Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Новые результаты в генетике основных психозов

New findings in the genetics of major psychoses
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3181946/

Шизофрения и биполярное расстройство имеют в значительной степени неизвестную патофизиологию и этиологию, но они очень наследуемы. Хотя исследования связей и ассоциации выявили ряд хромосомных областей, которые могут содержать гены восприимчивости, прогресс в выявлении причинных генов был в значительной степени разочаровывающим. Однако быстрые технологические достижения начинают приводить к новым взглядам. Систематическая геномическая ассоциация и последующие исследования сообщили о значительных ассоциативных результатах генома общих вариантов шизофрении и биполярного расстройства. Риск, связанный с индивидуальными вариантами, мал, и некоторые варианты приносят риск для обоих расстройств. Кроме того, недавние исследования выявили редкие, крупные структурные варианты (варианты номеров копий), которые придают большему риску шизофрению. В этом обзоре обобщаются последние события в области генетических исследований в области шизофрении и биполярного расстройства и обсуждается возможные будущие направления в этой области.

Шизофрения и биполярное расстройство имеют в значительной степени неизвестную этиологию и патофизиологию, но они очень наследуются. Хотя исследования по связям и ассоциации выявили ряд хромосомных областей, которые, вероятно, содержат восприимчивые гены, прогресс в идентификации возбудителей генов был очень разочаровывающим. Однако быстрые технологические достижения порождают новые знания. Систематические исследования полной ассоциации генома и последующего наблюдения сообщили о результатах значительной ассоциации полного генома и общих вариантов шизофрении и биполярного расстройства. Риск, определяемый индивидуальными вариантами, мал, и некоторые из них приносят риск для обоих расстройств. Кроме того, недавние исследования выявили длинные и редкие структурные варианты (варианты количества копий), которые обеспечивают больший риск развития шизофрении. В этом обзоре обобщаются последние события в области генетических исследований шизофрении и биполярного расстройства и обсуждается возможные будущие направления в этой области.

Патофизиология и этиология шизофрении и биполярных расстройств остаются в значительной степени неизвестными, но сильно наследственными. Исследования связывания и ассоциации выявили ряд хромосомных областей, которые, вероятно, содержат гены восприимчивости, но идентификация причинных генов крайне неутешительна. Однако быстрые технологические достижения начинают появляться. Систематическая ассоциация цельного генома и последующие исследования обнаружили значительную ассоциацию общих вариантов генома для шизофрении и биполярных расстройств. Риск, присущий отдельным вариантам, низок, и некоторые варианты несут риск для обеих патологий. Кроме того, в недавних исследованиях были выявлены большие и редкие структурные варианты (CNV = варианты количества копий), связанные с более высоким риском шизофрении. В этой статье кратко излагаются последние достижения в области генетических исследований, касающихся шизофрении и биполярного расстройства, и анализируются возможные перспективы в этой области.

Шизофрения и биполярное аффективное расстройство (биполярное расстройство, маниакальная депрессия) являются основными психическими расстройствами. Они глубоко влияют на мысли, восприятие, эмоции и поведение, а их симптомы вызывают значительную социальную и / или профессиональную дисфункцию. Всемирная организация здравоохранения оценивает оба нарушения среди 10 ведущих причин глобального бремени болезней для возрастной группы от 15 до 44 лет.

Шизофрения и биполярное расстройство — это болезни с в значительной степени неизвестной патофизиологией и этиологией. Тем не менее, генетическая эпидемиология продемонстрировала, что современные психиатрические диагностические критерии определяют расстройства, которые очень наследуются. Оценки наследуемости варьируются от 70% до 90% для шизофрении1 и 60% и 80% для биполярного расстройства.2 Общепризнанно, что наследование психических расстройств является сложным. Множественные генетические и экологические факторы способствуют развитию расстройства [3-9], и возможно, что генные-генные взаимодействия также происходят.10,11

За последние 20 лет были предприняты значительные усилия для выявления генов восприимчивости к психическим расстройствам на молекулярно-генетическом уровне, хотя это оказалось гораздо более сложным делом, чем это было вначале. До недавнего времени метод связывания и микроскопические цитогенетические исследования были единственными доступными методами систематического поиска генома. Недостатком этих двух методов является их низкий уровень разрешения. Исследования связывания выявили серию хромосомных областей, которые, вероятно, будут содержать гены восприимчивости, и были получены высокообещающие результаты ассоциации для нескольких генов в этих областях (например, нейрегулин 1 [NRG1], локус G72 / G30, дистропревин-связывающий белок 1 [DTNBP1]). 12-14
 Тем не менее, пока не удалось идентифицировать какой-либо генетический вариант, который обеспечивает непосредственный функциональный эффект и который постоянно ассоциируется с болезнью среди популяций. В цитогенетических исследованиях также появились некоторые весьма перспективные гены-кандидаты, такие как гены с нарушением шизофрении-1 (DISCI) .15 В последующих исследованиях были представлены весьма интересные результаты, касающиеся функции этих генов и связанных с ними путей.

Однако в последнее время были достигнуты важные успехи в результате быстрого развития технологий, способных расшифровать изменчивость генома человека при высоком разрешении и которые позволяют систематически исследовать влияние такой изменчивости на большие образцы. В этой статье обобщаются эти события в области генетических исследований в области шизофрении и биполярного расстройства, а также обсуждаются возможные будущие направления в этой области.

Внедрение исследования генома (GWAS) является результатом огромных технологических достижений. GWAS включают использование массивов, которые одновременно генотипируют несколько сотен тысяч однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) на человека. Это позволяет без всяких гипотез искать каждый ген и большинство межгенных областей генома в образцах несвязанных пациентов и контролей. В этом отношении GWASs сходны с исследованиями связи генома (сканирование генома), но у них есть несколько основных преимуществ: (i) они не зависят от вербовки семей; (ii) они имеют лучшее разрешение, поскольку (в отличие от связи) они обнаруживают неравновесность сцепления с вариантами восприимчивости, которая обычно распространяется на более мелкие геномные области (в диапазоне от нескольких десятков тысяч пар оснований); и (iii) они обладают большей способностью обнаруживать небольшие генетические эффекты. Однако, в отличие от исследований сцепления, они ограничены исследованием общих вариантов, поскольку SNP с низкими миновыми частотами аллелей плохо представлены на доступных в настоящее время массивах. Серьезной трудностью в оценке результатов GWAS является проблема множественного тестирования. Большое количество SNP могут быть протестированы в рамках одного исследования для их ассоциации с заболеванием, и это порождает много номинально значимых результатов, которые на самом деле являются ложными срабатываниями. Поэтому необходимо исправить множественное тестирование для достижения уровня значимости геномной болезни. Этот уровень зависит от количества анализируемых SNP, а пороговое значение для доступных в настоящее время чипов GWA составляет приблизительно 5 x 10-8
 (От 660 000 до 1 000 000 SNP) .17-19 Этот метод коррекции очень консервативен, так как результаты ассоциации каждого SNP считаются независимыми, а структура гаплотипов генома не учитывается. Консервативная коррекция для множественного тестирования снижает риск ложноположительных результатов, но препятствует обнаружению истинных сигналов ассоциации, которые представляют собой небольшое влияние на риск заболевания.

После публикации первого GWAS при агелированной дегенерации желтого пятна было проведено 20 успешных GWAS для целого ряда распространенных, сложных заболеваний, включая диабет типа 2, инфаркт миокарда, рак молочной железы и болезнь Крона (подробнее о всех опубликованных исследованиях см. Http: //www.genome.gov/gwastudies/).

Недавно были опубликованы первые GWAS для шизофрении.21-30 В трех из этих исследований использовались объединенные образцы ДНК.21,26,27. Лучшие поддерживаемые варианты в этих трех исследованиях не смогли достичь значительного генома21,26,27
(Таблица I). Это экономически эффективный метод проведения GWAS и доказал свою эффективность в выявлении генов болезни (например, ссылки 31,32). Однако из-за ошибок в количественной оценке ДНК этот метод менее чувствителен, чем индивидуальный генотипирование, и имеет меньшую мощность. Кроме того, оценка данных ограничивается изучением (оценкой) частот аллелей на уровне отдельных SNP. Этот метод не обнаруживает влияния гаплотипов, взаимодействий между SNP или эффектов генотипов, которые не показывают различий в частотах аллелей. В первом человекопопуляционном GWAS шизофрении участвовал очень небольшой выбор из 178 случаев и 144 контролей29. Лучшим ударом был вариант, близкий к генам-рецепторам-2-рецептора колоний-колоний (CSF2RA), но этого не удалось достичь геномного значения29. Вторые GWAS этого типа включали 738 пациентов и 733 контрольных. Хотя несколько сигналов совпадали с геномными регионами, которые были замешаны в предыдущих исследованиях связывания шизофрении, в этом исследовании не было обнаружено существенной ассоциации генома.30 О’Донован и др. Первоначально выполняли GWAS с использованием образца пациента умеренного размера (n = 479) , Затем они выполнили последующее исследование 12 маркеров с величиной Р ≤ 10-5 в гораздо большем образце для повышения статистической мощности.25 Были получены убедительные доказательства для репликации для 3 из этих 12 маркеров (P ≤ 5 × 10- 4), хотя наилучший поддерживаемый вариант все еще не смог достичь общего значения генома (таблица I). Наивысший рейтинг SNP, идентифицированный в этом исследовании, расположен в интроне гена белка белков гена цинка (ZNF804A), предполагаемого фактора транскрипции, который ранее никогда не был вовлечен в риск развития шизофрении. Затем образец дела был расширен, чтобы включить биполярных пациентов. Значение Р для общей выборки превышало уровень значимости генома (P = 9 × 10-9). Связь между ZNF804A и шизофренией недавно была воспроизведена Международным консорциумом шизофрении, 24 и ZNF804A, следовательно, являются многообещающим сыном восприимчивости к шизофрении. Недавнее исследование генетической картины генотипов риска ZNF804A предоставило доказательства в поддержку этих генетических данных. Это исследование показало, что здоровые носители генотипов риска ZNF804A проявляют выраженные зависимые от гердозажа изменения в функциональной связи между гиппокампом и дорсолатеральной префронтальной корой (DLPFC) через два полушария, что отражает результаты у пациентов.33

Три последних многоцентровых исследования дали важные сведения. Первоначальные результаты этих трех исследований не смогли превысить уровень генома. Тем не менее, метаанализ был затем выполнен с использованием лучших результатов из европейских данных этих исследований и данных исследования репликации Stefansson et al.22. Это выявило кластер значительных SNP в геноме в основной области гистосовместимости (MHC) хромосомы 6p22.1, которые были в существенном неравновесии сцепления.22-24. Эти результаты свидетельствуют о том, что иммунологическая система может играть определенную роль в патогенезе шизофрении. Кроме того, в исследовании Stefansson et al был продемонстрирован вариант перед нейрогранином (NRGN; P = 2,4 × 10-9) и SNP в транскрипционном факторе 4 (TCF4; P = 4,1 × 10-9 )22. Эти исследования показывают, что GWAS больших образцов могут преодолевать ограничения в мощности и обнаруживать общие варианты риска для сложных психических расстройств.

В исследовании, проведенном Международным консорциумом шизофрении, было показано, что возможные варианты риска могут быть среди номинально значимых SNP, которые не достигли общего уровня генома. Номинально значимые SNP были сгруппированы в «набор аллелей оценки» и проанализированы в независимом образце контрольного образца, и было показано, что они выделяют случаи из контролей.24 Это исследование также продемонстрировало, что этот набор генов выделяет биполярные случаи из контролей, тем самым обеспечивая дополнительные доказательства генетического перекрытия между шизофренией и биполярным расстройством. Хотя эти SNP объясняли лишь приблизительно 3% дисперсии риска шизофрении, это можно рассматривать как шаг к молекулярно-генетическим доказательствам полигенного наследования шизофрении.

Шесть GWAS были опубликованы до настоящего времени для биполярного расстройства 34-39 (таблица II), включая ориентировочное исследование, проведенное Консорциумом контроля доверия Wellcome Trust (WTCCC), который исследовал семь распространенных расстройств.36 Эти исследования были основаны на индивидуальном генотипировании, за исключением исследование Baum et al39, в котором участвовали пулы ДНК. Несмотря на некоторую несогласованность между исследованиями с точки зрения их наиболее связанных геномных областей, 35-39 метаанализов некоторых из этих исследований выявили общие сигналы ассоциации. Метаанализ наборов данных Baum et al39 и WTCCC36 нашел последовательную связь между биполярным расстройством и вариантами в молекуле адгезии генов 3 (JAM3) (rs10791345, P = 1 x 10-6) и семействе 37 носителя растворения (например, цинк-транспортер), член 3 (SLC39A3) (rs4806874, P = 5 × 10-6) .40 Комбинированный анализ исследований Sklar et al35 и WTCCC36, в который входило в общей сложности 4387 пациентов и 6209 контролей, идентифицировали первый геном- (ANK3) (rs10994336, P = 9,1 x 10-9) .34 Вторая наиболее сильно связанная область была отмечена rs1006737 в кальциевом канале, зависящем от напряжения, L-типе, alpha 1C субъединицы CACNA1C (P = 7 × 10-8). Дальнейшая независимая поддержка ANK3 rs10994336 была недавно получена Schulze et al41 в образцах из Германии и США (США); это исследование также обнаружило доказательства аллельной гетерогенности в локусе ANK3.

Хотя GWAS биполярного расстройства выявили ряд потенциально релевантных генетических вариантов, широко признанный формальный порог для общего значения генома P = 5 × 10-8 до сих пор был превзойден для изменения ANK3.

Ожидается, что в будущих исследованиях с участием более крупных образцов, объединении наборов данных и более высокой статистической мощности будут выявлены дополнительные конкретные факторы риска для биполярного расстройства и шизофрении.

Небольшие хромосомные аберрации (микроделеции и микродупликации, известные как вариации числа копий, CNV) могут нанести риск шизофрении, поскольку

иллюстрируется синдромом делеции 22q11.2 (22q11.2DS). Это распространенный синдром микроделеции с врожденными и поздними проявлениями. Пациенты имеют высокий риск развития нейропсихиатрических заболеваний, в том числе психотических расстройств и значительной депрессии.42-44. Не удалось сопоставить степень удаления с возникновением шизофрении у этих пациентов, и есть экспериментальные данные о том, что повышенная восприимчивость может потребовать измененная экспрессия нескольких генов в области 22q11.2.45-46. Это может объяснить, почему реплицируемые результаты не были получены из попыток вовлечь отдельные гены в область делеции в качестве генов восприимчивости к шизофрении.47

Применение новых технологий, таких как сравнительная геномная гибридизация (CGH) и SNP-массивы в GWAS, позволило идентифицировать небольшие хромосомные аберрации в масштабе всего генома. В начальных исследованиях сообщалось об увеличении частоты аберраций при шизофрении48, 49, а последующие исследования затрагивали специфические хромосомные области. 28,50-54. Исчерпывающие аберрации включают микроделеции в хромосомных областях 1q21.1, 2p16.3, 15q11.2 и 15q13.3, а также микродупликации в хромосомных областях 15q13.1 и 16p11.2. Хотя все эти варианты наблюдаются чаще у пациентов, чем в контроле (с коэффициентами шансов> 10 для некоторых вариантов), частота каждого индивидуального варианта у пациентов с шизофренией низка (<1%). Дальнейшие исследования необходимы для определения скорости проникновения и мутации этих аберраций, а также их фенотипического спектра. Исследования показали, что некоторые варианты также встречаются чаще у пациентов с другими фенотипами центральной нервной системы, такими как аутизм, умственная отсталость и эпилепсия.55-58. Механизмы, лежащие в основе фенотипического исхода, однако, остаются неизвестными. Тот факт, что de novo мутации обнаруживаются у части пациентов с CNV, подтверждает гипотезу о том, что отрицательное влияние на репродуктивную пригодность, наблюдаемое у пациентов с шизофренией, может быть по крайней мере частично компенсировано появлением новых мутаций.

Было проведено несколько исследований CNV по биполярному расстройству.59-61. Лахман и др. Исследовали смешанную когорту кавказских пациентов (n = 227) и контроль (n = 276) из Чешской Республики и Соединенных Штатов и обнаружили, что CNV с участием гена гликогенсинтаза киназы 3 бета (GSK3beta) были значительно увеличены у пациентов по сравнению с контролем.59 Используя европейскую американскую выборку из 1001 пациентов с БД и 1034 контроля, Чжан и др. исследовали одноэлементные микроделеции (т. е. происходящие только один раз в общем наборе данных пациентов и контролей) более 100 кб и обнаружили, что они были чрезмерно представлены у пациентов60. Эффект был самым сильным в подгруппе пациентов с ранним началом мании (<8 лет). Недавнее исследование родословной старшего амиша трех поколений с сегрегационным аффективным расстройством 61 выявило набор из 4 CNV на хромосомах 6q27,9q21,12p13 и 15q11, которые были обогащены затронутыми членами семьи и которые изменили экспрессию нейронных генов.

Ни один CNV с генетическим эффектом, сопоставимым с теми, которые были идентифицированы для нейропсихиатрических расстройств, таких как шизофрения или аутизм, еще не идентифицирован для биполярного расстройства. Ввиду ограниченного числа проведенных исследований невозможно оценить влияние CNV на развитие болезни.

Недавно были опубликованы первые GWAS шизофрении и биполярного расстройства, и еще много других. Было начато большое международное сотрудничество по объединению наборов данных GWAS с целью увеличения статистической мощности, самым крупным из которых является Конгресс-центр психиатрического GWAS, который, как ожидается, опубликует свои первые результаты в 2010 году (Руководящий комитет консорциума GYAS 2009). В настоящее время имеющиеся результаты исследований показывают, что варианты, идентифицированные с помощью GWAS, дают лишь небольшие индивидуальные риски. Основным ограничением GWAS является то, что они могут исследовать только общие варианты. Если значительная часть генетического вклада предоставляется с помощью редких вариантов, для их идентификации потребуются другие подходы. Успешным первым шагом в этом направлении было выявление ассоциаций между редкими CNV и психическими заболеваниями, в частности шизофренией. Однако из-за методологических ограничений этот подход остается ограниченным исследованием аберраций не менее нескольких тысяч пар оснований. Продолжающиеся технологические разработки обеспечат будущие исследования с увеличением разрешения, а доступность недорогой цельной технологии секвенирования генома в конечном итоге позволит получить полные геномные последовательности больших образцов пациентов для сравнения с контрольными. В принципе это позволит систематически идентифицировать редкие варианты, связанные с риском заболевания, хотя существование множества редких вариантов в геноме человека сделает это сложной задачей. Следует надеяться, что некоторые редкие варианты придают больший риск заболевания, поскольку это будет способствовать обнаружению ассоциации в больших контрольных образцах. Редкие варианты с небольшим риском заболевания могут быть чрезвычайно трудными для обнаружения, поскольку для демонстрации каких-либо существенных связей может потребоваться чрезмерно большой размер выборки.

Вероятно, однако, что даже после выявления всех распространенных и редких вариантов риска значительная часть семейной кластеризации останется необъяснимой. Эта «недостающая наследуемость» в сложных заболеваниях является предметом интенсивных дебатов и предложено несколько потенциальных объяснений, включая эпистаз и эпигенетические механизмы.62-64. Необходимо будет применить конкретные исследовательские стратегии для дальнейшего изучения этого вопроса, хотя это может потребовать непомерно большие размеры выборки или образцы тканей, которые труднодоступны у людей.

Пока неясно, являются ли какие-либо из результатов ассоциации, идентифицированных GWAS, каузальными вариантами. Систематическое повторное сопоставление связанных геномных областей обеспечит всесторонний обзор таких вариантов. В случаях, когда результаты ассоциации связаны с неравновесностью сцепления, возможно, что каузальные варианты имеют более сильный генетический эффект, чем это было ранее подозревается. Также теоретически возможно, что данное установление ассоциации не связано с общим каузальным вариантом. Исследование симуляции показало, что «синтетический» эффект множества редких вариантов может отвечать за сигналы, обнаруженные для общих вариантов. Было также показано, что расположение этих вариантов может быть относительно далеко (до 2 мегабаз) с сайта, указанного в GWASs.65 Если бы это было связано с ассоциированным локусом, потребовалось бы повторное выравнивание больших геномных расстояний в больших образцах для определения истинных каузативных вариантов. В конечном счете, необходимо определить прямой функциональный эффект для каждого потенциального причинного варианта, например, влияние на функцию или экспрессию гена.

GWAS, выполненные до настоящего времени, показали, что определенные гены способствуют восприимчивости как к шизофрении, так и к биполярному расстройству. Понятно, что некоторые из этих генов передают довольно неспецифическую восприимчивость, которая перекрывает диагностические границы, и весьма вероятно, что это также накладывается на другие психические расстройства. Однако другие гены передают конкретные эффекты. Будущие исследования фенотипических размеров, которые наиболее сильно связаны с конкретным геном, будут включать анализ клинических симптомов и эндофенотипов. Последнее может быть особенно подходящим для руководства исследователями в выборе наиболее перспективных фенотипов для исследований на животных.66

Идентификация ассоциированных с заболеванием генов, вероятно, еще больше увеличит наши знания о патофизиологии психических расстройств, которые пока еще непредсказуемы. Идентификация биологических путей имеет потенциал для революционной диагностики и лечения.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *