Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Генетическая полезность широко определенного биполярного шизоаффективного расстройства как диагностической концепции

Genetic utility of broadly defined bipolar schizoaffective disorder as a diagnostic concept
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2802523/

Задний план

Психиатрические фенотипы в настоящее время определяются в соответствии с наборами
 описательные критерии. Хотя многие из этих фенотипов являются наследуемыми, это
 было бы полезно узнать, является ли какая-либо из различных диагностических категорий в
 текущее использование выявляет случаи, которые особенно полезны для
 биологических генетических исследований.

Цели

Использовать данные генетической ассоциации генома для изучения относительных генетических
 полезность семи различных описательных оперативных диагностических категорий
 относящихся к биполярной болезни в большом британском случае-контроле биполярного
 беспорядок.

метод

Мы проанализировали наш ранее опубликованный консорциум Wellcome Trust Case Control Consortium
 (WTCCC) биполярного расстройства, основанного на геноме, содержащего 1868
 индивидуумы с биполярным расстройством и 2938 контролей генотипированы для 276 122
 однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), которые отвечали строгим критериям для
 качество генотипа. Для каждого SNP мы провели тест ассоциации (биполярный
 группа расстройств против контрольной группы) и использовали количество связанных
 независимые SNP статистически значимые при P <0,00001 в качестве  метрика для общего генетического сигнала в образце. Затем мы сравнили это  метрику, полученную с использованием каждого из семи диагностических подмножеств группы  с биполярным расстройством: Диагностические критерии исследования (RDC): биполярное расстройство I;  маниакальное расстройство; биполярное нарушение II; шизоаффективное расстройство, биполярный тип;  DSM-IV: биполярное расстройство I; биполярное нарушение II; шизоаффективный  беспорядок, биполярный тип.

Результаты

Шизоаффективное расстройство RDC, биполярный тип (против контролей)
 из других диагностических подмножеств, имеющих значительное превышение
 независимые сигналы ассоциации (P <0,003) по сравнению с  ожидаемый в образцах одинакового размера, выбранных случайным образом из общего биполярного  набор данных группы беспорядков. Самая сильная ассоциация в этом подмножестве  участники с биполярным расстройством были в rs4818065 (P =  2,42 × 10-7). Включены биологические системы  гамма-амнибутановой кислоты (ГАМК). Гены, имеющие как минимум  один ассоциированный полиморфизм при P <10-4 включил  B3GALTS, A2BP1, GABRB1, AUTS2, BSN, PTPRG, GIRK2 и  CDH12.

Выводы

Наши результаты показывают, что люди с широко определенными биполярными
 шизоаффективные признаки имеют либо особенно сильные генетические
 вклад или что, как группа, генетически более однородны, чем
 проверены другие фенотипы. Результаты указывают на важность использования
 диагностические подходы, которые признают эту группу лиц. Наш подход
 могут применяться к аналогичным наборам данных для других психиатрических и не психиатрических
 фенотипы.

Декларация интересов

Никто.

Недавние исследования молекулярных генетических геномов в целом сделали
 вклад в понимание биологического вклада во многие общие
 болезни человека, включая диабет, сердечные заболевания, болезнь Крона и
 ревматоидный
 arthritis.1-4
 Эти подходы обеспечивают психиатрию мощными инструментами исследования, которые предлагают
 возможность определить биологические системы,
 патогенез основных психиатрических
 Однако 5,
 психические фенотипы в настоящее время определяются в соответствии с наборами описательных
 критерии, которые были разработаны для обеспечения приемлемой надежности, но без
 ожидание того, что результирующие категории будут представлять собой действительные объекты. Эта
 неопределенность в отношении достоверности диагностических категорий (фенотипов), которые
 мы используем в психиатрии, делает психиатрические исследования более сложными, чем для большинства
 непсихиатрических
 disorders6,7
 и, таким образом, оказывает неблагоприятное воздействие на имеющиеся данные,
 клиническая практика. В этой статье мы используем данные генетической ассоциации генома
 на людей с биполярным расстройством (и контроля) для изучения относительных генетических
 поддержка (форма биологической достоверности) для различных описательных оперативных
 диагностических категорий в опубликованном крупном британском биполярном контроле
 исследование расстройств 4806 особей, генотипированных по 469 557 генетическим полиморфизмам
 которые соответствовали основным показателям контроля качества (Wellcome Trust Case Control Consortium
 (WTCCC)). 3

Наш образец состоял из участников 1868 года с биполярным расстройством и 2938
 контролируемых в исследовании WTCCC. Подробное описание выборки
 была предоставлена
 в других местах.3 Все
 люди были из Великобритании и старше 16 лет. Клиническая оценка
 включало полуструктурированное интервью и обзор заметок. Рейтинги
 возникновение симптомов и течение болезни, включая оперативные
 критерии (OPCRIT)
 checklist.8,9
 Диагнозы были основаны на всех доступных данных. Используемая первичная диагностическая система
 для классификации участников был Исследовательский диагностический критерий
 (RDC) 10, потому что это
 обеспечивает более точное разграничение между отдельными лицами на основе
 настроения и психотической симптоматики, чем
 DSM-IV11 или
 ICD-10,12
 Участники с биполярным расстройством испытали по крайней мере один эпизод
 клинически значимое повышенное настроение в соответствии с RDC: биполярное расстройство I
 (n = 1316), шизоаффективное расстройство, биполярный тип (n =
 279), биполярное расстройство II (n = 171) и маниакальное расстройство (n =
 102). Диагнозы по DSM-IV для одного и того же набора участников
 были: биполярное расстройство I (n = 1594), шизоаффективное расстройство,
 биполярный тип (n = 98), биполярное расстройство II (n = 134),
 биполярное расстройство, не оговорено иное (n = 42). (Каждый человек
 имеет диагноз как по RDC, так и по DSM-IV. Совместное распределение
 диагнозов показано в онлайн-таблице DS1. Диагностическая надежность как измеренная
 по средним коэффициентам каппа (κ) для набора из 20 особей составляло 0,86 для
 RDC и 0,84 для DSM-IV.) За исключением DSM-IV биполярного
 беспорядок, не оговоренный иначе (n = 42), все определения
 диагноз имел достаточно большой размер выборки, чтобы гарантировать дальнейшее исследование.
 Контролеры, которые не были подвергнуты скринингу на психиатрическое заболевание, пришли от двух
 источники: британский родоначальный когортный родословная 1958 года
 (n = 1458) и UK Blood Donor Service (n = 1480). В нем есть
 ранее было показано, что для объединения этих двух контрольных образцов
 для использования в качестве контроля в исследованиях генетических ассоциаций с использованием образцов болезней Великобритании,
 включая текущее биполярное расстройство
 sample.3

Набор данных WTCCC состоял из 469 557 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP)
 распределенных по геному. Для текущего анализа мы выбрали аутосомный
 SNP для анализа, которые имели незначительную частоту аллеля не менее 5% в нашем
 общая выборка и соответствие строгим уровням качества генотипирования. Большое количество
 генотипов, занесенных в исследование, например, это требует использования общих
 подходы к контролю качества, позволяющие исключить SNP, когда качество
 генотипирования. Мы использовали следующий фильтр качества для
 включение SNP:

(т. е. доля генотипов, которые могут быть оценены
 уверенно, из всех генотипов, которые были предприняты для этого SNP)
 > 99,5% у участников WTCCC с биполярным расстройством и контролем;

Харди-Вайнберг P> 0,001 у участников с биполярным расстройством
 (т. е. исключить значительное отклонение от равновесия Харди-Вайнберга
 при значении P <0,001);

Hardy-Weinberg P> 0,01 в контролях.

Мы продемонстрировали, что SNP, отвечающие этим критериям, показали очень высокую
 уровень генотипического соглашения с генотипами, независимо друг от
 с использованием платформы Sequenom (из более чем 67 000 генотипов, типизированных для 140
 SNP мы нашли соглашение на 99,95%; данные не показаны). Используя это строгое качество
 Фильтры были выбраны для анализа 275 122 SNP.

В этом анализе нас интересовал ли какой-либо конкретный диагностический
 определение фенотипа дало убедительные доказательства ассоциации, когда набор
 участники с биполярным расстройством, отвечающие этому определению, были проанализированы
 против контроля за полным набором SNP в рамках анализа генома. Мы
 использовали анализ генома (т. е. сравнение случай-контроль для каждого из
 276 122 SNP) в качестве основной единицы исследования и обобщили общую
 доказательства ассоциации в этом анализе путем подсчета числа независимых
 SNP, которые показали связь, превышающую заданный порог значимости
 (выбранный как P <10-5, показатель значимости в  исследование WTCCC, используемое для обозначения, по крайней мере, "умеренно сильного"  доказательства для ассоциации). Мы ссылаемся на эти связанные SNP как  «Хиты» (это сокращенный термин, используемый в молекулярной генетике для  указать независимый сигнал связи, который соответствует заданному уровню  Статистическая значимость). Наша основная цель состояла в том, чтобы определить, если один или несколько  определения диагноза имели большую полезность в силу идентификации  больше хитов. При сравнении количества обращений от разных диагностических  фенотипических определений существует важный усложняющий фактор -  размер выборки случая варьируется для разных диагностических наборов. Размер выборки  влияют на способность обнаруживать ассоциации и поэтому должны быть приняты в  Счет. Предоставив эту ориентацию нашему анализу, мы сейчас  объясните детали используемых методов.

Каждый набор участников с биполярным расстройством сравнивался с набором
 из 2938 элементов управления для всех 276 122 SNP, которые соответствовали нашему строгому качеству
 (см. выше). Согласно различным диагностическим определениям,
 количество случаев варьировалось от 102 до 1868. Для каждого SNP мы использовали
 Трендовый тест Cochran-Armitage для распределения генотипов для тестирования
 ассоциация с болезнью (то есть мы сравнили группу с биполярным расстройством
 с элементами управления 2938). Предполагая отсутствие связи с болезнью, тест тренда
 статистика следует за распределением χ2 на 1 степени свободы
 (как реализовано в аналитическом наборе PLINK
 программ) .13 Это
 метод является стандартным подходом к анализу данных генетических ассоциаций и является
 устойчив к отходам данных из равновесия Харди-Вайнберга. к
 разрешить любую систематическую инфляцию статистики испытаний, которую мы скорректировали
 статистика тренда теста каждого SNP на λ, где λ является геномным
 контролируют коэффициент инфляции, который считается срединным для всех тестов 276 122
 статистика, деленная на
 0,456,14. Потому что
 SNP, которые находятся рядом друг с другом, могут отображать коррелированные сигналы ассоциации (из-за
 для нарушения равновесия) мы отфильтровали этот набор сигналов ассоциации от
 каждый анализ для удаления не-независимых SNP с использованием комбайн-объекта
 в PLINK.13
 (Не-независимые SNP лежат в пределах 250 kb и находятся в неравновесии связи
 при r2> 0,2 с индексом SNP.) Для каждого такого
 в геноме мы использовали число (λ-скорректированных) независимых
 SNP, показывающие сигнал ассоциации при P <10-5  (количество «хитов») как сводная мера генома  анализ.

Мы сформулировали нулевую гипотезу о том, что для подмножества участников с
 биполярное расстройство против контролей, число обращений, которые мы наблюдали, следует
 распределение ожидалось случайно. Эта гипотеза предполагает, что биполярный
 беспорядок является генетически однородным (т.е. минимальное изменение между
 индивидуумов) и что подмножество участников с биполярным расстройством
 исследование является поистине случайным выбором из полного биполярного расстройства
 образец 1868 человек. Важно отметить, что нулевая гипотеза
 вот что генетические эффекты в образце с биполярным расстройством
 однородные в том смысле, что они не меняются в соответствии с диагностическим подмножеством.
 Это не предположение, что генетические эффекты отсутствуют (т. Е. Мы не
 предположите, что нет различий между людьми с биполярным расстройством и
 контроль). Односторонняя альтернатива заключается в том, что мы наблюдали больше хитов, чем
 можно ожидать случайно, т. е. общая выборка с биполярным расстройством
 генетически гетерогенно. Согласно альтернативной гипотезе подмножество под
 расследование постулируется, чтобы иметь свойства, которые облегчают обнаружение
 генетических эффектов. Такие свойства включают более высокую генетическую нагрузку или,
 возможно, более правдоподобно, поскольку биполярное расстройство,
 высокая наследуемость, большая степень генетической гомогенности для подмножества.
 Хотя может показаться противоречащим интуиции, что большая однородность (т. Е. Меньшее количество риска
 гены) приведет к обнаружению большего числа генов риска, таких как
 сценарий полностью ожидается. Это связано с тем, что сокращение числа
 локусы риска в подмножестве по сравнению с биполярным расстройством в целом
 будет эффективно увеличивать размер эффекта в любом локусе, и, следовательно, легкость
 обнаружения.

Чтобы обеспечить эффект различного размера выборки, мы использовали
 процедуры моделирования для генерации распределения количества обращений для
 подмножества образца с биполярным расстройством v.
 нулевая гипотеза. Мы случайно отобранные образцы индивидуумов с биполярным
 расстройство, где число индивидуумов такого же размера, как и диагностическое
 представляющих интерес, и использовали каждый в анализе генома, контролируемого случаем
 против общего набора элементов управления. Для каждого из подмножеств мы взяли
 геномного анализа, как описано выше (включая как геномный контроль
 настройка и фильтрация для независимых сигналов) и подсчитали количество
 SNP, которые превышают порог значимости
 (Р <10-5). Вся эта процедура повторялась 1000  чтобы получить распределение количества SNP, ожидаемых случайно, когда  испытывая людей с биполярным расстройством против контролей.

Процедура моделирования позволила нам сравнить наблюдаемое количество обращений
 с симулированным распределением, чтобы определить, имеются ли доказательства
 принять или отклонить нулевую гипотезу на уровне значимости 5%.
 эмпирический P был задан пропорцией времени, в течение которого моделируется
 наборы достигали, по меньшей мере, столько раз, сколько наблюдалось в тестовом наборе.

Мы провели анализ ассоциаций генома для семи (не независимых)
 диагностические подмножества 1868 особей с биполярным расстройством v.
 управления. Отображается количество обращений при P <10-5.  в таблице 1. Можно видеть, что  наибольшее количество хитов произошло с шизоаффективным расстройством RDC,  биполярного типа, даже если он был одним из немногих проверенных наборов (n  = 279 человек).

Таблица 1 Число независимых однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), которые
 превысил порог значимости P <10-5, когда  диагностическое подмножество сравнивается с контролем (исправлено для геномного  контроль, λ)

RDC, Исследовательские диагностические критерии; N / A, неприменимо.

а. Эмпирическое значение (P) показывает, как часто наблюдаемое число
 независимых сбоев, когда группы участников того же размера были
 случайным образом выбранным из общего числа участников с биполярным расстройством
 (общий набор биполярного расстройства, представленный для сравнения).

Наблюдаемое количество ударов в шизоаффективном расстройстве RDC, биполярное
 набор типов был достигнут только один раз в любом из 2500 симуляций 279
 участников, случайно выбранных из набора данных биполярного расстройства и сравниваемых
 с элементами управления. Это соответствует эмпирическому значению P
 = 0,0004 для нулевой гипотезы о том, что шизоаффективное расстройство RDC,
 биполярный набор не генетически отличается от образца биполярного расстройства
 в целом. Консервативная коррекция Бонферрони для множественного тестирования семи
 подмножества дают эмпирическое значение Р = 0,0028. Ни один из
 другие диагностические комплекты отличались от случайных ожиданий
 (Р> 0,05).

Поскольку наш анализ дает доказательства того, что шизоаффективное расстройство RDC,
 биполярный тип диагностических критериев идентифицировал биполярный фенотип с
 особенно сильная утилита для генетических исследований, которую можно считать
 формы генетической достоверности, мы представляем результаты анализа генома
 для расщепления шизофрении RDC, диагностический набор биполярного типа. Для
 самые сильные удары в наших наблюдаемых данных, мы визуально осмотрели генотип
 кластеров в качестве дополнительной проверки качества генотипирования. Независимо
 ассоциированных SNP, которые превышают порог значимости
 P <10-5 (все из которых имеют хорошее качество  кластеры) показаны в таблице  2. Для каждого независимого сигнала в таблице также показано количество  близкие SNP, которые находятся в неравновесности сцепления (т. е. тесно коррелированы) с  индекс SNP и тем самым предоставлять критерии контроля качества для проверки любого  дополнительные сильно поддерживаемые сигналы ассоциации. Это показало один  дополнительный независимый сигнал (rs4786811 на хромосоме 16p13.3) на  значение порога P <10-5, что  hasbothanacceptable clusterplotand также поддерживают из тесно коррелированного SNP.  Кластерные блоки для этих SNP можно найти в онлайн-приложении, так как  список всех SNP (онлайн-таблица DS2), показывающий номинально значимые  ассоциация (P <0,05).

Таблица 2 Независимые сигналы ассоциации при P <10-5  для сравнения участников исследовательских диагностических критериев (RDC)  шизоаффективное расстройство, группа биполярного типа против  controlsa

SNP, однонуклеотидный полиморфизм; ID, идентификация.

а. «Независимый» определяется как неравновесность сцепления
 г2 <0,2. Физическое местоположение задается как базовая пара  местоположение на хромосоме в соответствии с строкой 126 генома. P  значение λ-скорректированного тренда Cochran-Armitage.  Поддерживающие SNP имеют P <0,001, лежат в пределах 250 kb и находятся в  неравновесность сцепления при r2> 0,2 с индексом SNP. Заметка
 что эта таблица содержит десять SNP, тогда как
 В таблице 1 представлены девять
 независимые SNP, превышающие P <10-5. Это потому что  rs4786811 не соответствовал чрезвычайно жестким уровням контроля качества  в анализе, представленном в таблице  1.

б. За символом Гена следует расстояние в килобазных парах SNP от
 эталонная последовательность гена; 0 kb указывает, что SNP находится внутри
 эталонная последовательность.

Цель нашего анализа состояла в том, чтобы использовать глобальный беспорядки WTCCC в геноме
 данных ассоциации, чтобы определить, является ли какой-либо из биполярного спектра
 диагностические подмножества в образце обеспечивали улучшенную генетическую полезность,
 по сравнению с образцом биполярного расстройства в целом и по сравнению с
 другие диагностические подмножества. Из четырех RDC и трех DSM-IV диагностических
 исследуемые категории, только шизоаффективное расстройство RDC, биполярный тип
 категории показало значительно увеличенное количество сигналов ассоциации выше
 ожидание, основанное на нулевой гипотезе, что все диагностические подмножества были
 просто случайный выбор из образца биполярного расстройства в целом, т.е.
 что генетический вклад не зависит от диагностического подмножества.
 Важно подчеркнуть, что эта нулевая гипотеза позволяет
 генетические различия между участниками с биполярным расстройством и контролем
 — это не нулевая гипотеза о том, что генетических эффектов нет
 работающих при биполярном расстройстве. Таким образом, наш анализ показывает, что,
 в нашем наборе данных и на рассматриваемом пороге ассоциации (т.
 λ-скорректированный P <10-5), RDC  шизоаффективное расстройство, образец биполярного типа является особенно ценным  фенотип для генетических исследований. Действительно, шизоаффективное расстройство RDC,  образец биполярного типа имел больше хитов, чем сумма хитов в других трех  Диагностические комплекты RDC (P = 0,022).

Часто утверждается, что шизоаффективное расстройство может быть тесно
 связанные с шизофренией — действительно, DSM-IV классифицирует
 шизоаффективное расстройство в категории диагностического кода 295, как подтип
 шизофрения. Таким образом, один важный вопрос заключается в следующем:
 количество ударов, наблюдаемых при шизоаффективном расстройстве RDC, группа биполярного типа в
 наши данные биполярного расстройства, относительно специфичные для шизоаффекта RDC
 беспорядка, группы биполярного типа или является общим свойством индивидуумов с
 шизофрения (в этом случае это может быть более полезно
 как обеспечение поддержки генетической полезности шизофрении). У нас есть
 недавно предприняли исследование общей шизофрении с помощью генома, используя
 та же методология, что и в исследовании WTCCC биполярного расстройства (то же самое
 платформа генотипирования, та же лаборатория, один и тот же набор SNP, называемых одновременно
 с использованием одного и того же алгоритма и с помощью проверочных сравнений, выполненных с использованием
 тот же набор из 2938
 элементы управления) .15 Когда
 мы применяем наш аналитический подход к нашему набору людей с «шизофренией»
 спектра (например, шизофрения и шизоаффективные расстройства —
 последний набор включает 279 особей из образца биполярного расстройства), мы
 аналогичным образом отмечают, что шизоаффективное расстройство RDC, биполярный тип выделяется
 при наличии большего количества обращений (диагнозы RDC: шизоаффективное расстройство, биполярный тип
 (n = 299), достигает 7, P = 0,023; шизоаффективное расстройство,
 депрессивный тип (n = 114), хиты 2, P = 0,81; шизофрения
 (n = 257), достигает 3, P = 0,53). Таким образом, в рамках наших данных и при
 рассматриваемый порог значимости, участники с RDC
 шизоаффективное расстройство, биполярный тип выделяется как из другого
 участников с биполярным расстройством и группами шизофрении.

Мы отмечаем, что классические семейные, близнецовые и усыновительные генетические исследования
 был использован в качестве одного из ключевых методов проверки психиатрических
 diagnoses.16
 Классические подходы требуют образцов с двумя и семью, наличие
 которая ограничена существенными трудностями и высокими затратами, присущими
 их вербовка. Классические генетические исследования оценивают вклад всех
 унаследованные формы вариации. Здесь мы использовали доступные геномные
 данные исследования ассоциации для оценки относительного вклада
 генетическая вариабельность восприимчивости к различным фенотипам. Это может быть
 полезный подход для определения фенотипических наборов, которые могут быть особенно
 плодотворный для изучения с использованием исследований генома. Основное ограничение
 использования данных об исследовании ассоциаций генома является то, что современные геномные
 сбора данных генотипов ассоциации не фиксируют все генетические вариации, которые
 могут иметь отношение к болезни. Скорее, они предоставляют информацию о
 значительная доля общих генетических вариаций в геноме. Они делают
 в настоящее время не предоставляют информацию о вкладе редких вариантов или
 механизмы, такие как структурные изменения.

Выбор порога, используемого для подсчета верхних попаданий, неизбежно
 в некоторой степени, произвольный. В общем случае отношение сигнал / шум ожидается
 быть выше для более значительных порогов значения P, но есть
 постепенно уменьшается количество обращений, которые достигают более жестких пороговых значений. Таким образом,
 является компромиссом в выборе порога, который является достаточно строгим, но
 позволяя разумное количество обращений. Порог
 P <10-5 - контрольный порог, используемый для  отчетности в рамках исследования WTCCC, и мы приняли это как соответствующее  компромисс. Однако мы отмечаем, что наши результаты остаются неизменными с более высоким  (P <5 × 10-6) или ниже  (P <5 × 10-5) (данные не показаны). В  эти пороги, шизоаффективное расстройство RDC, биполярный тип снова выделялись  как единственное диагностическое подмножество, имеющее значительно большее количество обращений,  хотя, как и следовало ожидать, фактическое количество обращений было меньше или больше  соответственно.

Количество обращений на определенном пороге дает руководство по легкости
 обнаружение генов, способствующих фенотипу. Уровень значимости
 также важны сигналы отдельных ассоциаций. В целом, первый выпуск
 относится к числу локусов заданного размера эффекта, тогда как второе относится к
 к тому, имеют ли некоторые локусы особенно большие размеры эффекта. Отметим, что
 самый сильный сигнал в шизоаффективном расстройстве RDC, подмножество биполярного типа
 участники были более значительными, чем любой удар в биполярном расстройстве
 в целом или других подмножествах, которые дополнительно поддерживают
 генетическая полезность таких случаев.

Таким образом, наши результаты показывают, что шизоаффективное расстройство RDC, биполярное
 тип набора случаев, вероятно, будет особенно плодотворным для генетических
 исследования, направленные на выявление общих полиморфизмов, которые влияют на риск
 (то есть тип генетических вариантов, которые изучают ассоциации генома
 предназначенные для обнаружения). Если наши результаты обобщаются на другие образцы,
 предполагают, что тщательный фенотипический отбор участников мог бы повысить мощность
 для выявления генов, дающих восприимчивость к болезни. В настоящее время существует
 много усилий было вложено в быструю сборку больших образцов
 лиц с психическими заболеваниями, которые, как ожидается, будут необходимы для
 обеспечивают способность обнаруживать гены восприимчивости. Нынешние результаты
 что также будет важно уделять достаточное внимание фенотипу, поэтому
 что генетически релевантные различия могут быть сделаны.

Весьма интересно, что наличие одного или нескольких относительно
 Дискретные нозологические объекты со смешанными особенностями настроения — шизофрении
 поддерживаемых анализом скрытого класса (например, Kendler et
 аль, 17,18
 McGrath et
 al, 19 Sham
 et al. 20)
 и что генетическая эпидемиология поддерживает сильный генетический компонент для
 шизоаффективная болезнь (например, Andreasen et
 аль, 21
 Bertelsen et
 al, 22 Farmer
 и др., 23
 Gershon et
 al, 24 Maier
 et al., 25
 Slater &
 Cowie, 26 Cardno
 et al27)
 с аналогичными наследуемыми по сравнению с шизофренией и биполярным расстройством.
 Наши результаты согласуются с молекулярными генетическими доказательствами существования
 относительно специфической генетической восприимчивости к форме основных психиатрических
 болезнь, которая имеет признаки как биполярного расстройства, так и видения
 psychosis.28-30
 Это может быть истолковано как конкретная поддержка категории
 «Шизоаффективной» болезни или для существования региона
 перекрытие клинических спектров шизофрении и биполярного расстройства, в которых
 генетические варианты, которые влияют на восприимчивость, легче идентифицировать, чем
 те, которые придают конкретный риск биполярному расстройству или только шизофрению. В
 в любом случае этот клинический объект обладает генетической полезностью и заслуживает явного
 признание.

Были разработаны RDC и другие современные диагностические критерии в психиатрии
 и мы считаем маловероятным, чтобы
 шизоаффективное расстройство, тип биполярного типа будет отображаться непосредственно на
 лежащей в основе биологии. Мы не считаем, что «шизоаффективные
 расстройство ‘в целом, или шизоаффективное расстройство RDC, в частности,
 четко определенный, дискретный, биологический диагностический объект. Наши выводы,
 однако, показывают, что это может быть полезно для целей исследований (и, возможно,
 также клиническая практика) для выявления и классификации совокупностей дел с
 такие клинические признаки. В конечном итоге это достигается
 использование категорий, размеров или некоторой смеси двух будет требовать будущего
 изучение. Такая дальнейшая работа, направленная на уточнение взаимосвязи между клиническими
 фенотип и генетические факторы риска могут помочь психиатрическому движению
 к системе классификации, которая более тесно связана с
 патогенез.

Шизоаффективное расстройство RDC, биполярный тип, описывает людей, которые,
 в дополнение к четким эпизодам мании, проявлять психотические симптомы
 (заблуждения и / или галлюцинации), которые нелегко понять как
 результатом экстремального изменения настроения и часто наблюдаются у индивидуумов
 с диагнозом шизофрения. Он не включает всех людей с биполярным
 расстройство с психозом. Анализ с использованием набора участников с
 биполярное расстройство, у которого в течение жизни наблюдались психотические симптомы
 не выявили значительно больше независимых обращений (данные не показаны). Таким образом, мы
 могут быть уверены, что наш вывод не просто относится к подмножеству людей
 с биполярным расстройством, имеющим психотические особенности. Интересно, что мы сделали
 не наблюдайте доказательств увеличения количества ударов в шизоаффекте DSM-IV
 расстройство, биполярное подмножество индивидуумов. Возможно, что это может
 просто отразите меньший размер выборки (n = 98), или это может быть
 что определение RDC шизоаффективного расстройства, биполярного типа
 более биологически полезен, чем метод DSM-IV (по крайней мере, с учетом
 к выявлению вклада общих генетических изменений в заболевание
 восприимчивость). Определение RDC фокусируется на временном совпадении
 главный аффективный синдром с определенными типами психотических признаков, тогда как
 фокус определения DSM-IV — временное разделение настроения и
 психотической симптоматики без ссылки на качество психотического
 функции.

Мы отмечаем, что неизбежный пересмотр официальных диагностических классификаций
 (т. е. DSM-V и ICD-11) могут влиять мнениями
 сформулированы в нескольких недавних статьях, что концепция шизоаффективной
 беспорядок является ненадежным, бесполезным и должен быть
 abandoned.31-34
 Напротив, наши данные свидетельствуют о том, что необходимо, чтобы
 таких случаях. Отказ от шизоаффективной концепции вряд ли будет
 оптимальный способ достижения этой цели.

Как ожидается, в исследованиях ассоциации генома в скромном размере
 образец, 5 ни один из
 сигналов ассоциации в нашем анализе шизоаффективного расстройства RDC,
 биполярный тип данных достигнут общепринятых уровней генома для
 Европейские образцы
 (Р <7,2 × 10-8) .35  Для подтверждения роли потребуется независимая репликация и метаанализ  любого из сильно связанных локусов в восприимчивости к шизоаффективному  расстройство. На сегодняшний день не было предыдущего отчета о систематической генетической  ассоциативный анализ набора лиц с шизоаффективным расстройством в  сравнение с элементами управления. Однако интересно отметить, что анализ  из набора данных биполярного расстройства WTCCC, который использовал совершенно разные  аналитический подход также выявил шизоаффективное расстройство RDC, биполярное  тип подмножества участников как  интерес.36  анализ использовал фенотипическое уточнение специфического сигнала генетической ассоциации  интерес к полному биполярному расстройству и набору контрольных данных (при  GABRB1) и обнаружил, что сигнал максимальный в пределах RDC  шизоаффективное расстройство, подгруппа биполярного типа участников. Тестирование  независимые SNP в генах, кодирующих гамма-амнибутановую кислоту  (ГАМК). Рецепторы показали, что этот набор людей имеет  значительная общесистемная связь с изменениями по множеству SNP на  эти рецепторы (P =  6.6 × 10-5) 36  с общеизвестными данными об ассоциации в GABRB1, GABRA4, GABRB3,  GABRA5 и GABRR1. Это согласуется с текущим анализом  того же набора данных, в котором мы наблюдаем сигнал при P <0,00001 при  GABRB1 (таблица 2) и  множественные ассоциированные SNP у этих других генов в нашем наборе номинально  значимые ассоциации (онлайн-таблица DS2). Самый сильный сигнал связи  в рамках шизоаффективного расстройства RDC, набор данных биполярного типа (P =  2,32 × 10-7) происходили на хромосоме 21 с SNP внутри  ген B3GALT5, член бета-1,3-галактозилтрансферазы  (beta3GalT), которые кодируют гликопротеины, связанные с мембраной типа II, с  разнообразные ферментативные функции. Насколько нам известно, эти специфические белки  ранее не участвовали в патофизиологии настроения или психотических  болезнь. Сильная связь, которую мы наблюдаем в хромосоме 16p13.3, имеет  потому что он лежит в гене A2BP1, кодируя атаксин  2-связывающий белок 1 изоформа 4, белок, который связывается с атаксином-2 и может  способствуют ограниченной патологии семейного нейродегенеративного заболевания,  спиноцеребеллярная атаксия типа 2. Нарушение A2BP1 описано  в сочетании с нейропсихиатрическими фенотипами, включая  аутизм, 37  замедления и  эпилепсия.  гены потенциального интереса, которые показывают сигналы ассоциации при меньших  строгий порог значимости P <0,0001 (онлайн-таблица DS3)  включают кандидат 2 восприимчивости к аутизму (AUTS2) на хромосоме  7q11.2; BSN, ген, кодирующий фагот белка, который считается  участвовать в организации цитоматрикс на нервных окончаниях  активной зоны, которая регулирует высвобождение нейротрансмиттера и которая необходима в  регулируемое высвобождение нейротрансмиттера из подмножества глутаматергического мозга  синапсы; PTPRG, кодирующий член белка тирозина  фосфатазы, которые являются сигнальными молекулами, которые регулируют различные  клеточных процессов, включая рост клеток, дифференцировку, митотический цикл и  онкогенная трансформация; GRIK2, кодирующий глутаматный рецептор,  предшественник ионотропного каината 2 (глутаматный рецептор 6) (GluR-6) (GluR6); а также  CDH12, кодирующий кадгерин 12, препротеин второго типа, классический тип 2  кадгерина из надсемейства кадгерина интегральных мембранных белков, которые  опосредуют кальций-зависимую клеточную клеточную адгезию. Это потребует  существенную дополнительную работу нами и другими, чтобы подтвердить, какая из  полиморфизмы, демонстрирующие сильную связь в рамках текущего влияния исследования  риск заболевания.

Мы использовали молекулярно-генетическую ассоциацию случай-контроль генома
 данные для сравнения сигналов генетической ассоциации в соответствии с несколькими различными
 операционных категорий в спектре биполярного расстройства. Участники
 соответствие критериям RDC для шизоаффективного расстройства, биполярного типа (широкий
 определение шизоаффективного расстройства) получили самую сильную поддержку (т. е. это
 был наиболее генетически полезен, и по этому критерию большинство биологически
 действительное диагностическое подмножество). Это важно для исследований, и может быть важно
 для клинической практики, что такие лица лучше признаются и
 отличающихся от других людей расстройствами настроения и психоза.

В настоящее время большое внимание уделяется упразднению
 шизоаффективная концепция и категория от пересмотров официального
 психиатрические диагностические классификации (DSM-V и ICD-11). Это
 вероятно, будет бесполезным для прогресса психиатрических знаний, учитывая, что это
 появляется как диагностический объект, который получает сильную исследовательскую поддержку. Мы
 надеюсь, что психиатрия движется к тому времени, когда наши пациенты могут воспользоваться
 от диагностических концепций, построенных на прочных основаниях эмпирических
 биологических доказательств, а не взломать опасно на смещение
 пески экспертного заключения.

Финансирование для набора и оценки фенотипа было предоставлено
 Wellcome Trust
 (060620) и медицинских исследований
 Совета (G0000647). Генотип
 анализы были профинансированы Wellcome
 Доверие и предпринятое в контексте
 Консорциума по управлению Case Wellcome Trust
 (WTCCC).

Мы признательны всем, кто участвовал в наших исследованиях.
 Мы благодарим MDF-The BiPolar Organization за помощь ее сотрудников и членов.
 Члены WTCCC перечислены в онлайн-дополнении. Мы благодарны
 для WESC для использования вычислительных ресурсов.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *