследовании диабета аторвастатин липидов (DALI) (Berkplanken et al., 2001) аторвастатин 10 мг и 80 мг значительно снижал уровни CRP на 15% (p = 0,012) и 47% (p <0,001) соответственно у пациентов с типом 2, но без явного сердечно-сосудистого заболевания (Van de Ree et al 2003). В перспективном подходе эффектов статинов на CRP в исследовании Atorvastatin vs Simvastatin на стадии прогрессирования атеросклероза (ASAP) большее снижение hsCRP с аторвастатином (34%) против симвастатина (9%) (p <0,02 между группами) после 2 лет были связаны со значительно большим снижением толщины интима-среды сонной артерии, соответственно -40,1% на аторвастастине 80 мг / сут и -19,7% на симвастатин 40 мг / сут (Van Wissen et al 2002). Это является одним из первых доказательств того, что изменение этого воспалительного маркера связано с изменением прогрессирования атеросклероза (r = 0,13, p = 0,03).

Сторнирование атеросклероза с испытанием Lipitor (REVERSAL) продемонстрировало эффект агрессивной (аторвастатин 80 мг / сут) против умеренной (правастатина 40 мг / сут) липид-понижающей терапии при регрессии или прогрессировании коронарного атеросклероза с использованием внутрисосудистой ультразвуковой технологии (Nissen 2000) , Интенсивная терапия была связана с отсутствием прогрессирования объема атеромы, тогда как прогрессирование сохранялось при умеренной терапии (Nissen et al 2004). Проводится многовариантный анализ, чтобы определить, можно ли объяснить разницу между двумя режимами значительной разницей (р <0,0001, критерий ранга, подписанный Уилкоксоном) при снижении hsCRP (и изменениях других воспалительных маркеров) между правастатином (5,2 %) и аторвастатина (34,6%). Кроме того, недавно сообщалось, что лучшие клинические результаты были получены среди пациентов, получавших статины, которые достигли как холестерина ЛПНП <70 мг / дл, так и уровня CRP <2,0 мг / дл (Ridker et al 2004). Недавнее доказательство того, что действие аспирина является аддитивным по сравнению с правстатином по сердечно-сосудистым рискам при метаанализе исследований CARE и LIPID, подразумевая, что могут участвовать различные противовоспалительные пути (Hennekens et al., 2004).

В дополнение к противовоспалительным эффектам статины могут снизить риск коронарных событий, способствуя стабилизации бляшек посредством воздействия на матричные металлопротеиназы, макрофаги, Т-клетки и сосудистые ремоделирования (Paoletti et al., 1997; Bellosta et al., 1998; Corti et al., 2001; Crisby et al., 2001). В настоящее время имеются данные из образцов сонной артерии, полученные у пациентов, предварительно обработанных или не имеющих правастатина (Crisby et al 2001), симвастатина (Cipollone et al., 2003) или любого статина (Molloy et al., 2004), что эти агенты ингибируют маркеры дестабилизации бляшек у человека сонные. Статины ослабляют активацию фибриногена, фактора V, фактора XIII и протромбина (Undas et al., 2001), в дополнение к ингибированию агрегации тромбоцитов (Aviram, Hussein, et al., 1998). Выводы из аторвастатина и тромбогенности исследования каротидной атеросклеротической бляшки (ATROCAP) (Cortellaro et al., 2002) оценивали тромбогенность атеросклеротических каротидных бляшек из образца, полученного у 59 пациентов, которые планировали двухступенчатую двустороннюю эндартерэктомию и случайным назначением плацебо или аторвастатина перед операцией. Обработка аторвастатином 20 мг / сут в течение 133 ± 63 дней приводила к значительному уменьшению содержания макрофагов, антигена тканевого фактора, антигенов-ингибиторов пути тканевого фактора и активности тканевого фактора, демонстрируя снижение воспалительного и тромбогенного фенотипа каротидных бляшек при лечении статинами.

Окислительные процессы могут быть вовлечены в развитие нестабильности бляшек. Действительно, окисленный ЛПНП ассоциировался с маркерами нестабильности бляшек (увеличенное количество макрофагов) в образцах эндартерэктомии человеческой каротиды (Nishi et al 2002). Аналогично, степень тяжести ACS, как было показано, коррелирует с плазмой, окисленной ЛПНП (Ehara et al 2001). Статины обладают хорошо известными антиоксидантными свойствами (Anderson et al 1996, Aviram, Hussein, et al., 1998, Aviram, Rosenblat, et al., 1998), которые оцениваются в текущих испытаниях (обзоры см. В публикации Davignon et al 2004, Mason et al., 2004) ). Только недавно были получены данные о том, что статины могут понижать маркеры окисления. Например, Симвастатин снижает уровень мочевого 8-Iso-PGF2α у лиц с гиперхолестеринемией, что не усиливается добавлением витамина Е (De Caterina et al 2002). Они также снижают уровень нитротирозина в плазме (Shishehbor, Aviles, et al., 2003), хлортирозин и дитирозин (Shishehbor, Brennan, et al. 2003), которые являются другими маркерами окислительного риска атеросклероза.

Существует ряд текущих клинических испытаний с использованием разных статинов, которые предоставят нам важную информацию о том, будут ли описанные выше противовоспалительные и другие эффекты переходить на снижение сердечно-сосудистых событий.

Исследование для оценки использования Розувастатина у пациентов с регулярным гемодиализом: оценка выживаемости и сердечно-сосудистых событий (AURORA) — это проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором исследуется, может ли терапия статинами снизить смертность и заболеваемость по всем причинам основных сердечно-сосудистых событий у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые находятся на хроническом гемодиализе, независимо от их исходного уровня липидов. AURORA будет рандомизировать примерно 2700 мужчин и женщин в возрасте 50-80 лет, которые проходят гемодиализ в течение 3 месяцев до розувастатина 10 мг / сут или плацебо. Первичные конечные точки — это время от рандомизации до смерти от любой причины и времени до серьезного сердечно-сосудистого события (самое раннее появление нефатального инсульта, нефатального инфаркта миокарда или сердечно-сосудистой смерти). В исследовании также будет оцениваться влияние розувастатина на окисленные ЛПНП и СРБ через 3 и 12 месяцев после рандомизации. Зачисление пациентов из Европы, Канады и Австралии началось в январе 2003 года; последующая деятельность, как ожидается, продолжится в течение 4 лет. Проект был представлен на Всемирном конгрессе нефрологов в 2003 году (Fellström et al 2003).

В исследовании 4D изучается влияние аторвастатина 20 мг в день на плацебо у 1200 пациентов с гиперлипидемией с диабетом 2-го типа при лечении гемодиализом не более двух лет с последующим наблюдением не менее 2,5 лет. Цель состоит в том, чтобы улучшить сердечно-сосудистую смертность и нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) (Wanner et al 1999). Результаты ожидаются в 2004 году.

Кроме того, исследование SHARP (исследование сердца и почечной недостаточности) (Baigent and Landry 2003), сравнивающее симвастатин 20 мг плюс эзетимиб 10 мг ежедневно с симвастатином 20 мг плюс плацебо, в настоящее время регистрирует 9000 пациентов с хроническим заболеванием почек (сывороточный креатинин ≥130 мкмоль / L у женщин и ≥ 150 мкмоль / л у мужчин) или при приеме диализа. Первичной конечной точкой является время первого крупного сосудистого события (определяемого как нефатальное ИМ или сердечная смерть, нефатальный или смертельный инсульт или реваскуляризация), со вторичными конечными точками, включая прогрессирование почечной недостаточности конечной стадии у пациентов с недиализом. Это исследование ответит на вопрос о том, приведет ли дополнительное снижение LDL-C через механизм, не опосредованный статинами, к дополнительным клиническим преимуществам с результатами, ожидаемыми в 2009 году.

Испытание A (для Aggrastat) -to-Z (для Zocor) — двухфазное многоцентровое рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование, предназначенное для исследования клинической эффективности и переносимости раннего лечения с помощью симвастатина 40 мг / сут для 30 дней с последующим симвастатином 80 мг / сут после этого у пациентов, получавших тирофибан, ACS, рандомизированных для приема эноксапарина или нефракционированного гепарина в сочетании с аспирином (Blazing et al., 2001). Субъект этого исследования оценивает образцы плазмы, взятые через 4 и 8 месяцев, чтобы определить, снижает ли ранняя агрессивная терапия статинами уровни воспалительных маркеров, и если такие сокращения связаны со снижением сердечно-сосудистых событий. Недавно была опубликована Z-фаза исследования A-to-Z, сравнивающая 40-80 мг / сут симвастатина с плацебо (4 месяца), а затем 20 мг / сут симвастатина в течение двух лет по сердечно-сосудистым событиям у пациентов с ACS (De Lemos et al., 2004). Он не смог достичь заданной конечной точки, по-видимому, из-за меньшего количества событий, чем ожидалось от расчета мощности. В больших дозах сообщалось о нескольких случаях миопатии и рабдомиолиза. Уровни CRP были измерены. Сравнение, сделанное в редакционной статье Ниссена (2004) между A-to-Z, MIRACL и PROVE-IT, показало, что другим фактором, способствующим, могло быть относительно слабый эффект симвастатина по сравнению с аторвастатином на снижение CRP, что отражает более слабую противовоспалительные свойства.

Сравнительное исследование аторвастатин-плейотропного эффекта (CAP) представляет собой двойное слепое рандомизированное многоцентровое (Франция и Канада) исследование, сравнивающее аторвастатин 10 и 80 мг / сут в течение 26-недельного периода у 300 субъектов с коронарным атеросклерозом, уровни холестерина ЛПНП ≤ 150 мг / дл (≤ 3,87 ммоль / л) и уровни hsCRP в плазме ≥ 1,5 мг / л, но <15 мг / л. Относительная эффективность этих двух доз будет сравниваться для ряда известных, а также предполагаемых плейотропных эффектов, включая плазменный hsCRP, интерлейкин-6, интерлейкин-18, растворимую молекулу межклеточной адгезии-1, растворимую молекулу адгезии клеток сосудов 1, растворимую E-селектин, протромботические проапоптотические микрочастицы, прокопентат проколлагена III типа, F2α-изопростан и интерферон-гамма / интерлейкин-10, показатель активации циркулирующей лимфоцитов.

Первичная профилактика сердечно-сосудистых событий с розувастатином 20 мг / сут оценивается у 15 000 пациентов с низким уровнем холестерина ЛПНП (<130 мг / дл), но повышенный уровень CRP (> 2,0 мг / л) в долгосрочной перспективе, рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, озаглавленное «Обоснование использования статинов в первичной профилактике: пробное вмешательство, оценивающее розувастатин (JUPITER, см. Ridker and JUPITER Study Group 2003).

Исследование LUNAR (Limating UNderrection Treatment of lipids in ACS with Rosuvastatin) (Schuster and Fox 2004) сравнивает эффекты в течение 12 недель розувастатина 20 или 40 мг ежедневно с аторвастатином 80 мг в день на фракции липопротеинов и CRP у 1836 пациентов с исходным уровнем ЛПНП > 70 мг / дл. Субъект будет сравнивать эффекты этих статинов на дополнительных воспалительных и тромботических маркерах.

Эффект умеренного и агрессивного снижения липидов с розувастатином на объем атеромы сонной артерии будет оцениваться с помощью магнитно-резонансной томографии в результатах лечения Росувастатина на атеросклероз сонной артерии: магнитно-резонансная визуализация изображений (ORION), предполагаемая рандомизированная двойная слепота, параллельная группа. Примерно 42 мужчины и женщины в возрасте ≥ 18 лет с уровнями LDL-C между 100 и 250 мг / дл (2,6 и 6,5 ммоль / л) и умеренным бессимптомным стенозом сонной артерии будут рандомизированы для приема розувастатина 5 мг (n = 21) или 80 мг (n = 21) один раз в день в течение 2 лет. Первичной конечной точкой является изменение объема атеромы сонной артерии. Вторичные конечные точки включают изменения состава поражений, определяемые методом магнитно-резонансной томографии, толщину толщины сонной артерии ультразвуком, концентрации воспалительных маркеров и атерогенных липопротеинов и аполипопротеинов.

В исследовании Pravastatin или Atorvastatin Assessment and Infection Therapy (PROVE IT) (Cannon et al 2002) сравнивали правастатин 40 с аторвастатином 80 мг / сут для вторичной профилактики у пациентов с АСК с общим уровнем холестерина ≤ 240 мг / дл (6,2 ммоль / л). Четыреста ста шестьдесят два пациента были рандомизированы, и результаты показали большую защиту более интенсивной терапии при смертельных случаях или крупных сердечно-сосудистых событиях. 16% -ное снижение отношения риска для первичной конечной точки благоприятствовало более агрессивному снижению LDL-C с аторвастатином при умеренном снижении LDL-C с правастатином (p = 0,005). Это дополнительное пособие появилось после 30 дней. В соответствии с рекомендациями PROVE IT будет рассмотрена роль воспалительных маркеров в событиях, вызывающих осадки у пациентов с ACS, и влияние лечения правастатином на эти маркеры и уровни фибриногена.

Основная цель воздействия PRavastatin и atorvastatin на исследование Оксидативного стресса и воспаления (PROXI) заключается в сравнении эффектов правастатина 40 мг и аторвастатина 10 и 80 мг с плацебо на сосудистый окислительный стресс и воспалительные цитокины, включая CRP. Морозный изопростан F2α-VI будет измеряться в начале и через 4 месяца. Будут зарегистрированы пациенты в возрасте 18-80 лет без истории сердечно-сосудистых заболеваний и уровня ЛПНП-130 между 130 мг / дл (3,36 ммоль / л) и 220 мг / дл (5,68 ммоль / л); Цель регистрации — 30 пациентов на одну руку лечения. Дополнительный анализ будет определять, не влияют ли эффекты, наблюдаемые с правастатином, на изменения LDL-C.

В исследовании «Статиновая терапия и иммунологические медиаторы» (STIM) имеется 4 руки для лечения с 18 пациентами: правастатин 40 мг, симвастатин 20 и 80 мг и плацебо. Это исследование будет оценивать влияние терапии статинами на фибриноген, реакционную способность тромбоцитов и вязкость плазмы, а также на окисленный ЛПНП. Кроме того, STIM будет оценивать воспалительные цитокины, включая CRP, интерлейкины, моноцитарный хемоаттрактант-белок-1, фактор некроза опухоли-α и рецептор фактора некроза опухоли-α.

Недавние результаты (Abetel et al., 1998; Borghi et al., 2000) показывают, что статины могут иметь антигипертензивные эффекты, которые не зависят от снижения липидов. Подводящий холестерин плечо англо-скандинавского исследования сердечных исходов (ASCOT) (Sever et al 2003) был разработан для проверки гипотезы о том, что комбинированная терапия статином (аторвастатин 10 мг) и антигипертензивными средствами (амлодипин-периндоприл или атенолол-бендрофлуметиазид ) обеспечивает дополнительную выгоду для антигипертензивной терапии плюс плацебо в дальнейшем снижении риска сердечно-сосудистых событий. Снижение уровня холестерина было прекращено после медианного наблюдения за 3,3 года из-за значительной пользы, наблюдаемой при аторвастатине, в снижении риска нефатальной ИМ и смертельной ишемической болезни сердца (36%, p = 0,0005) (Sever et al 2003) , Возможные синергетические эффекты между статинами и антигипертензивными средствами на кровяное давление будут оцениваться, когда закончится сдача артериального давления в исследовании.

АВАЛОН — это рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с 3 этапами лечения — двойным слепым, однозубчатым и открытым лейблом и целью регистрации 1000 пациентов с гиперлипидемией и гипертонической болезнью. Задачи заключаются в том, чтобы определить, превосходит ли комбинированная терапия аторвастатином и амлодипином монотерапию с любым лекарственным средством при снижении расчетного риска сердечно-сосудистых заболеваний и для оценки эффекта двойной терапии на соответствие артерий. Данные ожидаются в 2004 году.

Доказательства предполагают, что статины могут действовать через механизм нелипидного снижения, чтобы снизить риск цереброваскулярной аварии (Bucher et al 1998, Collins et al 2002). В недавнем исследовании сердечной недостаточности пациенты с и без предшествующей истории инсульта (n = 20 536), которые получали симвастатин 40 мг / сут в течение 5 лет, на 25% меньше ударов против плацебо (p <0,0001); снижение было связано прежде всего с 30% -ным снижением риска ишемического инсульта (Collins et al 2002). Недавние результаты проспективного исследования правастатина у пациентов пожилого возраста (PROSPER) (Shepherd et al 2002), однако, не показали значительного влияния лечения правастатином на профилактику инсульта у пожилых пациентов, хотя была тенденция к сокращению заболеваемости транзиторных ишемических атак (отношение рисков 0,75, p = 0,051).

Проба по предотвращению инсульта путем агрессивного снижения уровня холестерина (SPARCL) оценивает преимущества 80% аторвастатина в снижении общего инсульта у пациентов, не страдающих ишемической болезнью сердца, но которые испытали предшествующий незначительный инсульт или транзиторную ишемическую атаку (Amarenco et al., 2003). В этом проспективном, двойном слепом, рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании будет зарегистрировано приблизительно 4200 пациентов с уровнями LDL-C в пределах от 100 до 190 мг / дл (2,59 и 4,91 ммоль / л). Образцы каротидной эндартерэктомии будут изучаться в подгруппе пациентов для изучения влияния терапии на состав бляшек. Последующее наблюдение будет завершено, если будет записано 540 штрихов (приблизительно 5 лет). Результаты исследования ожидаются в 2005 году.

Гиперлипидемия связана с аортальным стенозом (Rossebo and Pedersen, 2004). Также имеются данные о том, что терапия статинами может быть связана с уменьшением риска развития аортального стеноза (AS) (Novaro et al., 2001, Bellamy et al., 2002, Baghdasarian et al., 2004). Это было условно связано с противовоспалительными свойствами статинов (Pate et al 2003). В настоящее время это оценивается в двух двойных слепых рандомизированных контролируемых исследованиях.

В исследовании ASTRONOMER (Aortic STenosis pROgressioN: Observation Measuring Effect of Rosuvastatin) 442 канадских пациента с легким и умеренным стенозом аорты случайным образом распределяются на 40 мг розувастатина ежедневно против плацебо и следуют в течение как минимум 3 лет. Первичные результаты включают увеличение AV-градиента и уменьшение площади AV со вторичными результатами, включая сердечную смерть и замену AV. Ожидаемое завершение — в 2008 году.

Напротив, исследование SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in aortic Stenosis) (Rossebo and Pedersen 2004) — это 4-летнее исследование, в котором лечение сочетанием симвастатина 40 мг и эзетимиба 10 мг в день сравнивается с плацебо в 1870 пациентов с умеренным, бессимптомным, аортальным стенозом. Первичная конечная точка представляет собой совокупность основных сердечно-сосудистых событий, включая сердечно-сосудистую смерть, операцию замены аортального клапана и застойную сердечную недостаточность в результате прогрессирования AS, нефатальной ИМ, шунтирования коронарной артерии, чрескожного коронарного вмешательства, госпитализированной нестабильной стенокардии и негеморрагической Инсульт. Ожидаемое завершение — 2008 год.

CORONA (MCntrolled ROsuvastatin multiNAtional trial при сердечной недостаточности) сравнивает влияние добавления розувастатина 10 мг или плацебо на стандартную терапию на сердечно-сосудистые исходы у примерно 4950 пожилых пациентов с хронической симптоматической систолической сердечной недостаточностью. Предполагается, что эффекты статинов на неоангиогенез и ингибирование провоспалительных цитокинов в дополнение к известным положительным эффектам на стабилизацию бляшек и функции эндотелия могут привести к клинической пользе (Schuster and Fox 2004).

Кроме того, GISSI-HF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarcto myocardio Heart Failure) исследует влияние розувастатина 10 мг или n-3 PUFA (рыбьего жира) на сердечно-сосудистые события у 7000 пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью любого этиологии уже получают стандартную терапию (Baldesseroni et al., 2003).

Сообщалось, что лечение статинами снижает риск развития деменции (Jick et al., 2000; Wolozin et al., 2000), возможно, вызвав уменьшение пептидов амилоида-β в спинномозговой жидкости и головном мозге (Wolozin et al., 2000, Fassbender et al., 2001) , а также путем стимулирования активности нейропротекторной альфа-секретазы ADAM 10 (A Disintegrin and Metalloprotease) (Kojro et al., 2001). Недавние результаты PROSPER, однако, не показали значительного влияния терапии правастатином на замедление когнитивного спада (Shepherd et al 2002). Когнитивную функцию оценивали по телефону в Антверпенском исследовании сердечной недостаточности, но эффект симвастатина не наблюдался (Collins et al 2002).

В последнее время результаты исследования болезни Альцгеймера (AD) по холестерину (ADCLT) (Sparks и др., 2003) с участием 63 пациентов с АД, рандомизированных до 80 мг аторвастатина или плацебо (1: 1) ежедневно в течение 12 месяцев, были представлены на 8-й Международный симпозиум в Монреале / Спрингфилде по достижениям в лечении болезни Альцгеймера 2004. Хотя исследование было относительно небольшим (46 испытуемых завершили исследование), терапия аторвастатином была связана со значительной задержкой в ​​ухудшении познавательной способности, оцененной по шкале оценки болезни Альцгеймера (Scale-Cognition) ADAS-cog). Эти многообещающие результаты, безусловно, подтверждают важность более глубоких исследований, которые будут проводиться в этой области.

Рандомизированный, двойное слепое плацебо-контролируемое, сгруппированное по холестерину агломерат с пониженной прогрессией (CLASP) исследования болезни Альцгеймера оценит эффективность и безопасность симвастатина при болезни Альцгеймера, измеренную ADAS-Cog и болезнью Альцгеймера Кооперативное исследование — клиническое глобальное влияние изменения (ADCS-CGIC). В общей сложности 400 мужчин и женщин в возрасте ≥ 50 лет с легкой до умеренной болезнью Альцгеймера будут рандомизированы до 20 мг / день симвастатина или плацебо в течение 6 недель, а затем 40 мг / день симвастатина или плацебо для остальной части 18- месячный период обучения. Также будут оцениваться психический статус, функциональные способности, поведенческие нарушения, качество жизни и экономические показатели. Завершение обучения ожидается в 2005 году.

Эффект липитора в исследовании «Деменция Альцгеймера» (LEADe) представляет собой 80-недельное рандомизированное многоцентровое параллельное групповое двойное слепое исследование эффективности и безопасности аторвастатина и ингибитора ацетилхолинэстеразы (донепезила) для лечения слабовидящих, умеренная болезнь Альцгеймера. В суде будет зарегистрировано около 600 мужчин и женщин на 60 участках по всему миру. Субъекты будут рандомизированы до 18 месяцев лечения либо аторвастатином 80 мг плюс донепезил 10 мг, либо подходящим плацебо плюс донепезил 10 мг. Основная цель исследования — продемонстрировать превосходство эффектов комбинированного лечения аторвастатином плюс ингибитор ацетилхолинэстеразы по сравнению с одним только ингибитором ацетилхолинэстеразы при познании, оцененным ADAS-Cog, и о глобальном функционировании, как оценивается ADCS- Шкала CGIC. Завершение обучения ожидается в 2006 году.

Церебростерол (24S-гидроксихолестерин) увеличивается в плазме пациентов с рассеянным склерозом (Leoni et al 2002). Недавно было обнаружено, что симвастатин 80 мг / сут снижает уровень этого стерина в плазме у пациентов с гиперхолестеринемией (Locatelli et al 2002). Было показано, что аторвастатин предотвращает или реверсирует хронический рецидивирующий паралич на животной модели аутоиммунного энцефаломиелита, имитирующего рассеянный склероз (Youssef et al., 2002), и ловастатин оказывает аналогичное влияние на крыс (Stanislaus et al 2002), эффекты, которые были приписаны иммуномодулирующим свойствам статинов и их индукции смещения в сторону продуцирования противовоспалительных цитокинов Th2 (Stanislaus et al 2002, Youssef et al 2002). Эти данные побудили провести исследовательское клиническое исследование.

Это открытое исследование с одной рукой будет оценивать безопасность и эффективность 6 месяцев симвастатина в дозе 80 мг / сут примерно у 45 рецидивирующих пациентов с рассеянным склерозом в возрасте 18-55 лет. Лечение будет оцениваться с помощью магнитно-резонансной томографии. Приемлемые пациенты будут иметь по крайней мере одно пораженное гадолинием поражение после 3-месячного периода предварительной обработки. Первичный результат заключается в различии между средним числом улучшенных гадолинием поражений от 3-х месячных дооперационных черепных сканирований и 3 сканирований, выполняемых в течение 4, 5 и 6 месяцев лечения. Вторичные результаты включают безопасность, объемы гадолиниевых поражений и количество новых гадолиниевых поражений, изменение исходных значений в неврологических оценках и активность цитокинов. В предварительном анализе данных магнитно-резонансной томографии до и после лечения было показано уменьшение среднего числа гадолиниевых поражений (-44%, р <0,0001) и в среднем объеме гадолиниевых поражений (41%, р = 0,0018) (Vollmer et al. 2004). Положительные результаты этого поискового исследования требуют дальнейшего исследования в более широкой когорте пациентов.

Статиновая терапия может защищать от переломов костей и способствовать увеличению минеральной плотности костной ткани (Mundy et al 1999, Chung et al., 2000; Edwards et al., 2000; Meier et al., 2000, Wang et al., 2000; Pasco et al., 2002). Два больших исследования контрольных случаев (Meier et al., 2000, Wang et al., 2000) показали, что использование статинов значительно связано с уменьшением риска перелома. Однако другие отчеты не подтвердили этих результатов (Wada et al., 2000; Reid et al., 2001). Недавно было опубликовано первое проспективное рандомизированное исследование, в котором сравнивалось влияние симвастатина (40 мг / сут) на диетическую понижающую диету на минеральную плотность кости (BMD) (Lupattelli et al 2004). Это показало зависящее от времени увеличение BMD у женщин в постменопаузе в бедренной кости и позвоночника в течение двух месяцев, тогда как небольшое снижение на рационе.

Преимущество аторвастатина 10-80 мг / сут на BMD у женщин в постменопаузе, подверженных риску остеопороза, будет оцениваться в BONES (не акрониме), плацебо-контролируемом, рандомизированном, дозозависимом исследовании. В этом 12-месячном испытании будет зарегистрировано приблизительно 575 женщин в постменопаузе 40-75 лет с уровнями LDL-C между 130 мг / дл и 190 мг / дл (3,36 и 4,91 ммоль / л). Первичной конечной точкой будет изменение от базовой линии до 52-й недели в минеральной плотности кости. Изменения в биохимических маркерах костного метаболизма также будут оцениваться через 6 и 12 месяцев. Ожидаемая дата завершения исследования — 2005 год.

Несмотря на то, что нет никаких исследований, направленных на изучение плейотропных эффектов статинов при этом заболевании, недавние небольшие успешные испытания косвенно протестировали иммуномодулирующее и противовоспалительное действие статинов при ревматоидном артрите и связанных с ним заболеваниях. Аторвастатин (McCarey et al 2004) и симвастатин (Abud-Mendoza et al., 2003) уменьшали клинические проявления и уровни CRP при ревматоидном артрите. Последний отчет включал случаи системной красной волчанки, которые хорошо реагировали на терапию. Пациент с рефрактерным случаем системного юношеского идиопатического артрита (болезнь Стилла), который был преднизонозависимым, инвалидом с затяжным течением, вступил в ремиссию с нормализацией CRP, потерей преднизонной зависимости и потерей удержания в инвалидном кресле с аторвастатина (Ten Cate et al 2004). Несомненно, эти условия будут изучаться дальше, и в будущих исследованиях может быть представлена ​​группа маркеров иммунитета и воспаления.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что многие плейотропные эффекты статинов имеют применение в самых разных клинических условиях. Перспективные результаты предварительных исследований привели к инициированию многих текущих клинических испытаний для оценки потенциальной роли статинов в ряде сердечно-сосудистых и несердечно-сосудистых заболеваний. Результаты текущих клинических испытаний, рассмотренных в этой статье, ожидаются в течение следующих нескольких лет и должны помочь клиницистам и их пациентам принимать полностью информированные решения о лечении.

Авторы хотели бы поблагодарить AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Merck & Co, Merck / Schering Plough и Pfizer Inc за предоставление информации о предстоящих испытаниях.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *