Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Биполярная депрессия: основанные на исследованиях идеи для ухода за пациентами

Bipolar depression: trial-based insights to guide patient care
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3181875/

Для большинства пациентов с биполярным расстройством главные депрессивные эпизоды представляют собой наиболее изнурительный и тяжелый для лечения заболевание. Пациенты тратят значительно больше времени на депрессию, чем маниакальное или гипоманическое, и чаще совершают самоубийство на этой стадии болезни, однако доступность лечения остается ограниченной. Открытие более эффективных терапевтических средств для лечения депрессивных эпизодов является, пожалуй, самой большой неудовлетворенной потребностью в биполярном расстройстве. В этой статье представлено доказательное резюме фармакологических методов лечения острого и продольного лечения биполярной депрессии. Результаты клинических испытаний анализируются на различные группы соединений, включая традиционные стабилизаторы настроения (например, литий и дивальпрокс), атипичные антипсихотики, унимодальные антидепрессанты и модафинил. Там, где это применимо, различия в эффективности среди соединений изучаются путем обсуждения количества, необходимого для лечения и определения размера. Предложен прагматический клинический подход для лечения депрессивной фазы биполярного расстройства.

Для большинства пациентов с биполярным расстройством главные депрессивные эпизоды представляют собой наиболее изнурительный и трудный аспект в лечении болезни. Пациенты проводят значительно больше времени, депрессивные, чем маниакальные или гипоманиакальные и суицидальные попытки чаще встречаются на этой стадии заболевания; Можно сказать, что доступность лечения еще ограничена. Можно сказать, что открытие более эффективных методов лечения депрессивных эпизодов — самая большая неудовлетворенная потребность в биполярном расстройстве. В этой статье приводится сводка доказательной фармакологической терапии как для острого, так и для продольного лечения биполярной депрессии. Мы рассматриваем результаты клинических испытаний широкого спектра соединений, включая традиционные стабилизаторы настроения (такие как литий и дивальпрокс), атипичные антипсихотики, унимодальные антидепрессанты и модафинил. При необходимости различия в эффективности этих соединений изучаются путем обсуждения определений количества, необходимого для лечения, и величины эффекта. Для управления депрессивной фазой биполярного расстройства представлен прагматический клинический подход.

Основные депрессивные эпизоды являются наиболее изнурительной и труднодоступной стороной заболевания для большинства пациентов с биполярным расстройством. Пациенты значительно более подавлены, чем маниакальные и гипоманиакальные, и именно во время этой депрессивной фазы заболевания они совершают попытки самоубийства, а лечение все еще ограничено. Открытие более эффективных методов лечения депрессивных эпизодов, вероятно, является наиболее неудовлетворенной потребностью в биполярном расстройстве. В этой статье представлено научно обоснованное резюме фармакологической терапии для острого и продольного лечения биполярной депрессии. Результаты клинических исследований рассматриваются для ряда продуктов, включая обычные тиморегуляторы (литий и дивальпрокс), атипичные антипсихотики, унимодальные антидепрессанты и модафинил. При необходимости различия в эффективности между продуктами обсуждаются в отношении количества пациентов, подлежащих лечению, и наблюдаемого размера эффекта. Представлен прагматический клинический подход к управлению депрессивной фазой биполярного расстройства.

Хотя мания и гипомания являются важными и более флоридными чертами биполярного расстройства, изнуряющие депрессивные симптомы и эпизоды доминируют в продольном течении и менее чувствительны к лечению. Более того, первоначальное представление о биполярном расстройстве часто является депрессией, что задерживает установление правильного, диагностического и инициирования соответствующего согласованного согласования, ухода. В течение прошедшего десятилетия все больше внимания уделяется вредной дисфункции, связанной с депрессией, как части биполярного расстройства. Например, пациенты с диагнозом и / или скрининг-положительными для биполярного расстройства проявляют больший дефицит в работе, социальном и семейном функционировании, когда испытывают депрессивные и маниакальные симптомы.1 Аналогичным образом, в систематическом 20-летнем проспективном исследовании Джадд и его коллеги2 выявили незначительную депрессию или дистимия, чтобы быть более отвратительной, чем гипомания, а также тенденция к серьезной депрессии, которая будет более ухудшаться, чем мания. В разных подтипах биполярного (АД) I и II был зафиксирован параллельный градиент между уровнем психосоциальной недостаточности и тяжести депрессивных симптомов. Риск самоубийства, который в среднем составляет 0,4% в год среди пациентов с биполярным расстройством, также проявляется больше во время фаз депрессии и дисфорических смешанных состояний, чем во время мании.3

Сильно нарушающий жизненный путь страдающих лиц, биполярное расстройство связано с высокими показателями безработицы, 4-мя медицинскими сопутствующими заболеваниями, 5 сниженной продуктивностью работы 6 и сниженным качеством жизни7. Даже когда симптомы субиндромальные по своей природе, часто кажущиеся 8.

В совокупности высокая заболеваемость и смертность, связанные с биполярной депрессией, требуют значительного внимания. Несмотря на усиленные усилия по характеристике антиманических эффектов атипичных антипсихотиков, относительно небольшое количество исследований было проверено этими агентами при биполярной депрессии. Например, из семи доступных нетипичных агентов в США, пять были изучены в основных рандомизированных плацебо-контролируемых острой мании регистрации треков до начала первого плацебо-контролируемого исследования атипичного антипсихотического (т. Е. Кветиапина) в биполярная депрессия.

Продольные наблюдения, направленные на охарактеризовать симптоматическую структуру биполярного расстройства, подчеркнули его плеоморфное и сменное симптоматическое выражение. Биполярное расстройство более точно классифицируется как размерное (по сравнению с модальным) явлением с существенными внутрииндивидуальными сдвигами в полярности и выражении симптомов от порога до субиндромальной тяжести. Пациенты с самоотчетом BP-T, депрессивные симптомы в три раза чаще, чем маниакальные симптомы. Еще большее депрессивное бремя сообщается пациентами с BP-II, которые испытывают некоторую степень депрессивных симптомов в течение более половины всех недель в течение продольных Последующие пациенты10. Лица с расстройством БП-II проводят почти в 40 раз больше дней в депрессии, чем гипоманиакальные и более продолжительные дни на велосипеде или в смешанном состоянии. Тем не менее, возможно, что ретроспективное уклонение отзыва повлияло на эти данные, поскольку пациенты с большей вероятностью вспоминают эпизоды депрессии, чем эпизоды гипомании.11 При оценке состояния настроения проспективно, используя ежедневную методологию картирования жизни, отношение депрессии к Было обнаружено, что мания / гипомания была сходной у субъектов с АД-I или II.12. Тем не менее, бремя депрессии при биполярном расстройстве является последовательным, с недавними данными, полученными от спонсируемого NIH. (STEP-BD) .13 В этом отчете STEP-BD, в котором оценивалась эффективность лечения, основанного на принципах, рецидив рецидива настроения среди 858 пациентов сопровождался медианой 56,2 недели после выздоровления и был испытан 48,5% когорта, с депрессивными эпизодами, включающими большинство рецидивов (70%). Наблюдения за более низкими показателями острой регенерации и более длительным периодом ремиссии от депрессивного эпизода с индексом еще более подчеркивают клиническую проблему в лечении биполярной депрессии.

В течение последнего десятилетия все большее число рандомизированных контролируемых исследований добавили эмпирическую основу для выбора и последовательности лечения биполярной депрессии. Главная цель этой статьи — предоставить практикующим научное резюме фармакологического лечения биполярной депрессии.

Мы провели поиск PubMed всех статей на английском языке, опубликованных в период с января 1966 года по июль 2007 года. Поиск был ограничен рандомизированными, двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями для лечения острой биполярной депрессии. Поиск был дополнен ручным обзором списков ссылок на статьи и материалов конференции. Статьи, приоритетные для обзора, были основаны на достаточности размера выборки (т. Е. Зарегистрированного размера выборки ≥ 40 субъектов), использовании стандартизованных экспериментальных процедур, проверенных мер оценки и консенсуса автора относительно общего качества рукописи.

Существует подлинная сложность в роли обычных унимодальных антидепрессантов при остром и / или поддерживающем лечении биполярной депрессии. Несмотря на отсутствие больших, адекватно приводимых в действие, рандомизированных контролируемых исследований при биполярном расстройстве, антидепрессанты часто назначают как монотерапию и дополняют другие традиционные стабилизирующие настроение терапии. Опасность для лечения срочного, аффективного переключения и ускорения цикла хорошо охарактеризована, особенно в контексте монотерапии антидепрессантами. Недавний метаанализ гетерогенных исследований с участием обычных антидепрессантов при биполярном расстройстве показал, что терапевтический индекс этих методов лечения не является неблагоприятным.14 Эти результаты, однако, не согласуются с недавними результатами программы STEP-BD, которые оценивали эффективность, безопасность, и переносимость адъювантных антидепрессантов при биполярном расстройстве [15]. В этом исследовании пациенты с АД-I или II были рандомизированы на лечение бупропионом, пароксетином или плацебо, добавленным к антиманиалу FDA. В ходе судебного разбирательства использовалась система рандомизации, рассчитанная на равноудаление; Таким образом, психиатры могли выбирать из трех слоев (плацебо против бупропиона, плацебо против пароксетина или плацебо против антидепрессанта), чтобы позволить участие в исследовании, даже если пациент придерживался четкого предпочтения для одного антидепрессанта по сравнению с другим. В общей сложности 366 пациентов, включенных в исследование, были рандомизированы, чтобы получить стабилизатор настроения плюс плацебо (N = 187) или стабилизатор настроения плюс антидепрессант. (N = 179).

В отличие от простых измерений ответа, долгосрочное восстановление было однозначно выбрано в качестве первичной меры, определяемой как состояние эутимии в течение 8 последовательных недель. Вторичные результаты включали традиционные показатели ответа, основанные на улучшении на 50% структурированного клинического интервью для подшкала непрерывного симптома DSM-IV для депрессии. В конце концов, показатели долговременного выздоровления были одинаковыми между группами антидепрессанта (23,5%) и плацебо (27,3%) (Р = 0,4). Частота ответов также не различалась между группами, и субъекты BP-I с большей вероятностью ответили (25,4%), как и субъекты BP-II (20,4%). Не было установлено, что адъюнктивное антидепрессивное введение приносит большую пользу, чем монотерапия стабилизатора настроения при лечении, биполярной депрессии. Кроме того, антидепрессанты не были связаны с увеличением цикличности между депрессивными и маниакальными полюсами. Таким образом, исследование не обнаружило ни преимущества, ни недостатка, связанного с использованием антидепрессантов бупропиона или пароксетина.

Хотя литий является самым старым, исследуемый агент для острого лечения биполярной депрессии, он остается жизнеспособным и недоиспользуемым вариантом с установленной эффективностью в различных пробных проектах и ​​клиническом опыте. Zornberg and Pope, 16 в ходе всестороннего обзора контролируемых исследований лития, выявили восемь исследований, в которых литий был более эффективным, чем плацебо, при лечении острой биполярной депрессии. Тем не менее, большинство составляющих исследований в их анализе были более старыми исследованиями (т. Е. Опубликованными до 1978 года) или ограниченными несколькими методологическими недостатками. Например, наша стратегия поиска не смогла определить какие-либо умеренные исследования лития для острого лечения биполярной депрессии. Кроме того, на ранних испытаниях использовался кроссовер, в отличие от параллельных конструкций, представляющих возможность переноса эффекта. Резкое прекращение лития может также иметь предвзятые оценки эффективности, поскольку острый вывод лития приводит к высокой вероятности рецидива и ускоряет его .7 Поскольку большинство рандомизированных рандомизированных контрольных исследований с фармакологическими агентами предназначены в первую очередь для целей регистрации, отсутствие коммерческого интереса к этому соединению обеспечивает частичное объяснение его дублера в биполярной депрессии.

Более недавнее исследование Nemeroff и его коллег18 оценивало и сравнивало эффективность вспомогательного пароксетина или имипрамина с литием в лечении депрессии BP-I в рамках рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Среди общей выборки (n = 117) плацебо было столь же эффективным, как пароксетин или имипрамин при непрерывных мерах депрессии. Однако среди пациентов, стратифицированных на основе низких уровней лития (≤ 0,8 мэкв / л), как пароксетин, так и имипрамин превосходили плацебо. Эти данные дают косвенные, но контролируемые доказательства эффективности лития на уровне плазмы (т. Е. 0,8 мэкв / л или выше). Еще одним преимуществом, связанным с литием, является его способность снижать смертность из-за законченных и попыток самоубийства в популяциях людей с биполярным беспорядок.19 Литий-обработанные пациенты могут с меньшей вероятностью пытаться совершить самоубийство, потребовать госпитализации для суицидального поведения или полного самоубийства, чем биполярные пациенты, получающие вальпроат или карбамазепин.20 Несмотря на преимущества, связанные с литием, этот катион связан со многими неприемлемыми сторонами эффекты, низкий уровень приверженности, необходимость мониторинга уровня в плазме, наблюдение за щитовидной железой и почками и серьезные проблемы безопасности при передозировке.

Антиконвульсант — ламотриджин — первое соединение, изученное для острого лечения депрессии BP-I в крупномасштабном рандомизированном, двойном слепом, параллельном групповом плацебо-контролируемом проекте.21 В этом начальном 7-недельном исследовании эффективности 195 субъекты были рандомизированы на ламотриджин 50 мг / день, ламотриджин 200 мг / день или плацебо. К 3-й неделе, когда все пациенты получали ламотриджин 50 мг / сут, наблюдалась значительная разница между активным лечением, оружием и плацебо. Тем не менее, при пробном заключении, только ламотриджин в дозе 200 мг / сут превосходил плацебо при снижении депрессивных симптомов, как измеряется шкалой оценки депрессии Монтгомри-Асберга (MADRS), клиническим эффектом глобального впечатления (CGI-I) и клиническим глобальным впечатлением. CGI-S). Частота ответа (≥ 50% снижение общей оценки MADRS) была выше при использовании ламотриджина, чем плацебо, независимо от того, была ли введена доза 50 или 200 мг / день.

После завершения этого 7-недельного исследования было проведено четыре дополнительных плацебо-контролируемых исследования монотерапии ламотриджина у пациентов, страдающих острым эпизодом биполярной депрессии.22 «В двух исследованиях были зарегистрированы субъекты с АД-1, в одном исследовании участвовали субъекты с АД-II, и еще один зарегистрированный субъект с линией BP-I или II. В каждом из этих 4 исследований не было отмечено ни средних баллов по шкале MADRS, ни оценки шкалы депрессии Гамильтона (шкала HAM-D, 17 предметов), ни процента респондентов, получающих лечение от MADRS или HAM-D, значительно отличались между ламотриджином и плацебо. В каждом из исследований частота ответа плацебо была в целом довольно высокой — от 39 до 49%. По-видимому, единственный сигнал для эффективности антидепрессантов появился в исследовании субъектов BPII, где процент респондентов CGI-I был выше в группе ламотриджинов (61% против 45%, P <0,05). Этот вывод согласуется с предыдущим тестом на поддержание ламотриджина в биполярном расстройстве с быстрым циклированием, где испытуемые с BP-II продемонстрировали значительно большую выживаемость в исследовании, чем у пациентов, получавших плацебо.23 Во всех пяти исследованиях множественной монотерапии депрессии ламотриджин до настоящего времени , препарат хорошо переносился, с головной болью, тошнотой и сыпью, представляющими наиболее распространенные побочные эффекты. В каких-либо острой биполярной депрессии не было сообщений о серьезной сыпи.

До сих пор пять клинических исследований, касающихся ламотриджина, как обсуждалось в этом обзоре, полностью фокусировались на его использовании в качестве монотерапии биполярной депрессии. Однако недавно исследователи из Нидерландов и Испании расширили оценку ламотриджина, чтобы изучить его эффективность в качестве дополнительной терапии литием для лечения субъектов BP-I или II.24, которые остались в депрессии, несмотря на адекватное лечение литием (плазмой уровни от 0,6 до 1,2 ммоль / л) были рандомизированы на ламотриджин или плацебо в течение 8 недель двойной слепой терапии. Среди 124 субъектов (68% BP-I и 32% BP-II) наблюдалось значительное изменение общего балла MADRS от базовой линии до конечной точки в группе ламотриджинов (-15,38 пункта против -11,03 пункта, P = 0,024 ). В этом исследовании M’ADRS доказал более чувствительный показатель антидепрессантного ответа, чем показатели CGI-BP, при этом 51,6% пациентов достигли 50% -ного снижения общего показателя MADRS по сравнению с 31,7% в группе плацебо (P = 0,03) , Статистическое разделение с ламотриджином было заметным уже на 4-й неделе.

Эти данные добавляют к растущей литературе, которая поддерживает использование ламотриджина при острой биполярной депрессии, но, по мнению агента, может играть важную роль в качестве дополнения к традиционным стабилизаторам настроения. Во второй фазе этого исследования 24 пациентам, не отвечающим на комбинированную терапию (литий плюс ламотриджин или литий плюс плацебо), впоследствии вводили пароксетин в виде открытой метки еще на 8 недель. При оценке конечных точек между лечащими руками не наблюдалось существенной разницы в уменьшении оценки MADRS. Поскольку все исходные неответчики получали пароксетин без использования контроля плацебо, неизвестно, действительно ли пароксетин предоставил пользу антидепрессантам, или же подгруппа субъектов просто потребовала более длительной терапии ламотриджином для достижения аналогичной величины улучшения. В целом, тройная терапия литием, ламотриджином и пароксетином, по-видимому, не привела к большему уменьшению симптомов, чем сочетание лития и пароксетина.

Несмотря на то, что карбамазепин широко используется в лечении биполярного расстройства, мы не смогли идентифицировать рандомизированные, параллельные, плацебо-контролируемые исследования, оценивающие этот агент при острой биполярной депрессии. Интерпретация результатов предыдущих исследований карбамазепина осложнялась несколькими методологическими вопросами, включая кроссоверные конструкции и оценку смешанных когорт, содержащих однополярные и биполярные субъекты.25-26

Первоначальный интерес к использованию монотерапии дивальпроэкса для биполярной депрессии был обеспечен открытым исследованием, в котором предлагалось преимущество у пациентов с лекарственными препаратами с помощью BP-II / 27. Впоследствии Sachs и его коллеги провели первое многоцентровое исследование, сравнивающее divalproex с плацебо в 43 субъекты с биполярной депрессией (типы I, II или иначе не указаны) .28 В этом исследовании в 8 раз не наблюдалось существенной разницы между лечащими руками в среднем изменении от исходного уровня на HAM-D. Было проведено два небольших контролируемых исследования при биполярной депрессии, которые демонстрируют превосходство монотерапии дивальпроэкса над плацебо.29-30 В целом, контролируемые пробные данные, оценивающие дивальпрокс в биполярной депрессии, основываются на результатах 87 пациентов, распространенных в трех отдельных исследованиях. Этот ограниченный размер населения манит для более крупных исследований, чтобы подтвердить или опровергнуть результаты, которые предполагают, что divalproex может использовать независимую эффективность антидепрессанта при биполярном расстройстве.

В 2003 году комбинация оланзапин-флуоксетин (OFC) была первым соединением, одобренным УЛХ США для лечения биполярной депрессии. Это решение обратило внимание на атипичные антипсихотические препараты в качестве привлекательных соображений для лечения как маниакально-депрессивных фаз биполярного расстройства. Доказательства эффективности QFC по категориальным и непрерывным показателям депрессии были получены из двух объединенных 8-недельных плацебо-контролируемых исследований, сравнивающих монотерапию оланзапином и OFC против плацебо в депрессии BP-I.31 Об основных показателях результата изменения от базовой линии к серьезности сустава по шкале MADRS, а также к ключевым вторичным мерам, включая показатели ответа и ремиссии, субъекты оланзапина и ОФК, достигшие значительно большего улучшения по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Анализ отдельных предметов MADRS показал, что OFC улучшает печаль, сообщает о грусти, усталости, неспособности чувствовать и пессимистических мыслях; тогда как монотерапия оланзапином улучшала более вегетативные симптомы депрессии — снижение сна, снижение аппетита и внутреннее напряжение. Ни одно соединение не было найдено для уменьшения суицидального мышления. Клиническая привлекательность OFC смягчается метаболическими проблемами веса, усиления и гипергликемии, которые более связаны с оланзапином, чем с другими атипичными антипсихотиками.32

Кветиапин является единственным монотерапевтическим средством, одобренным УЛХ США для острой биполярной депрессии. Утверждение Кветиапина по биполярной депрессии в 2006 году было основано на результатах двух одинаково разработанных основных испытаний, проведенных в США. Уникальной конструктивной особенностью программы развития кветиапина в биполярной депрессии было включение людей с расстройством БП-II. В первом из этих сопутствующих исследований совместно назывались исследования BOLDER (BipOLar DEpRession), 360 пациентов с BP-I и 182 пациентами с BP-II были рандомизированы для получения 8 недель лечения либо кветиапином 600 мг / день, либо 300 мг / день или плацебо.33 Значительное сокращение базовой линии до конца, общий балл MADRS был подтвержден в обеих группах кветиапина по сравнению с плацебо. Аналогично, темпы ответа и ремиссии были также выше у пациентов, получавших кветиапин. Однако анализ подгруппы не обнаружил, что субъекты с BP-II продемонстрировали значительное улучшение в отношении первичной оценки результата на 8-недельной конечной точке. В отличие от монотерапии оланзапином, анализ отдельных элементов MADRS показал, что кветиапин не только уменьшает основные симптомы депрессии, но также снижает суицидальные мысли в большей степени, чем плацебо.

Подтверждающее исследование BOLDER II повторило первоначальные данные в BOLDER I, обеспечив дополнительную поддержку для конкретного антидепрессивного эффекта с кветиапином.34 Хотя величина общего эффекта лечения была меньше, чем наблюдалось у BOLDER I, как кветиапин 600 мг / день и доза 300 мг / день превосходили плацебо при снижении депрессивных симптомов. Этот эффект поддерживался независимо от биполярного подтипа (тип I или II) или наличия быстрого цикла, указателя курса, традиционно связанного с плохим ответом на лечение. Не было никаких указаний на то, что более высокие дозы кветиапина обеспечивают дополнительный антидепрессант, что позволяет предположить, что рекомендуемой целью является общая суточная доза 300 мг.

В попытке объяснить антидепрессивную активность кветиапина Goldstein и его коллеги35 недавно сообщили, что норэктиапин, деалкилированный активный метаболит кветиапина, обладает очень высоким сродством к рецепторам серотонина (5-НТ) 2А (Ki = 3 нМ). Поскольку (исследования позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) показывают, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и SNRs и электроконвульсивная терапия также подавляют рецептор 5-НТ2А, эта точка механистической общности может служить объяснением относительно относительно относительного кветиапина ростового и широкого спектра действия, при расстройствах настроения. Кроме того, Гольдштейн также сообщил, что норкелиапин связывается с высоким сродством к рецептору 5-НТ7С (Ki = 18,5 нМ), действует как мощный ингибитор норадренергического транспортера и оказывает частичный агонист , активность в рецепторе 5-HT1A. Частичные агонистические эффекты у рецепторов 5-HT1A могут влиять на высвобождение дофамина лобной коры как альтернативное объяснение эффективности кветиапина в депрессии.

Как класс, атипичные антипсихотики продемонстрировали явное превосходство над плацебо в лечении острой мании. Однако новые свидетельства требуют сдержанности в предположении, что все атипики имеют схожую эффективность для лечения острых депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве. Этот момент иллюстрируется недавними данными, связанными с арипипразолом частичного агониста допамина. Предполагая, что арипипразол может улучшить симптомы депрессии, в лечении резистентного однополярного основного депрессивного расстройства36 и биполярного расстройства, 37-38 было проведено два одинаковых многоцентровых двойных слепых исследования, чтобы сравнить арипипразол с плацебо у субъектов BPI, испытывающих непсихотический главный депрессивный эпизод. 39 субъектов были введены в 8-недельное исследование и начаты по арипипразолу 10 мг ежедневно (5 мг два раза в день), затем гибко дозировались до 5-30 мг / день. В обоих исследованиях возникла ранняя статистическая значимость, но в последующие недели исследований это разделение рассеялось. По результатам пробной конечной точки существенного различия не было обнаружено ни в одном из двух исследований по измерению первичной эффективности среднего изменения от точки с базовым показателем, а также по шкале MADRS. Аналогичным образом, никаких различий не наблюдалось ни по одной из мер вторичной эффективности. При объединении результатов исследования значительная доля субъектов, получавших арипипразол, развивала акатизию (24,4%) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (3,8%). Неизвестно, могут ли попытки предотвратить или смягчить акатизию путем введения арипипразола при дозах ниже 10 мг / сут или путем агрессивного и раннего использования P-блокаторов, могут повысить переносимость и улучшить измеренную эффективность.

Резюме рассмотренных выше испытаний можно увидеть в таблице I.

Одним из способов сравнения лечения, воздействия между различными агентами является использование определений размера эффекта (улучшение по сравнению с плацебо, разделенное на объединенное стандартное отклонение). При монотерапии оланзапином эффект был небольшим (0,32), но стал умеренным (0,68) с добавлением флуоксетина в депрессии биполярного I.31 Преимущество ОФК по сравнению с оланзапином было такой же величины, как разница, благоприятная только оланзапину по сравнению с плацебо. 40 В BOLDER I размер эффекта кветиапина был большим (-0,9) для групп 600 и 300 мг / день, 33, но в репликационном исследовании уменьшилось до умеренного размера34.

Помимо эффекта, определения размера, альтернативное средство перевода результатов исследования в клинически значимые термины — это расчет количества, необходимого для лечения (NNT = l / респонденты на активном соединении минус респонденты на плацебо). NNT представляет число пациентов, которым требуется лечение с исследуемым препаратом, чтобы один дополнительный пациент достиг желаемого результата. Следовательно, НЯТ является прагматичным средством сравнения величины категориального ответа при различных методах лечения наркотиками. Куксон и его коллеги41 рассчитали NNT на показатели ответа и ремиссии в 8-недельном исследовании BOLDER I. При заключении исследования значения NNT для достижения ответа (снижение на 50 баллов MADRS на 50%) для дозы кветиапина 600 и 300 мг / сут составляли 5 (95% ДИ, 4-9). Это указывает на то, что 5 пациентов нуждаются в лечении кветиапином, чтобы 1 дополнительный пациент получал ответ по сравнению с плацебо. Данные других крупных исследований биполярной депрессии показывают, что значения NNT равны 12 для оланзапина (95% ДИ, 7-62), 4 для OFC (95% ДИ, 3-8) и 4 для ламотригина 200 мг / сут (95% CI, 3-1 0). Однако, поскольку четыре отрицательных исследования с ламотриджином еще не были выпущены во время этого анализа, истинный NNT для ламотриджина, вероятно, будет намного выше. Следует также отметить, что NNT может варьироваться в зависимости от базового клинического и демографического профиля зарегистрированных субъектов. Таким образом, сравнительные сравнения следует интерпретировать с осторожностью.

В нашем обзоре было показано только одно рандомизированное исследование, в котором оценивались фармакологические агенты для облегчения лечения резистентной биполярной депрессии.42 В этом исследовании оценивалось дополнительное преимущество: добавление открытого инозита, ламотригина или рисперидона к традиционным стабилизаторам настроения. Критерии резистентной депрессии, определяемые как не реагирующие на стабилизатор настроения плюс одно или два исследования антидепрессанта во время основного депрессивного эпизода, были удовлетворены каждым из 66 симптомов. Через 16 недель лечения не было разницы в скорости выздоровления (8 недель из ≤ 2 пороговых критериев DSMIV для основного депрессивного, маниакального или гипоманического эпизода) наблюдали у субъектов, принимавших ламотригин (24%), инозит (17%) или рисперидон (5%).

При достижении острого антидепрессанта, ответа при биполярном расстройстве, общепринятая мудрость заключается в поддержании режима лекарственного средства, которое привело к первоначальному уменьшению симптомов. Исключением из этого принципа является использование обычных антидепрессантов, когда некоторые авторы утверждают, что прекращение антидепрессантов происходит примерно через 6 месяцев, чтобы избежать ускорения цикла или индукции переключателей настроения выше исходного уровня.43 Отрицательные данные STEP-BD теперь вызывают ставить под сомнение всю практику использования антидепрессантов в острой или продолженной фазе лечения биполярной депрессии, и неожиданно не предполагают, что антидепрессанты способствуют появлению аффективного переключателя, вызванного действием. Поскольку это исследование не продолжалось более 26 недель, для исследования долгосрочного эффекта и профиля безопасности применения антидепрессантов необходимы испытания на проведение исследований в масштабе от 1 до 2 лет.

Неудовлетворительно, есть несколько испытаний, которые касаются результатов фазы обслуживания при биполярном расстройстве. Например, в биполярной депрессии не проводятся плацебо-контролируемые исследования по изучению ингибиторов поглощения серотонинов (СИОЗС), бупропиона или ингибиторов поглощения серотонина-норадреналина (SNRI). Единственное опубликованное плацебо-контролируемое исследование с параллельной группой в когорте, испытывающем индексный эпизод депрессии, включает противосудорожное ламотриджин.44 В этом исследовании пациенты с BP-I были первоначально стабилизированы на ламотриджине в течение 4 непрерывных недель, а затем рандомизированы на ламотриджин (50, 200 или 400 мг / сут), лития (уровни схватки 0,8-1,1 мг-экв / л) или плацебо в течение 18 месяцев. Ламотриджин, но не литий, превосходил плацебо, задерживая время вмешательства для депрессивных симптомов. Аналогичный вывод был обнаружен в связанном 18-месячном исследовании, в котором сравнивались ламотриджин, литий и плацебо у недавно маниакальных или гипоманиакальных субъектов с АД-I.45. В этом исследовании ламотриджин также превосходил плацебо, задерживая время вмешательства в депрессивный эпизод , Вместе эти два поддерживающих исследования поддерживают, долгосрочное использование ламотриджина в предотвращении новых рецидивов в депрессию.

Было показано, что помимо ламотриджина и лития другие агенты, такие как оланзапин46 и арипипразол47, продлевают время рецидива во время фазы поддерживающей фазы. Несмотря на то, что профилактическое исследование дивальпрокса не показало большей эффективности в предотвращении рецидива мании или депрессии больше, чем лития или плацебо 48, наблюдалась тенденция к дивальпроксу в продлении времени депрессивного рецидива49. Подводя итоги исследований коллективного поддерживающего исследования, дивальпрокс, оланзапин и арипипразол, как было показано, не увеличивают время на рецидив в депрессивный эпизод. В каждом из этих исследований пациенты должны были испытать недавний маниакальный, гипоманиакальный или смешанный эпизод, а не эпизод большой депрессии. Это различие примечательно, так как эпизод настроения настроения очень прогностичен в отношении полярности, которой субъекты в конечном итоге рецидивы .50 В будущих исследованиях крайне важно, чтобы исследования были обогащены субъектами, которые пережили недавние эпизоды депрессии, чтобы помочь прояснить наиболее, соответствующие долгосрочные методы лечения для предотвращения, депрессивного рецидива и рецидива. Несмотря на то, что на момент написания этой статьи не было опубликовано, кветиапин в сочетании с литием или дивальпроэзом изучался в двух долгосрочных плацебо-контролируемых исследованиях фазы III. Лечение кветиапином продемонстрировало 70% -ное снижение риска рецидива события настроения (Р <0,001) по сравнению с плацебо. Этот эффект также рассматривался отдельно для профилактики депрессии и мании, независимо от полярности индексного эпизода.51

Данные о фазах продолжения также были собраны у пациентов с депрессией BP-I, которые участвовали в ранее опубликованном исследовании оланзапина и OFC.52. При завершении исследования эффективности 8-осцевых испытуемых пациентам была предоставлена ​​возможность получить открытый знак OFC или оланзапина в течение до 24 дополнительных недель. Хотя некоторые конструктивные особенности ограничивают способность делать твердые выводы относительно эффективности обслуживания этими агентами, он обнаруживает, что оланзапин и ОФК пролонгировали общее время ремиссии и позволили большинству пациентов достичь ремиссии, которые в течение 8-недельной конечной точки в противном случае были назначены «нерепрессивными». Долгосрочное лечение ОФК не связано с повышенным риском возникновения эрекции, мании.

С появлением нескольких новых антипсихотических агентов можно прогнозировать, что эти соединения также будут тестироваться у пациентов с биполярной депрессией. Клинические исследования антагониста антагониста допамина уже были проведены в манекене биполярного I, где было показано, что агент проявляет превосходство в снижении маниакальных симптомов по сравнению с плацебо.53 Были опубликованы положительные результаты испытаний бифепрунокса при лечении шизофрении, 54 но, насколько нам известно, общедоступных данных относительно эффективности этого соединения в биполярном расстройстве нет. Bifeprunox является частичным агонистом D2, который обладает высоким сродством к 5-HT1A-рецепторам. демонстрирует довольно низкое сродство к 5-HT2A, 5-HT2C, норадренергическим, мускариновым и гистаминергическим рецепторам. Если он эффективен при краткосрочном или долгосрочном облегчении биполярной депрессии, bifeprunox может предложить преимущество благоприятного кардиометаболического профиля по сравнению с продаваемыми в настоящее время атипичными антипсихотиками. Объединенные данные из четырех клинических испытаний в 6 раз и один шестимесячный пробный период шизофрении с участием более 1000 субъектов показали, что лечение бифепрунокс связано с уменьшением массы тела и улучшением общего уровня холестерина и триглицеридов.55

Армодафинил, R-энантиомер промотирующего бодрствование модафинила, в настоящее время изучается в исследованиях фазы II и III в качестве дополнительной терапии для лечения основных депрессивных эпизодов, связанных с BP-I. Фрай и его коллеги56 продемонстрировали, что исходное соединение модафинил в дозах до 200 мг / сут полезно для дополнительного лечения основных депрессивных эпизодов в АД-I или II. Субъекты, включенные в это исследование, неадекватно реагировали на терапевтические дозы или уровни стабилизатора настроения, а некоторые также не применяли вспомогательные антидепрессанты. Используя Индектив депрессивных симптомов в качестве первичной меры, почти в два раза больше пациентов показали ответ на дополнительный модафинил (44%), как и с плацебо (23%). Хотя модафинил показан для улучшения бодрствования, не наблюдалось значительного снижения стандартизированных показателей сонливости или усталости, несмотря на наблюдаемую эффективность антидепрессанта.

Другие исследования, которые потенциально затрагивают предполагаемые этиологические причины биполярного расстройства, находятся под активным исследованием. В ожидании анализа и публикации представлены данные многоцентрового многоцентрового, трехфазного плацебо-контролируемого исследования пероральной рецептуры уридина у 80 пациентов с острой биполярной депрессией. Уридин является биологическим соединением, жизненно важным для производства ДНК, РНК и многих других факторов, необходимых для метаболизма клеток. Уридин синтезируется внутриклеточно внутри митохондрий. Учитывая данные, свидетельствующие о широко распространенной дисрегуляции митохондриального энергетического метаболизма при биполярном расстройстве и в первом этапе исследования антидепрессантов для пролекарства уридина, это неопубликованное исследование пытается исследовать полезность этого естественного нуклеозида в биполярной депрессии.57

Ограничения на доступную литературу по биполярной депрессии включают в себя недостаток комбинированных исследований фармакотерапии и неадекватные доказательства того, что атипичные антипсихотики или стабилизаторы настроения, за исключением ламотригина или киктапина, устойчиво предотвращают депрессивные рецидивы. Несмотря на то, что комбинированная терапия является обычной практикой в ​​биполярном расстройстве (т. Е. Среднем 4 психотропных лекарствах) 58, существует только одно контролируемое плацебо исследование для сравнения комбинации стабилизатора настроения (ламотриджин плюс литий) с литиевой монотерапией, 24 и там существуют, не публикуются плацебо контролируемые исследования, которые сравнивают комбинации стабилизаторов настроения и атипичных антипсихотиков при острой биполярной депрессии. Также не отвечает ли конкретным подгруппам пациентов, фактически, положительно реагировать на добавление антидепрессанта. Несмотря на то, что острый антидепрессант STEP-BD не обнаружил преимущества с дополнительным пароксетином или бупропионом, широко распространено применение антидепрессантов в клинической практике.59 Кроме того, исследователи показали, что у пациентов, которые переходят из депрессивного эпизода после приема антидепрессантов, прекращение приема антидепрессанта могут быть связаны с более высокими показателями депрессивного рецидива60. Поэтому необходимы дополнительные исследования для определения конкретных популяций, для которых антидепрессанты могут быть полезными. Уточнение также необходимо в отношении вероятности индуцирования мании с антидепрессантами, поскольку никогда не было рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, чтобы обосновать предположение, что антидепрессанты вызывают новые эпизоды настроения противоположной полярности или результат, при ускорении цикла.

Психосоциальные методы лечения также требуют дальнейшего изучения при лечении биполярной депрессии. Хотя за пределами этой статьи основное внимание уделялось фармакологическому лечению, недавно были выявлены интенсивные психосоциальные вмешательства, включая когнитивную поведенческую терапию, терапию, ориентированную на семью, и межличностную социальную ритм-терапию, чтобы ускорить время восстановления до 11,0 дней по сравнению с группой контроля за совместным контролем. 61 Психосоциальное лечение также привело к скромной, но значительно большей части испытуемых, которые в конечном итоге соответствовали критериям восстановления.

Основанные на доказательствах подходы к лечению, биполярная депрессия включают в себя применение лития, ламотригина, кветиапина или OFC в первой линии. Литий, когда это вообще возможно, должен быть дозирован с целью достижения уровня ≥ 0,8 мэкв / л в крови, как представляется, что более высокие уровни связаны с большей эффективностью антидепрессанта.18 Среди противосудорожных препаратов только ламотриджин был тщательно изучен для его эффективности в биполярной депрессии, с профилактической выгодой, потенциально перевешивающей острые антидепрессивные эффекты. Самые, адекватно подготовленные исследования биполярной депрессии на сегодняшний день включают атипичный антипсихотический класс лекарств. Оба OFC и кветиапина показали явное превосходство над плацебо и являются разумными агентами первого выбора. Из атипичных антипсихотиков данные наиболее, сильно поддерживают, кветиапин в лечении биполярной депрессии, с широко распространенным эффектом по основным симптомам депрессии, включая способность уменьшать суицидальное мышление.33

Когда пациенты не реагируют или только частично реагируют на исследование одного стабилизатора настроения, соображения включают переход к альтернативному стабилизатору настроения / атипичному антипсихотику, сочетанию стабилизаторов настроения / атипичных антипсихотиков или увеличение с помощью агента, который может обладать клиническим, но часто менее эмпирическим доказательства, чтобы поддержать его использование. Среди стабилизаторов настроения следует учитывать литий, ламотриджин и дивальпрокс, в то время как среди нетипичных антипсихотических препаратов только оланзапин и кветиапин обосновываются оценками, основанными на испытаниях. Было показано, что при проведении многоцентровых исследований умеренного размера только ламотриджин24 и модафинил56 уменьшают депрессию более эффективно, чем плацебо, когда вводят в дополнение к стабилизатору настроения. Для всех агентов его следует сохранить, имея в виду, что адекватное исследование состоит из не менее 6 недель лечения.

За последнее десятилетие мы, клиницисты, стали свидетелями огромных успехов в нашей способности управлять депрессивной фазой биполярного расстройства. Тем не менее, даже при доступе к самым новым, фармакологическим соединениям и приверженности к исследовательским алгоритмам лечения биполярное расстройство по-прежнему является обременительным и хроническим заболеванием. В то же время менее трети пациентов, которые добиваются выздоровления, вероятно, останутся на более чем 2-летнем этапе наблюдения13. Эти отрезвляющие результаты предполагают необходимость проведения клинических испытаний, направленных на предотвращение депрессивного рецидива, и изучение того, обеспечивают ли комбинированные процедуры дополнительную эффективность , повышение эффективности и усиление восстановления. В таких исследованиях могут использоваться последовательные адаптивные схемы проектирования, которые включают достижения в нашем понимании геномики и нейробиологических оснований биполярного расстройства. Ожидается, что следующее поколение клинических испытаний предоставит более персонализированные и прогнозируемые варианты лечения для тех, кто страдает от этого многообразного расстройства.

Д-р Кемп выступал в качестве консультанта для Эбботта, Бристоля-Майерса Сквиба и Уайета; получил гонорар от Сервера; участвовал в деятельности CME от Organon в составе Schering-Plough; и получил исследовательскую поддержку от Национальных институтов здравоохранения и Такеда.

Д-р Mclntyre работает в консультативном совете для Astra-Zeneca, Biovail, BMS, Eli Lilly, France Foundation, GSK, Jannsen-Ortho, Lundbeck, Organon, Pfizer, Shire и Solvay-Wyeth; служил в бюро ораторов для Астра-Зенеки, Биоваля, Эли Лилли, Лундбека и Янссена-Орто; участвовал в деятельности CME с Astra Zeneca, Bristol-Myers Squibb, Фондом Франции, I3CME, Врачи «Последипломная пресса» и Solvay / Wyeth; и получил исследовательскую поддержку от Eli Lilly.

Доктор Музина получил грантовую поддержку и / или гонорары от Abbott, AstraZeneca, Eli Lilly, GSK, Pfizer и Repligen.

Д-р Calabrese получил грант / исследовательскую поддержку или имеет аффилированность / финансовый интерес с Abbott, Astra-Zeneca, BMS, Кливлендским фондом, Министерством обороны, Фондом Франции, GSK, Управлением по управлению ресурсами здравоохранения, Janssen, Johnson & Johnson, Lilly, National Институты психического здоровья, NARSAD, Repligen, Solvay / Wyeth и Медицинский исследовательский институт Stanley, Cephalon, Dainippon Sumitomo Pharma, Forest Labs, Organon входят в состав Schering-Plough, OrthoMcNeil и Supernus Pharmaceuticals.

серотонин

Исследования биполярной депрессии (кветиапин)

биполярное расстройство

Клинические глобальные впечатления

Шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберга

комбинация оланзапин-флуоксетин

Систематическая программа улучшения лечения биполярного расстройства

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *