Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Полигенная диссекция биполярного фенотипа

Polygenic dissection of the bipolar phenotype
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3065773/

Задний план

Недавние данные обеспечивают сильную поддержку значительного общего полигенного
 вклад (т. е. много аллелей, каждый из которых имеет небольшой эффект) к генетическим
 восприимчивость к шизофрении и перекрывающаяся восприимчивость к биполярному
 расстройство.

Цели

Чтобы проверить гипотезы о взаимосвязи между шизофренией и
 психотических типов биполярного расстройства.

метод

Использование полигенного анализа баллов для проверки того, является ли шизофрения полигенной
 аллели риска, в массовом порядке, значительно различают людей с
 биполярное расстройство с и без психотических особенностей. Первичный образец
 включало 1829 участников с биполярным расстройством и образец репликации
 состояло из 506 человек с биполярным расстройством.

Результаты

Подгруппа участников с исследовательскими диагностическими критериями
 шизоаффективное биполярное расстройство (n = 277) были достоверно
 отстранены от остальных участников с биполярным расстройством
 (n = 1552) как в первичной (P = 0,00059), так и в
 набора данных репликации (P = 0,0070). Напротив, те, у кого психотические
 биполярное расстройство в целом существенно не отличалось от
 не-психотическое биполярное расстройство в любом наборе данных.

Выводы

Генетическая восприимчивость влияет как минимум на две основные области
 психопатологическая вариабельность шизофрении-биполярного расстройства
 клинический спектр: тот, который относится к выражению «биполярного»
 беспорядочный «фенотип и тот, который связан с выражением
 «Психотические симптомы, подобные шизофрении».

Декларация интересов

Никто.

Нозологические отношения между шизофренией, биполярным расстройством и
 смешанные формы болезни (особенно шизоаффективное расстройство) были
 предметом существенного интереса и дебатов, так как Крепелин предложил
 известная дихотомия в конце XIX
 century.1-11
 Однако дихотомия по-прежнему отражается на
 эксплуатационные описательные классификации, включая диагностику исследований
 Критерии (RDC), 12
 DSM-IV13 и
 ICD-10.14 A
 недавнее крупномасштабное совместное исследование Международной Шизофрении
 Консорциум (ISC) с использованием данных об ассоциации генома (74 000 полиморфизмов были
 использовались, набрали более 6900 человек) обеспечили сильную поддержку
 существенный полигенный вклад в шизофрению, которая, по оценкам,
 объясните, по крайней мере, треть общего изменения в
 ответственность15.
 Основным принципом этого анализа было то, что множество аллелей, которые
 дискриминированный статус случая в одном образце контрольной выборки шизофрении
 значительно дискриминационный статус случая при независимой шизофрении
 контрольный образец. В текущем анализе мы используем шизофрению
 случай-контроль, чтобы провести анализ полигенных оценок для изучения
 некоторые основные аспекты нозологической структуры биполярного расстройства.
 результаты информируют о нозологии клинического спектра настроения
 и психотическая болезнь.

Наши данные состояли из образца биполярного расстройства из Wellcome Trust
 Консорциум Case-Control
 (WTCCC) .16
 данные независимой репликации взяты из Университетского колледжа Лондона (UCL)
 биполярного расстройства, собранного в
 UK.17,18
 В общей сложности 39 человек с биполярным расстройством были исключены из WTCCC
 образец, поскольку они, или члены семьи, также были включены в меньший UCL
 образца (известное совпадение данных было учтено в предыдущем
 analyses18).
 Поэтому размер выборки отличается от предыдущих публикаций WTCCC
 data.16,19-21
 Все образцы подвергались строгой оценке качества, детали которых
 можно найти в оригинале
 publications.15-17

Подробное описание образца биполярного расстройства WTCCC было
 предоставлена
 в другом месте.16 Все
 люди были из Великобритании и старше 16 лет. Клиническая оценка
 включало полуструктурированное интервью и обзор заметок. Рейтинги
 возникновение симптомов и течение болезни, включая оперативные
 критерии (OPCRIT)
 checklist.22,23
 Диагнозы были основаны на всех доступных данных. Используемая первичная диагностическая система
 для классификации участников был Исследовательский диагностический критерий
 (RDC) 12, потому что это
 обеспечивает большую дифференциацию между людьми на основе
 модели настроения и психотической симптоматики, чем
 DSM-IV13 или
 ICD-10,14
 Участники с биполярным расстройством испытали по крайней мере один эпизод
 клинически значимое повышенное настроение в соответствии с RDC: биполярное расстройство I
 (n = 1283), шизоаффективное расстройство, биполярный тип (n =
 277), биполярное расстройство II (n = 169) и маниакальное расстройство (n =
 100).

Индивидуумы были оценены на время возникновения психоза. Это было
 сделанные с использованием доступных данных, которые были собраны во время
 вербовка в генетические исследования. К ним относятся элемент OPCRIT
 checklist22,23
 и шкала измерения биполярного аффективного расстройства
 (BADDS) .24 Пожизненное время
 наличие определенного психоза относится к однозначному наличию заблуждений
 и / или галлюцинации, по крайней мере, один раз во время
 и был оценен как определенно присутствующий (n = 1192), определенно
 отсутствует (n = 235) или неизвестно (n = 402). Участники
 недостаточная доступная клиническая информация была оценена как недостающие данные.
 Дополнительная информация доступна в онлайн-приложении.

Эти данные были предварительно проанализированы вместе с US Systematic
 Программа улучшения биполярных расстройств (STEP-BD)
 samples.17,18
 Подробное описание этого образца можно найти в оригинале
 публикация.17
 506 участников с биполярным расстройством, 74 испытали симптомы
 шизоаффективный, биполярный тип и 409 нет. Число лиц
 испытывающих психотические симптомы, было 375, а 117 человек были
 непсихотический. Участников опросили обученный исследователь, используя
 Расписания аффективных расстройств и шизофрении, пожизненная версия
 (SADS-L), 25
 психиатрическое интервью,
 OPCRIT22,23
 контрольный список был завершен и диагнозы назначены в соответствии с
 RDC.12

Набор аллелей шизофрении «оценка», используемый для получения
 полигенные оценки были предоставлены ISC и описаны в их
 документ.15 WTCCC
 биполярный беспорядок, состоял из 469 557 однонуклеотидных полиморфизмов
 (SNP), распределенных по геному. Все индивидуальные генотипы SNP были
 полученных через тот же трубопровод анализа. Для текущего анализа мы
 выбранных 377 742 аутосомных SNP, которые передавали строгие фильтры качества (как
 описанных в Moskvina et
 al; 21 см.
 онлайн-приложение для более подробной информации). Биполярный набор данных UCL состоял из 286 785
 SNP, которые также прошли фильтрацию качества данных WTCCC (как
 описанные выше) и фильтрацию контроля качества, описанную в Sklar et
 al17 (Мы
 исключены SNP G / C и A / T, для которых нивелирование нити было неизвестно.)

В целом мы следовали статистическому подходу, описанному в ISC
 paper.15 Мы использовали
 опубликованные данные ISC как набор обнаружений для определения аллелей оценки и
 наш образец биполярного расстройства WTCCC как основной целевой набор. Мы сделали
 сравнение распределений полигенных оценок между участниками
 с биполярным расстройством с шизоаффективными признаками (шизоаффективный
 подмножество) от тех, у которых нет шизоаффективных признаков (не-шизоаффективный
 подмножество). Затем мы попытались воспроизвести результаты нашей полигенности в
 независимый целевой набор репликации: биполярный образец UCL. Предоставив
 эта общая ориентация на анализ, мы теперь опишем процедуры
 более детально.

Сначала мы выбрали тот же набор SNP, которые были определены в ISC
 образец 15
 равновесие относительной связи. (Неравномерность связи относится к
 корреляция, которая возникает между полиморфизмами, которые лежат близко друг к другу и
 что, следовательно, создает избыточность информации. Соотношение равновесия
 относится к ситуации, когда такой корреляции нет.) Мы использовали
 аллель оценки шизофрении, определяемый образцом обнаружения ISC, при сравнении
 участников с шизофренией с
 15.
 каждый SNP мы идентифицировали соответствующие значения P и аллельные коэффициенты
 соотношение. Мы также определили, какой аллель присутствовал в группе шизофрении
 чаще, чем в контролерах, уделяя особое внимание SNP, значимым с
 Р <0,5. Мы назвали эти аллели «оценка».  порог P <0,5 обеспечил оптимальное управление случаем  дискриминация полигенных оценок в исходном отчете с использованием этого  открытие шизофрении  данных15, а также  показали хорошую дискриминацию в нашем собственном образце, когда мы тестировали диапазон  Значения P-значения (см. Онлайн-дополнение). Мы определили нашу основную  целевые данные должны быть данными генотипа для образца биполярного расстройства WTCCC. Для  каждый человек в целевых данных, мы получили среднее значение для SNP-продукта  количество аллелей оценки (как определено в данных обнаружения) и  loge odds с программным обеспечением для анализа, PLINK v1.06  (Http://pngu.mgh.harvard.edu/~purcell/plink/index.shtml)  работать на Solaris  10.5 × 86_64; 26  мы назвали это полигенным  score.15

Чтобы воспроизвести результаты полигенных анализов, наблюдаемых в WTCCC
 биполярного расстройства, мы также исследовали образец биполярного расстройства UCL.
 Как и выше, мы проанализировали те же SNP (если они имеются) в относительной связи
 равновесия и выбрали только те, которые достигли Р <0,5 в  Образец случай-контроль ISC шизофрении. Затем мы создали полигенные оценки  в биполярном образце UCL.

Мы использовали логистическую регрессию для сравнения полигенных показателей в двух
 фенотипически определенные подмножества индивидуумов с биполярным расстройством и
 проверить конкретные гипотезы. Мы ожидали, что определяемые шизофренией полигенные оценки
 быть выше у лиц с шизоаффективным или психотическим биполярным
 по сравнению с остальными участниками с биполярными расстройствами,
 поэтому мы используем одностороннюю альтернативную гипотезу. Один-белохвост
 P-значения представлены повсюду.

Из 74 062 независимых SNP, идентифицированных ISC, 71 064 также были
 доступных в наших целевых данных. Сначала мы определили аллели оценки из 36
 708 (52,0%) SNP, которые имели P <0,5. Внутри биполярного расстройства WTCCC  образец, полигенные оценки в шизоаффективном подмножестве (n = 277) были  значительно выше, чем у нешизоаффективных подмножеств (n  = 1552, P = 0,00059, таблица  1). Когда мы использовали (более узкое) определение DSM-IV  шизоаффективного биполярного расстройства мы также наблюдали существенную разницу в  полигенный показатель между таковыми в шизоаффективном подмножестве (n = 97)  и те в нешизоаффективном подмножестве (n = 1552, P =  0,014). Далее, когда мы рассматривали только тех участников с биполярными  расстройство, отвечающее критериям RDC для шизоаффективного биполярного расстройства, было  нет существенной разницы в полигенных показателях между участниками, которые  также соответствовали критериям для шизоаффективного биполярного расстройства DSM-IV по сравнению  с теми, кто этого не сделал (все из которых соответствовали критериям DSM-IV для биполярного I  беспорядок, P = 0,418). Это показывает, что наблюдаемый нами полигенный сигнал  в шизоаффективном подмножестве RDC не происходит исключительно из тех  участники, которые также соответствуют определению DSM-IV шизоаффективных  беспорядок (см. ниже для обсуждения).

Таблица 1Полигенный анализ результатов в биполярных образцах, фенотип
 интерес представляют диагностические критерии исследования (RDC) шизоаффективные биполярные
 disordera

а. Сравнительный анализ проводился с использованием логистической регрессии. Все
 P-значения являются односторонними.

Далее мы рассмотрели дихотомическое сравнение полного биполярного расстройства
 образец, основанный на наличии психотических признаков жизни. Мы не нашли
 (P = 0,092) между полигенными оценками, когда мы
 сравнивали участников с биполярным расстройством с определенной продолжительностью жизни
 история психотических симптомов (n = 1192) с теми, кто определенно
 не было такой истории (n = 235). Тенденция к повышению
 полигенные оценки у людей с определенной историей истории психоза.

Чтобы искать дальнейшую поддержку наших результатов, мы затем обратились к нашей репликации
 целевой образец. Мы исследовали полигенные оценки, полученные в UCL
 биполярного расстройства. Из 74 062 SNP 59 987 были доступны в UCL
 данные. Как и раньше, мы определяем аллели оценки из 30 984 (51,7%) SNP в
 исследование ISC с P <0,5. Шизоаффективное подмножество снова  значительно отличался от нешизоаффективного подмножества (P =  0,0070). Представленный дихотомический психоз сравнения (n = 375)  v. Отсутствие психоза (n = 117) не было значительным  (P = 0,322).

Наш главный интерес состоял в том, чтобы проверить фенотипическую структуру в биполярном
 расстройства с использованием полигенного показателя, полученного из шизофрении, в качестве инструмента
 для разведки. Мы обнаружили, что оценка была
 шизоаффективного биполярного расстройства с использованием критериев диагностических исследований и
 оставшиеся участники с биполярным расстройством (P = 0,00059) и
 что это было реплицировано с использованием независимого биполярного целевого набора данных в Великобритании. В
 контрастность, полигенная оценка, полученная шизофренией, достоверно не
 дискриминация между людьми с биполярным расстройством с и без
 психоз.

Существует растущий и все более и более надежный
 источников, которые указывают на существенное совпадение генетической восприимчивости к
 шизофрения и биполярные
 расстройство, 27-29
 в том числе крупных, хорошо подготовленных исследований
 recently.15,30-33
 Например, крупнейшее семейное исследование шизофрении и биполярного расстройства
 когда было проведено, в том числе более 2 миллионов ядерных семей,
 Регистры регистрации населения Швеции и больницы показали повышенный риск
 как шизофрения, так и биполярное расстройство для родственников первой степени
 с любым расстройством. Кроме того, были получены доказательства от полусибсов и
 усыновленных родственников, что это в значительной степени является следствием генетических
 факторов. 32 Далее
 свидетельства о совпадении генетического риска исходят из исследования потомства в
 семей, где один из родителей страдает от биполярного расстройства, а другой
 затронутый
 schizophrenia.34
 Крупномасштабные совместные исследования генома (GWAS), которые
 исследовать сотни тысяч SNP в большом количестве случаев и
 контроля, начали предоставлять генетические ассоциации генома в целом
 для биполярного расстройства и шизофрении и предоставили доказательства
 накладывающаяся генетическая восприимчивость к заболеваниям. Исследования приблизительно
 10 000 человек продемонстрировали убедительные доказательства
 восприимчивость к биполярному расстройству при вариантах в двух генах, участвующих в
 ионного канала: ANK3 (кодирующий белок ankyrin G) и
 CACNA1C (кодирование субъединицы альфа-1C типа L-типа с напряжением
 кальциевый канал). SNC CACNA1C показывает максимальную связь с
 восприимчивость к биполярному расстройству показала сходную ассоциацию в Великобритании
 шизофрении и однополярной депрессии, что указывает на то, что вариация на
 этот локус влияет на восприимчивость к настроению-психозу
 спектра.31 A
 аналогичное исследование у почти 20 000 особей показало убедительные доказательства
 связь с восприимчивостью к шизофрении в варианте внутри
 ZNF804A (кодирующий белок неизвестной функции, но который, основываясь на
 сходство последовательностей, может выступать в качестве транскрипции
 фактор) .33 Кроме того,
 SNP в ZNF804A, демонстрирующий самую сильную связь с
 шизофрения также показала связь с биполярным расстройством, демонстрируя
 что вариация в этом локусе также влияет на восприимчивость к болезням
 через традиционную диагностику
 boundaries.35
 Аналогичным образом, анализ на основе генов продемонстрировал совпадение в генах
 связаны с восприимчивостью к
 расстройств.21
 данные, которые мы сообщаем в текущем исследовании, согласуются с этими недавними
 Выводы. В частности, результаты подтверждают существование многих
 общие локусы генетической восприимчивости (т. е. существенные общие полигенные
 компонент) .15 Это
 поддерживает гипотезу о том, что один и тот же набор биологических дисфункций может
 способствуют восприимчивости к ряду клинических фенотипов, включая
 прототипической шизофрении и прототипического биполярного расстройства.

Представляет интерес, что при предварительном анализе данных биполярного расстройства WTCCC
 мы обнаружили, что диагностическое подмножество шизоаффективного биполярного расстройства RDC
 выделялись из других диагностических подмножеств (расстройство биполярного I RDC, биполярное
 II и маниакальное расстройство), поскольку они имеют значительно большее число
 сильная (P <10-5) ассоциация  сигналов20 и что  вариации на генах, кодирующих субъединицы ГАМК-рецепторов,  с риском расстройства шизоаффективного биполярного расстройства RDC и что этот риск  относительно конкретно для этой диагностики  subset.19,36  Выводы, представленные здесь, вместе с этими предыдущими выводами, показывают, что  может быть важно, по крайней мере, с точки зрения биологических исследований,  распознавать и различать случаи, когда существует сочетание как биполярных, так и  симптомы шизофрении.

Критерий исследования диагноза шизоаффективное расстройство, биполярный тип
 относительно широкое определение случаев «среднего звена» с особенностями
 как биполярного расстройства, так и шизофрении. В дополнение к маниакальным эпизодам,
 ключевым требованием является то, что шизофренические психотические симптомы должны иметь
 произошло, но нет ограничения, что симптомы настроения должны отсутствовать при
 время. Таким образом, акцент делается на характере психотических симптомов. Эта
 резко контрастирует с подходом DSM-IV, где ключевым направлением является
 временные отношения между симптомами, требование здесь быть психотическим
 признаки возникают в то время, когда синдром выраженного настроения отсутствует; природа
 эти психотические симптомы не ограничены. В нашем подмножестве 277 участников
 с шизоаффективным биполярным расстройством RDC, 180 индивидуумов не соответствовали
 временные критерии для шизоаффективного биполярного расстройства DSM-IV. Там было
 нет существенной разницы в полигенных показателях между двумя шизоаффективными
 подмножества (положительный DSM-IV и DSM-IV отрицательный, P = 0,418).
 Таким образом, наши данные показывают, что клиническое определение
 «Шизоаффективная» болезнь, которая направлена ​​на выявление лиц с
 биполярное расстройство с основным сходством с шизофренией следует принимать
 учет типа психотического симптома (как, например, RDC), а не
 сосредоточиться исключительно на временной взаимосвязи между настроением и психотическими симптомами
 (как, например, DSM-IV).

Мы не видим значительной дискриминации между людьми с биполярными
 беспорядка в под- и без-психозах подмножеств с использованием
 полигенная оценка на основе шизофрении. В наших данных мы наблюдали тенденцию в
 направление более крупных полигенных показателей у лиц с психозом, так что это возможно
 что при больших образцах могут наблюдаться значительные эффекты. Однако это
 ясно, что это простое клиническое различие не
 полигенное сходство с шизофренией. Напротив, наблюдение
 Значительное различие между RID шизоаффективным и нешизоаффективным
 подпоследовательности биполярного расстройства указывает, что характер психотических симптомов,
 а не просто наличие психотических симптомов. Эта
 предполагает, что некоторые аллели, которые влияют на риск шизофрении, также влияют
 характер психотических симптомов при биполярном расстройстве, но не обязательно
 появление психотических симптомов как таковых. Однако это должно быть
 отметил, что по сравнению с контрольными, даже те, которые не являются шизоаффективными
 подмножество несет значительный избыток аллелей шизофрении «оценка»
 (P <0,001, данные не показаны). Это наблюдение не согласуется с  упрощенная модель, где аллели риска шизофрении предрасполагают к одному  шизофреноподобная форма биполярного расстройства (см. онлайн-приложение). Вместо,  наши результаты указывают на существование фенотипического феномена, подверженного генетическому влиянию  сложность, по меньшей мере с двумя психопатологическими  домены у пациентов с биполярным расстройством: один из которых относится к выражению  фенотип «биполярного расстройства» (то есть фенотипические характеристики  что увеличит вероятность того, что человек будет соответствовать критериям для  диагноз биполярного расстройства), и тот, который влияет на выражение  «Психоз типа шизофрении». Мы не предлагаем, чтобы этот домен  имеет фундаментальное значение (т. е. мы не хотим предполагать, что существуют  биполярные гены и гены, подобные шизофрении); важно то, что наши  данные указывают на частично независимые области психопатологии, которые случаются  в какой-то степени они были охвачены этими широкими лейблами. Вполне вероятно, что эти домены  могут быть с пользой дополнительно разделены и что они также могут  генетическая восприимчивость. Более того, почти наверняка будут другие домены  которые можно раздирать под такими подходами, как описано здесь. В дальнейшем  исследования, предпочтительно с большими образцами, будут необходимы для изучения этого  в дальнейшем.

Мы обратили внимание на различия в клинических
 характеристики пациентов с высоким и низким показателями при обучении шизофрении
 полигенной оценки, целью которой является информирование о нозологических
 состав. Однако мы должны подчеркнуть, что статистическая значимость, наблюдаемая в
 сравнения связаны с большими размерами выборки, небольшими размерами эффекта и
 как и в исследовании ISC, доля дисперсии, которая в настоящее время объясняется
 (<1% от дисперсии). Поскольку такие типы анализа не являются  в настоящее время клинически полезно в качестве «теста» для диагностики или для риска  дискриминация. Поскольку возрастающая доля общих генетических вариаций  аккуратно захватывается за счет увеличения размеров образцов и генома с более высокой плотностью  охват, можно объяснить> 30% дисперсии. Этот подход
 следовательно, станет все более полезным исследованием и даже потенциально
 полезный клинический,
 tool.15

Ограничения нашего анализа включают те, которые присущи всем генетическим
 исследования в психиатрии. Наш образец биполярного расстройства является большим, но для эффекта
 размеры, желательно иметь доступ к значительно большему
 образцы порядка 10 с 1000, а не 1000. Такие образцы будут
 доступных в ближайшем будущем в контексте психиатрической ГВП
 Consortium.37,38
 Еще одно ограничение заключается в том, что измерение психопатологии не является
 прямо или без ошибок, и поэтому наши клинические анализы
 ограничивается относительно широкой категоризацией.

Результаты, представленные здесь, являются устойчивыми к различиям в точном
 методология, используемая для получения и применения полигенного показателя (см. онлайн
 дополнение), что дает уверенность в том, что наши результаты отражают основные свойства
 данных. Отметим, что стратификация населения, потенциальная
 исследования случай-контроль, не является вероятным объяснением наших выводов для
 некоторые причины. Во-первых, анализы, учитывающие основные компоненты
 наших данных генотипа, полученных из программного обеспечения для анализа, EIGENSTRAT
 (реализован как часть версии EIGENSOFT версии 2.0
 (Http://genepath.med.harvard.edu/~reich/Software.htm)
 бежать на Redhat (RHEL
 5) × 86_64), 39,40
 продолжают демонстрировать существенные различия (см. онлайн-приложение). Во-вторых,
 обширный анализ в первоначальном ISC исключал стратификацию населения
 как объяснение широких эффектов, наблюдаемых между случаями и
 15. В-третьих,
 неправдоподобно, что точно такие же стратификационные различия произойдут
 между случаем и сравнительными наборами данных как для обнаружения, так и для цели
 образцы. Далее, мы проверили, что не было полигенного сигнала, когда мы
 обученных на базе данных, не связанных с психиатрическим заболеванием WTCCC, которые можно ожидать
 фенотипически не связанный (болезнь Крона) с настроением-психотическим
 болезнь. Таким образом, по крайней мере, в пределах наших размеров выборки и методологии,
 существенный эффект, наблюдаемый в наших данных,
 психиатрических данных.

Таким образом, мы использовали аналитический подход, учитывающий совокупность
 доказательства генетической ассоциации через очень большой набор общих полиморфизмов
 распространяются по всему геному, чтобы получить представление о нозологических
 взаимоотношениях в пределах спектра клинического настроения-психоза. Мы нашли это
 генетическая восприимчивость влияет как минимум на две основные области
 психопатологическая вариабельность шизофрении-биполярного расстройства
 клинический спектр: тот, который относится к выражению «биполярного»
 беспорядочный «фенотип и тот, который связан с выражением
 «Психотические симптомы, подобные шизофрении». Этот анализ поддерживает
 переход от классического мышления от традиционного дискретного
 дихотомических категорий и подходов,
 признать общее совпадение обеих областей вариации. С помощью
 размеров и признания категорий «средний уровень», таких как
 шизоаффективное расстройство, оба способа достичь этого.

Финансирование для набора и оценки фенотипа было предоставлено
 Wellcome Trust и
 Совет медицинских исследований. Это исследование использует
 данных, созданных ведомым Trust Case-Control
 Консорциум. Финансирование проекта было
 предоставленный Wellcome
 Доверять
 076113.

Мы признательны всем, кто принимал участие или помогал
 с нашими исследованиями, особенно с участием в биполярном расстройстве
 Исследовательская сеть
 (Bdrn.org). Мы
 поблагодарить МДФ Биполярную организацию за помощь ее сотрудников и членов.
 полный список следователей, которые внесли свой вклад в создание данных
 доступен из
 www.wtccc.org.uk.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *