Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Рестеноз после чрескожной ангиопластики: роль сосудистого воспаления

Restenosis After Percutaneous Angioplasty: The Role of Vascular Inflammation
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1993932/

Рестеноз после эндоваскулярного лечения атеросклеротических поражений периферического, цереброваскулярного и коронарного кровообращения является основным недостатком этого минимально инвазивного метода. Несмотря на то, что в последние годы были достигнуты определенные успехи в улучшении показателей проходимости после чрескожной ангиопластики, рестеноз остается сложной клинической проблемой. Понимание факторов, которые вносят вклад в патофизиологию потери позднего просвета, является эффективной стратегией для улучшения результатов послеангиопластики пациентов. Сосудистое воспаление после баллонной ангиопластики или имплантации стента было идентифицировано как краеугольный камень рестенотического процесса, а несколько маркеров воспаления были названы потенциальными предикторами исхода. В этой статье рассматриваются последние данные по проблеме воспаления и рестеноза после чрескожной ангиопластики с особым вниманием к роли воспалительных параметров в качестве маркеров риска рестеноза в области периферических сосудов.

Чрескожная транслюминальная ангиопластика (ПТА) представляет собой минимально инвазивную процедуру реваскуляризации для лечения атеросклеротических поражений периферической, цереброваскулярной и коронарной области сосудов. Поздняя клиническая неудача после первых успешных вмешательств из-за рецидивного стеноза (рестеноза), встречающегося у 60% пациентов в течение первых 12 месяцев, остается основным недостатком чрескожной ангиопластики и ограничивает широкое применение этого минимально инвазивного метода (Gallino et al 1984 Krepel et al., 1985, Maca et al 1996, Minar et al., 1998, Cejna et al., 2001, Exner et al., 2001; Schillinger et al., 2001). Поскольку конкурентные хирургические подходы дают лучшие долгосрочные результаты, показания к эндоваскулярной реваскуляризации являются предметом дебатов (Diegeler et al 2002). Кроме того, с увеличением числа выполняемых процедур, поздние осложнения из-за повторяющихся стенозов и необходимость дорогостоящих повторных вмешательств становятся все более частыми. Понимание факторов, которые вносят вклад в патофизиологию потери позднего просвета, является основой для разработки эффективных стратегий для улучшения результатов послеангиопластики пациентов. Предлагаются эндоваскулярная брахитерапия (Minar et al 1998, 2000) и предстоящие стенты с элюирующими препаратами (Sousa et al., 2001; Suzuki et al., 2001; Morice et al., 2002), чтобы снизить частоту промежуточного рестеноза как в периферическом, так и в площадь коронарных сосудов, но критерии отбора для пациентов, которые являются кандидатами на эти дорогостоящие процедуры с ограниченной доступностью, являются неопределенными. После определения надежные предиторы риска рестеноза могут облегчить целевое использование мер по профилактике рестеноза и помочь спасти ресурсы здравоохранения.

Накопление данных указывает на то, что данные, полученные в результате связи между воспалением и рестенозом, могут давать прогностическую и прогностическую информацию о значительной клинической пользе. Воспаление в стенке сосуда в ответ на повреждение баллона или имплантацию стента инициирует образование гипертрофических неоинтимов через пролиферацию сосудистой гладкомышечной клетки (VSMC) и суставную ремоделирование сосудов (O’Brian and Schwartz 1994, Ross 1999, Orford et al., 2000). Этот процесс образования неоинтимы и рекуррентного сужения просвета был назван проявлением воспалительного ответа на заживление ран, выраженного конкретно в сосудистой ткани (Forrester et al 1991). В настоящей статье рассматриваются последние данные по проблеме воспаления и рестеноза с уделением особого внимания области периферических сосудов.

Хроническое воспаление сосудов связано с развитием рестеноза после баллонной ангиопластики и имплантации стента (Forrester et al., 1991; Belch et al., 1997; Serrano et al., 1997; Kamijikkoku et al., 1998; Kornowski et al., 1998; Tsakiris et al., 1999; Yutani et al. 1999, Lusis 2000, Cippolone et al., 2001, Glass and Witztum 2001, Schillinger et al., 2001, Schillinger 2002a, Libby et al., 2002). В широком смысле рестеноз можно рассматривать как форму гипертрофического заживления ран в результате взаимодействия между макрофагами, полученными из моноцитов, Т-клетками и нормальными клеточными элементами артериальной стенки. Триггерным событием для воспалительного процесса сосудов является стрессовое напряжение во время инфузии баллона или имплантации стента и повреждения сосудов, которые стимулируют продуцирование провоспалительных молекул и активацию циркулирующих моноцитов (Serrano et al., 1997). Экспрессия селектинов и молекул адгезии опосредует связывание циркулирующих моноцитов и проникновение этих клеток в сосудистую стенку (Ross 1999; Lusis 2000; Glass and Witztum 2001, Libby et al 2002). Было предложено увеличить степень активации моноцитов и прилипание к сосудистой стенке для содействия поздней потере просвета (Pietersma et al 1995, Mickelson et al 1996). Первая стадия адгезии воспалительных клеток в расширенном или стентированном сегменте, «прокатка» лейкоцитов, опосредована селектинами, которые связываются с углеводными лигандами на лейкоцитах. Было продемонстрировано, что, например, уровень сыворотки E-селектина тесно коррелирует с риском рестеноза (Belch et al 1997). Твердая адгезия моноцитов и Т-клеток к артериальной стенке затем опосредуется молекулами клеточной адгезии (САМ); Было также показано, что КАМ связаны с рестенотическим процессом (Kamijikkoku et al 1998, Tsakiris et al 1999). После присоединения к эндотелию моноциты проникают в интиму и через среду к адвентиции (Wilcox et al., 2001). Моноцитарный хемотаксический белок-1 (MCP 1), по-видимому, ответственен за вербовку моноцитов и прямую трансмиграцию в сосудистую стенку при обработанном поражении, а более высокие уровни сыворотки этого хемокина указывают на более высокий риск рестеноза (Cipollone et al., 2001). После того, как они проживают в артериальной стенке, кровеносные воспалительные клетки, участвующие в крови, участвуют в местной воспалительной реакции и увековечивают ее. Воспалительные молекулы, а также напряжение сдвига во время эндоваскулярной процедуры стимулируют иммиграцию VSMC из медиального слоя артериальной стенки за внутреннюю эластичную пластинку и в пространство интимы или субэндотелия. Подбор и пролиферация миофибробластов и синтез белков внеклеточного матрикса являются ключевыми факторами формирования гипертензивной неоинтимы и рестеноза (Wilcox et al., 2001). На эту фазу прогрессирования поражения заметно влияют взаимодействия между моноцитами / макрофагами и Т-клетками, что приводит к приобретению многих признаков хронического воспалительного состояния.

Острые фазовые реагенты связаны с атеросклерозом периферических, коронарных и внечерепных мозговых артерий (Heinrich et al., 1995; Tschöpl et al., 1997; Blum et al., 1998; Buffon et al., 1999; Schillinger et al., 2002b, Schillinger 2003a, Schillinger, 2003b). Эти циркулирующие маркеры воспаления отражают активность заболевания, связанного с накоплением макрофагов и пролиферацией эндотелиальных клеток и сосудистых гладкомышечных клеток (Haverkate et al 1997). Белки плазмы, C-реактивный белок (CRP), сывороточный амилоид A (SAA) и фибриноген являются чувствительными, специфическими и быстро реагирующими маркерами острой фазы реакции (Pepys and Baltz 1983; Young et al 1991, Ernst 1993) и обеспечивают косвенная мера цитокинозависимого воспалительного процесса артериальной стенки (Pepys 1995; Kuller et al 1996). Было продемонстрировано, что травма воздушного шара и имплантация стента в области периферического сосуда индуцируют сосудистый воспалительный ответ в сегменте расширенного сосуда, который измеряется постинкурсивным течением параметров острой фазы сыворотки, таких как CRP, SAA или фибриноген (Schillinger et al 2002c) , и тяжесть артериального повреждения во время травмы воздушного шара или размещения стента коррелирует с повышенным воспалением (Virmani and Farb 1999).

Хорошо известно, что показатели проходимости после чрескожной транслюминальной ангиопластики и имплантации стента широко зависят от местоположения обработанного поражения. Эндоваскулярное лечение больших эластичных артерий, таких как внутренняя сонная артерия и подвздошные артерии, связано с относительно низкой частотой рецидивов (Bosch et al 1997, Tetteroo et al 1998, Dormandy and Rutherford 2000, Ahmadi et al., 2001). Напротив, в мышечных каналах артерий рестриктоза феропоплатиального сегмента после ПТА чаще встречается (Adar et al., 1989; Jeans et al 1990, Matsi et al., 1994; Dormandy and Rutherford 2000). Таким образом, представляется разумным предположить, что эти различия рестенозов могут быть обусловлены различиями в степени воспаления в ответ на эндоваскулярное лечение. Действительно, можно было бы показать, что имплантация стента в мышечных артериях сегмента femoropopliteal была связана с более обширным сосудистым воспалительным ответом, чем стентирование эластичных подвздошных или сонных артерий, что указывает на то, что усиленный воспалительный ответ после фемторопластического стентирования может способствовать повышению скорости рестеноза в этой области сосудов (Schillinger et al., 2002d). Тем не менее, прогностическая ценность острой фазы реагентов еще предстоит продемонстрировать.

В последнее время в нескольких исследованиях оценивалось прогностическое влияние параметров воспалительных лабораторий и потенциальная клиническая значимость для прогнозирования риска рестеноза человека. Было последовательно показано, что повышенные исходные значения и уровни послеоперационного воспаления этих воспалительных параметров были связаны с повышенным риском рестеноза после периферической, коронарной и каротидной ангиопластики (Tschöpl et al 1997; Blum et al., 1998; Buffon et al., 1999; Schillinger et al. 2001, Schillinger 2002a, Schillinger 2002b, Schillinger 2003a, Schillinger 2003b). Повышенные уровни CRP являются показателем повышенного сердечно-сосудистого риска у здоровых людей, а также у пациентов с атеросклерозом (Berk et al 1990; Liuzzo et al., 1994; Heinrich et al., 1995; Kuller et al., 1996; Mendall et al., 1996; Haverkate et al., 1997 ). Предполагается, что хроническая воспалительная активность низкого уровня в сосудистой ткани вызывает повышение CRP у пациентов с атеросклерозом (Mendall et al 1996), отражающие активность этого заболевания. Считается, что более высокие значения CRP в пери-процедуре указывают на более высокую активность заболевания и повышенную восприимчивость к гипертрофическому сосудистому ремоделированию и чрезмерному образованию неоинтимы после чрескожной ангиопластики. Тем не менее, остается неопределенным, являются ли острые фазовые реагенты только показателями повышенного риска рестеноза или причинно поспособствуют его возникновению. Одним из причин причинной роли может быть активация системы комплемента, локальных сосудистых воспалительных реакций и последующего повреждения тканей (Torzewski et al., 1998). Кроме того, CRP при концентрациях, известных для прогнозирования неблагоприятных сосудистых событий, уменьшает синтез оксида азота и ингибирует ангиогенез (Verma et al 2002); оба фактора заметно участвуют в патогенезе сосудистых заболеваний.

Важнейший вопрос остается, могут ли клинические результаты острых фазовых реактивов, таких как CRP, предсказать риск для рестеноза человека. В настоящее время четкие уровни отсечения CRP, указывающие на повышенный риск рестеноза, отсутствуют, и поэтому рутинное применение этих воспалительных параметров, по-видимому, не оправдано.

В недавних исследованиях основное внимание было уделено потенциальным последствиям генетической изменчивости патофизиологии сосудистых заболеваний (Jukema et al., 2000; Kastrati et al., 2000; Bauters et al., 2001; Roguin et al., 2001). Традиционные факторы риска рецидивного сужения просвета после чрескожной ангиопластики — например, местной гемодинамики или технического успеха — составляют лишь незначительную долю риска рестеноза, а генетическая предрасположенность, по-видимому, заметно влияет на восприимчивость человека к этому процессу (Exner et al 2001). В частности, предполагается, что гены, кодирующие воспалительные или противовоспалительные белки, играют ключевую роль в патофизиологии рецидива поражения. До сих пор исследовано несколько генов-кандидатов. Вкратце, генетическая изменчивость может быть обнаружена в большинстве генов, кодирующих упомянутые выше воспалительные показатели: интерлейкины, селектины, САМ и т. Д. Переменная экспрессия почти всех этих факторов может влиять на степень воспаления сосудов в ответ на чрескожную ангиопластику и, следовательно, возникновение рестеноза. Однако результаты большинства обсервационных исследований, демонстрирующих связь между генетической характеристикой и риском рестеноза, должны быть интерпретированы осторожно — ошибки типа II или ложные положительные результаты могут возникать в небольших сериях пациентов.

В качестве примера можно обсудить два специфических полиморфизма генов, которые потенциально могут быть вовлечены в патофизиологию рестеноза в области периферического сосуда: генотип гем-оксигеназы 1 (HO-1) в качестве противовоспалительного фактора; и генотип интерлейкина 6 (IL-6), как воспалительный полиморфизм. Хем-оксигеназа-1 (HO-1) является новым сосудистым защитным фактором с сильными противовоспалительными и антиоксидантными эффектами и способностью ингибировать пролиферацию гладкомышечных клеток (Maines 1988; Tenhunen et al., 1989; Duckers et al., 2001; Ishikawa et al. 2001 , Tulis et al., 2001). Развитие рестеноза в значительной степени связано с теми самыми факторами, которые ингибируются HO-1: воспаление в стенке сосуда, суставная ремоделирование сосудов и гипертрофическое образование неоинтимы через пролиферацию гладких мышц.

HO-1 регулируется баллонной ангиопластикой. Однако люди в количественном отношении отличаются своей способностью устанавливать ответ HO-1. Существует полиморфизм длины в виде повторения динуклеотида (GT) n в 5′-фланкирующей области человеческого HO-1 гена, который модулирует количественный уровень активности HO-1 в ответ на данный стимул (Kimpara et al. 1997; Yamada et al., 2000). Гемотип промотора HO-1 был связан с воспалительным ответом после вмешательства и возникновением рестеноза после фторпоплитеального PTA (Exner et al 2001, Schillinger et al 2002e, Schillinger, 2004). Пациенты с определенным генотипом промотора гена HO-1 проявляли более низкий постиндустриальный воспалительный ответ и более низкую скорость рестеноза через 6 месяцев по сравнению с не носителями этого генетического варианта. Это показало, что более сильный ответ HO-1 защищает от рестеноза. Модуляция послеоперационного воспалительного ответа сосудов, по-видимому, была основным механизмом защитного действия регуляции HO-1 после баллонной ангиопластики.

Интерлейкин 6, с другой стороны, представляет собой ключевой фактор в сосудистом воспалительном каскаде после травмы воздушного шара, который непосредственно участвует в регуляции острого ответа фазы. Было продемонстрировано, что функциональный полиморфизм в промоторе гена IL-6 модулирует экспрессию цитокинов в ответ на повреждение сосудов (Brull et al., 2001). Последовательно, этот полиморфизм промотора IL-6 ассоциировался с риском 12 месяцев рестеноза после фторполитического PTA в большем ряду пациентов (Exner et al 2004), что указывало на потенциальное участие провоспалительных генов в рестенотическом процессе. Тем не менее, будущие исследования должны будут сосредоточиться на более сложных взаимодействиях гена и гена и окружающей среды, поскольку рестеноз, вероятно, является полигенетическим процессом и не может быть объяснен одним генетическим полиморфизмом.

Некоторые экспериментальные данные показывают, что модуляция или подавление воспалительного ответа после эндоваскулярного лечения может оказывать благотворное влияние на результат. Известно, что статины обладают сильными противовоспалительными свойствами и, как было продемонстрировано, уменьшают воспаление и прогрессирование атеросклероза. В этом контексте недавно было показано, что статин (питавастатин) обладает способностью ингибировать гиперплазию неоинтима после стентирования в коронарной модели процина в основном за счет снижения воспалительных реакций (Yokoyama, 2004). Кроме того, у пациентов с устойчиво высокими уровнями CRP после успешной имплантации стента коронарной артерии пероральная иммуносупрессивная терапия преднизоном приводила к поразительному снижению клинических событий и скорости ангиографического рестеноза (Versaci et al 2002). В отличие от этих обычных фармакологических подходов, различные терапевтические подходы генов также выглядели многообещающими. У гиперхолестеринемических кроликов локальный аденовирус-опосредованный перенос гена I каппа В-альфа имел потенциал для снижения гиперплазии интимы после размещения стента (Breuss et al 2002, Cejna et al 2002). Аналогичным образом, предварительная обработка рекомбинантными антителами против лейкоцитарного гликопротеинового лиганда Р-селектина-1, ключевого фактора воспаления и активации тромбоцитов, в модели коронарного стента свиней уменьшала пролиферацию неоинтима и рестеноз стента (Tanguay et al 2004). Другим экспериментально успешным генно-терапевтическим подходом к ингибированию воспаления и уменьшению рестеноза было недавно описанное ингибирование фактора 1 быстрого роста роста у гиперхолестеринемических кроликов после повреждения каротидного баллона (Ohtani et al 2004).

Данные экспериментальных, животных и клинических исследований подтверждают гипотезу о том, что воспаление сосудов является ключевым фактором рестенотического процесса. Степень сосудистого воспаления в ответ на чрескожную ангиопластику предсказывает риск рестеноза, хотя в настоящее время воспалительные маркеры не имеют клинической пользы в этом контексте. Вариабельность генов, кодирующих сосудистые воспалительные и противовоспалительные гены, заслуживает дальнейшего изучения в отношении патофизиологии повторного сужения просвета.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *