Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Острое и продолжительное лечение мании

Acute and long-term treatment of mania
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3181868/

Лечение мании начинается с правильного диагноза и элементарных мер для предотвращения рисков для пациента, родственников и других лиц. Иногда обязательный прием и лечение могут потребоваться в течение нескольких дней. Пациентам с психотической или смешанной манией может быть труднее лечить. В настоящее время имеются убедительные доказательства, подтверждающие использование лития, вальпроата противосудорожных препаратов и карбамазепина, а также антипсихотические хлорпромазин, галоперидол, рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипразидон, арипипразол и асенапин при остром мании, а также некоторые данные, подтверждающие использование клозапина или электросудорожной терапии в лечении — рефрактерные случаи. Однако в клинической практике комбинированная терапия является правилом, а не исключением. Лечение острой мании заслуживает долгосрочного подхода, и доказательная база для некоторых методов лечения может быть сильнее, чем для других. При принятии решений о лечении термалилия также должна быть серьезной проблемой, так как различия в безопасности и переносимости могут превышать различия в эффективности для большинства соединений. Психообразование пациентов и лиц, осуществляющих уход, является повивым средством, которое следует использовать в сочетании с медикаментами для оптимального долгосрочный результат. Конечной целью должна стать функциональное восстановление.

Лечение мании начинается с правильного диагноза и элементарных мер для предотвращения рисков для пациента, членов семьи и третьих лиц. Иногда в течение нескольких дней требуется принудительный прием и лечение. Пациенты с психотическим или смешанной мании может быть более диф вхолостую лечение, в настоящее время убедительные доказательства того, что эффективность лития, противоэпилептических вальпроат и карбамазепин, хлорпромазин и aniipsicoticos, галоперидол, рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипразидон, арипипразол и азенапина при остром мании, а также показания эффективности клозапина и электросудорожной терапии в случаях, устойчивых к лечению. Однако в клинической практике, комбинированная терапия является скорее правилом, чем исключением, лечение мании требует долгосрочного видения, и ученые podrfan быть более прочные основы для соединений, чем другие. При принятии решений уважения к лечению, переносимость должна быть фундаментальным cuestién, так как различия в условиях безопасности и переносимости могут быть больше, чем между эффективностью препаратами, психообразованием пациентов и их семьями является мощным инструментом, который deberfa в сочетании с фармакологическое лечение для лучшего долгосрочного прогноза. Функциональное восстановление должно быть конечной целью.

Лечение маниакального состояния начинается с адекватного диагноза и основных мер, чтобы не подвергать опасности пациента, его семью и других. Госпитализация и лечение могут потребоваться в течение нескольких дней, так как психотические или смешанные маниакальные пациенты могут быть более трудными для лечения. В настоящее время имеются веские аргументы в пользу использования лития, противосудорожных препаратов, таких как вальпроат и карбамазепин, и антипсихотиков, таких как хлорпромазин, галоперидол, рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипразидон, арипипразол и асенапин во время острого маниакального состояния. Другие наблюдения подчеркивают использование клозапина или электросудорожной терапии в случаях, не поддающихся лечению. Однако в клинической практике сочетание нескольких методов лечения является правилом, а не исключением. Лечение маниакального состояния заслуживает долгосрочного видения, и основы некоторых методов лечения могут быть сильнее других. Когда принимается решение о лечении, следует учитывать и толерантность, поскольку различия в безопасности и толерантности могут вытеснять различия в эффективности для большинства продуктов. Психологическое воспитание пациентов и воспитателей является мощным инструментом, который следует использовать в сочетании с лечением для достижения оптимальных долгосрочных результатов. Конечной целью должно стать функциональное исцеление пациента.

Манико-депрессивное заболевание, в настоящее время известное как биполярное расстройство, является обычным, тяжелым, долгосрочным состоянием. Всемирная организация здравоохранения сообщила в 2001 году, что биполярное расстройство является пятой причиной жизни людей, живущих с инвалидностью среди молодых людей1. Она характеризуется рецидивом мании, депрессии или смешанных эпизодов.2 Мания — это наиболее характерная фаза биполярного расстройства и основной причиной инвалидности, стигмы и когнитивных нарушений.3,4 Литий является традиционным вариантом лечения, но. большинство пациентов не реагируют на литиевую монотерапию, а другие препараты были введены в прошлом, десятилетиях, таких как вальпроат противосудорожных препаратов и карбамазепин. Другие новейшие противосудорожные препараты, которые не смогли доказать свою эффективность в мании, не были успешно использованы5. Антипсихотики устанавливаются в качестве основного лечения шизофрении и традиционно используются в мании, но в последнее время все большее число испытаний превратили их в более широкий терапевтический вариант биполярного расстройства, как альтернативный, так и дополняющий, традиционным стабилизаторам настроения.6,7. Антипсихотики второго поколения широко изучались в мании, но есть также растущие доказательства эффективности, по крайней мере, некоторых из них в лечение биполярной депрессии и поддерживающее лечение биполярного расстройства. Более того, вторичный анализ контролируемых исследований показывает, что некоторые антипсихотики могут быть полезны при лечении смешанных состояний и быстрой цикличности. В клинической реальности, как показано в крупных натуралистических исследованиях, большинство пациентов с острой манией обрабатывают комбинациями вышеуказанных лекарств и даже бензодиазепинами в качестве адъюванта, лечения.8 В качестве альтернативного варианта для лития, противосудорожных средств и антипсихотических препаратов или их комбинированная, электросудорожная терапия поддерживается главным образом опытом и некоторыми ограниченными доказательствами.9,10 Лечение, более мягкие формы мании и гипомания явно недостаточно изучены, хотя обычно считается, что то, что работает для мании, должно также работать на гипоманию ; однако клинические решения, как правило, принимаются на основе соотношения коэффициентов рентабельности, и, следовательно, необходимы более тщательные исследования и конкретные исследования в этой дуге субпопуляции. Психотическая мания, лучше изучена, и большинство, пробные отчеты предоставляют отдельный анализ для психотических и непсихотических пациентов. Наконец, смешанная мания также изучалась в некоторых исследованиях и может лучше реагировать на вальпроат, атипичные антипсихотики — или комбинацию этих двух — по сравнению с другими традиционными терапиями 11, но по-прежнему остается. проблема, особенно из-за высокого риска перехода к депрессии.12

Цели лечения острого маниакального или смешанного эпизода — облегчить симптомы и позволить вернуться к обычным уровням психосоциального функционирования. Особенно важно обеспечить быстрый контроль за агитацией, агрессией и импульсивностью, чтобы обеспечить безопасность пациентов и окружающих их людей, а также создать терапевтический альянс. Иногда для начала эффективного лечения требуется принудительная госпитализация.

Хотя диагностические критерии позволяют определить эпизоды биполярного настроения как гипоманиакальные, маниакальные или смешанные, это может быть трудно, чтобы надежно различать их. Степень или повышение уровня само по себе не являются решающим фактором при выборе среди трех диагнозов; вместо этого степень нарушения и поведенческие нарушения, о чем свидетельствуют агрессия, агитация, психоз, плохое суждение и социальная или профессиональная дисфункция, являются обычным препятствием для клинического внимания и, следовательно, основной целью вмешательства. В практическом плане поэтому биполярные пациенты с гипоманиакальным, маниакальным или смешанным эпизодом обычно могут управляться с общей стратегией «острого повышения настроения». Однако, даже если раскол между острым лечением и долгосрочным лечением имеет смысл с точки зрения операционной деятельности, в последние несколько лет он. стало ясно, что самое лучшее. подход к лечению биполярного расстройства — это интегрированное управление, подход, решение неотложных и острых проблем, сохраняя перспективу долгосрочных и функциональных результатов. По этой причине лечение мании должно всегда учитывать долгосрочные проблемы, в том числе не только оценку поперечного сечения, но и. также преобладающая полярность эпизодов 13 и общие принципы, указанные в декалоге для управления биполярным расстройством 14, показанные в таблице I.

Наиболее распространенными препаратами в остром состоянии являются литий, некоторые противосудорожные средства (вальпроат, карбамазепин), стандартные антипсихотические средства (например, галоперидол, хлорпромазин), атипичные антипсихотики (например, кветиапин, оланзапин, рисперидон, зипразидон, арипипразол, клозапин) и бензодиазепины (например, лоразепам, клоназепам). Выбор первоначального лечения зависит от текущей и предшествующей истории лечения пациента, необходимости быстрого разрешения агитации и агрессии, характеристик маниакального эпизода и наличия быстрого циклирования, а также собственной готовности пациента принять, специфические методы лечения и пути введения. По возможности сначала следует предлагать пероральную терапию, но внутримышечные инъекции являются альтернативой, если пероральная терапия не может быть надежно введена.

Опубликованные консенсус, клинические рекомендации и алгоритмы лечения показывают некоторые различия в их рекомендациях по лечению острой мании в первом и втором строениях.15 Хотя основная поддержка, использование монотерапии литием, вальпроатом и в некоторых случаях оланзапином и другие антипсихотики при мании от умеренной до умеренной степени, все больше признается, что значительное число пациентов в конечном итоге получит два или более препарата.

Литий был использован для лечения острой биполярной мании на протяжении более 50 лет и продемонстрировал превосходство над плацебо в нескольких контролируемых клинических испытаниях.16 В этих исследованиях процент пациентов, демонстрирующих по меньшей мере умеренное улучшение после 2-3 недель лечения, варьировался от 40% до 80%. Литий, по-видимому, наиболее эффективен у пациентов с классической (эйфорической) манией, в то время как частота ответов относительно невелика в смешанных состояниях или в быстрой цикличности.17

Недостатки терапии литием включают в себя его узкий терапевтический индекс (рекомендуемый уровень 0,8-1,2 ммоль / л в плазме), плохую переносимость, особенно при более высоких дозах, и риск «отскок мании» при снятии 18. Общие побочные эффекты лития — тремор, полидипсия, полиурия и, в долгосрочной перспективе, гипотиреоз. Несмотря на эти недостатки, литий сохраняет свою роль в лечении первой линии и широко рассматривается как сравнительный показатель для новых агентов, сравнимый с золотом, а не для того, чтобы сказать, что он может оказывать противосудорожное действие.19,20 Литий также оценивали по отношению к другим антиманическим агенты. Сравнение «голова к голове» с антипсихотическими препаратами (как правило, хлорпромазин) в целом показало, что литий является превосходным с точки зрения общего улучшения симптомов, настроения и идей, но хуже в отношении моторной гиперактивности и начала действия. Литий был столь же эффективен, как кветиапин в 12-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании21. В трехклавишном рандомизированном исследовании, сравнивающем плацебо, литий и вальпроат, литий и вальпроат, были одинаково эффективны в улучшении маниакальных симптомов.22

Рандомизированные сравнения стабилизатора настроения (лития или вальпроата), отдельно или в сочетании с антипсихотическими препаратами, как правило, показали, что комбинации превосходили монотерапию для быстрого контроля маниакальных симптомов.23 В отличие от двух двойных слепых исследований24,25 не удалось показать превосходство лития плюс антипсихотический (галоперидол или пимозид) над антипсихотиком только при лечении, острой мании. Было установлено, что литий хорошо переносится в сочетании с антипсихотическими средствами или противосудорожными препаратами.26

Несколько галеновых форм вальпроевой кислоты, конечного активного продукта, доступны во всем мире и используются с 1960-х годов в Европе для лечения биполярного расстройства. Впоследствии два двойных слепых исследования показали, что вальпроат превосходит плацебо и столь же эффективен, как литий для лечения острого мании.22,27 Объединенный анализ этих исследований показал, что 54% ​​пациентов, получавших вальпроат, 50% в маниакальной симптоматике. В отличие от лития, вальпроат имеет быстрое начало, действие, которое приводит к значительным клиническим улучшениям в течение 1 недели и одинаково эффективен при лечении смешанной и классической мании.17 Вальпроат может быть не столь эффективен, как антипсихотики, такие как оланзапин28,29 ), но, как правило, лучше переносится30. Форма вальпроата с расширенным высвобождением также доступна и доказана, что она эффективна в мании.31 Некоторые руководящие принципы, такие как руководящие принципы NICR Соединенного Королевства, рекомендуют не использовать вальпроат у женщин детородного возраста , из-за высокой частоты незапланированных беременностей у женщин с и даже без биполярного расстройства и относительно высокой тератогенности соединения, но это может идти к o далеко, и может оказаться непрактичным.32 Другие потенциальные острые побочные эффекты веса дуги вальпроата, усиления и выпадения волос.

С момента введения в психиатрическое лечение 33 карбамазепина оценивали в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях, но большинство из них имело методологические ограничения, такие как малые числа пациентов или сопутствующее лечение. Плацебо-контролируемое исследование, в котором пациенты не получали дополнительных лекарств, показало, что 63% пациентов, получавших карбамазепин, продемонстрировали значительные улучшения в маниакальных, депрессивных и психотических симптомах, что было потеряно при переключении на плацебо.34 Статистическая значимость однако эффект лечения не был дан.

Недавно два рандомизированных двойных слепых исследования оценили препарат карбамазепина с пролонгированным высвобождением в качестве монотерапии для острого лечения маниакальных или смешанных эпизодов.35,36 Оба исследования показали, что карбамазепин значительно превосходит плацебо; побочные эффекты включали головокружение, сонливость, тошноту, рвоту, атаксию, помутнение зрения, диспепсию, сухость во рту, зуд и расстройство речи.

Два исследования сравнивали карбамазепин с литием в рандомизированном контролируемом режиме с противоречивыми результатами. Было обнаружено, что литий превосходит 37, тогда как другой обнаружил, что препараты эквивалентны.38 Два исследования, сравнивающие карбамазепин с хлорпромазином, не обнаружили различий между этими препаратами. В двойном исследовании было обнаружено, что карбамазепин в комбинации с литием был столь же эффективен, как литий плюс галоперидол при лечении острой мании.39

Во всех этих исследованиях антиманиальный эффект карбамазепина стал очевидным через 1 — 2 недели. Неконтролируемые исследования предложили роль карбамазепина в быстром циклировании и смешанных состояниях, но для этого требуется подтверждение. Потенциально опасный для жизни побочный эффект карбамазепина может быть синдромом Стивенса-Джонсона и связанными с ним эффектами дерматологии.

Новые противосудорожные препараты, такие как ламотриджин, габапентин и топирамат, не продемонстрировали превосходства над плацебо в рандомизированных контролируемых исследованиях биполярной мании, и практически нет доказательств, подтверждающих использование тиагабина, леветиразетама, прегабалина или зонисамида. Имеются некоторые ограниченные доказательства того, что фенитоин может обладать антиманическими эффектами.40 Окскарбазепин, структурно подобный карбамазепину, может обладать антиманическими эффектами 41, но licarbazepine, его основной активный метаболит, потерпел неудачу, по крайней мере, в одном плацебо-контролируемом исследовании. Ясно, что не все противосудорожные средства являются антиманикой.

Антипсихотики использовались с момента их введения в клиническую практику для лечения острого мании. Однако в течение многих лет доказательная база для этой практики была крайне ограниченной. Теперь Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) уже одобрило шесть антипсихотиков для лечения острой мании: хлорпромазин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, зипразидон и арипипразол. В настоящее время критерии утверждения FDA включают два многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования с адекватными размерами выборки, обеспечивающими безопасность и эффективность этих агентов. Эти препараты также одобрены для лечения мании, в большинстве европейских стран и в большинстве стран мира.

Хлорпромазин — это антипсихотик первого поколения, который изучается только в одном небольшом плацебо-контролируемом исследовании42 и нескольких сравнительных рандомизированных исследованиях против лития, галоперидола и пимозида.43-45. Основными проблемами, связанными с употреблением хлорпромазина, являются экстрапирамидные симптомы, поздняя дискинезия (долгосрочная) и гепатотоксичность.

Только недавно результаты плацебо-контролируемых исследований с этим препаратом становятся доступными. Исследования, проведенные в 1970-х годах, уже предполагали, что они могут быть эффективными в мании, и недавние исследования показали, что он обладает сильными антиманическими свойствами, 46,47, но он также может нести важные побочные эффекты, такие как экстрапирамидные симптомы и поздняя дискинезия, среди прочих. Особенно важно отметить, что хотя галоперидол, как представляется, быстрее проявлял антиманическое действие, чем другие антипсихотические препараты в нескольких контролируемых исследованиях, он также значительно сокращал время до первого депрессивного рецидива у одного из них.48 Галоперидол сравнивали как монотерапию с плацебо, рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипразидон и арипипразол и в качестве дополнения к плацебо и рисперидону.46-52

Клозапин является прототипом атипичного антипсихотического средства, но он не так широко изучен, как другие в своем классе, из-за риска судорог и агранулоцитоза. Таким образом, на сегодняшний день у нас нет двойных слепых клинических испытаний на клозапин при острой мании. Тем не менее, существуют открытые исследования с несколькими пациентами, показывающими, что клозапин может быть эффективным как лечение дисфорической мании.53 Двадцать один пациент с острой манией был набран для открытого исследования, в котором они были разделены на две группы: 15 — клозапин, оставшиеся 12 принимают хлорпромазин. Группа, обработанная клозапином, добилась значительно большего сокращения в Young Mania. Рейтинг шкалы (YMRS) оценивается на второй неделе, но не на третьей неделе, что предполагает, вероятно, более быстрое улучшение мании путем лечения клозапином.54

Было предложено проспективное исследование для 25 острономагательных пациентов с биполярным расстройством (n = 10) или шизоаффективным расстройством — биполярным подтипом (n = 15). Лечение первой линии (литий, противосудорожные средства) и антипсихотики не были эффективными, вызывали невыносимые побочные эффекты , или оба. Семьдесят два процента, улучшились на YMRS и 32% улучшились на шкале кратковременных психиатрических оценок (BPRS). У пациентов с биполярным и невращательным циклом наблюдалось значительно большее улучшение по сравнению с шизоаффективными пациентами и быстрыми велосипедистами соответственно. Согласно этому испытанию, клозапин может быть эффективной терапией для лечения резистентной биполярной и шизоаффективной мании.55 Помимо потенциального риска агранулоцитоза и судорог, другие потенциальные побочные эффекты острого применения клозапина включают клинически значимое, увеличение веса и сиалорею.

Существует несколько исследований антиманического эффекта рисперидона как монотерапии. 3-недельное, многоцентровое, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено недавно у 259 пациентов.56 Рисперидон значительно улучшил как YMRS, так и CGI (Clinical Global Impression). Улучшение было значительным с третьего дня лечения (P <0,01 против плацебо). В другом исследовании на 3 этапа было набрано 290 пациентов с биполярным I: рандомизированное на рисперидон значительно улучшилось с третьего дня по сравнению с плацебо и сделало более быстрые прорывы, чем рандомизированные для плацебо. Реакция на лечение определялась как по меньшей мере на 50% по шкале YMRS: она была достигнута у 73% и 36% пациентов, рандомизированных на рисперидон и плацебо (P <0,001). Основными недостатками рисперидона были риск связанного с дозой экстрапирамидные симптомы и гиперпролактинемия.57

Смулевич и др. Разработали a. 3-недельное контролируемое исследование, в котором маниакальные пациенты получали рисперидон, галоперидол или плацебо, а затем двойное слепое исследование рисперидона и галоперидола. Вывод заключается в том, что рисперидон и галоперидол были одинаково эффективны при лечении острой мании, что было значительным по сравнению с плацебо. Было сообщено, что рисперидон был более безопасным, и эффективность поддерживалась в течение длительного времени.46 Рисперидон также изучался как вспомогательное лечение лития, вальпроата полунатрия или карбамазепина. Трехмерное, двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование изучало стабилизаторы настроения плюс рисперидон или плацебо при лечении острого мании58 At. конечная точка исследования. Показатели YMRS улучшились на -14,5 и -10,3 в группах рисперидона и плацебо, соответственно, не достигая статистической значимости (P <0,089), вероятно, из-за влияния карбамазепина на плазматический уровень рисперидона через индукцию печеночного фермента. При сравнении рисперидона и лития или вальпроата с плацебо плюс полунатрия лития или вальпроата показатели YMRS улучшились на -15,2 и -9,8, что было статистически значимым (P <0,047). В другом испытании было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение между галоперидолом, рисперидоном или плацебо, добавленным к стабилизатору настроения у пациентов с острой манией.48 Как галоперидол, так и рисперидон добились значительно большего снижения показателей YMRS, чем группа плацебо. Следует отметить, что, несмотря на названия статей, оба исследования включали пациентов со смешанными состояниями.

Некоторые авторы предположили, что рисперидон может усугублять или индуцировать манию, предположительно, через антидепрессанты59, но дальнейшие исследования60-62 подтвердили, что риск быть очень низким.

Оланзапин является наиболее изученным из всех атипичных антипсихотиков.63 Он был изучен как монотерапия для лечения острой мании с положительными результатами в нескольких исследованиях. Было проведено два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования: более 364 или 465 недель пациенты получали плацебо или оланзапин. Реакция снова была определена как минимум 50% -ное улучшение показателя YMRS. В первом исследовании ответили 48,6% группы оланзапина и 24,2% группы плацебо. Во втором исследовании процентное соотношение увеличилось до 64,8% и 42,9%.

В 2003 году было опубликовано 12-недельное двойное слепое сравнение оланзапина и галоперидола при лечении острой мании.48 Оланзапин не смог добиться лучшего галоперидола при улучшении маниакальных симптомов, но пациенты, рандомизированные на галоперидол, быстрее переключались на депрессию.

Оланзапин также сравнивали с литием и дивальдексом при лечении мании. В 4-недельном двойном слепом исследовании маниакальные пациенты были рандомизированы на оланзапин или литий. Оланзапин был по меньшей мере столь же эффективен, как и литий.66 3-недельное рандомизированное двойное слепое исследование сравнивало оланзапин с дивальпроэком для лечения маниакальных или смешанных эпизодов. У пациентов, получавших оланзапин, было более высокое снижение показателей YMRS, чем у divalproccreated. Процент ответов (сокращение не менее 50% от оценки YMRS) составило 54,4% и 42,3% соответственно. Сухость во рту, увеличение веса, повышенный аппетит и сонливость чаще сообщались среди пациентов с оланзапином, в то время как тошнота чаще встречалась в группе divalproex28. Рандомизированное 12-недельное двойное слепое многоцентровое исследование сравнивало оба препарата, не обнаруживая существенных различий в эффективность между группами лечения. Divalproex был связан с меньшим количеством побочных эффектов (включая увеличение веса), чем оланзапин.30

Для сравнения комбинаций оланзапина плюс лития или вальпроата с литием или вальпроатом было разработано 6-недельное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.67 Пациенты, страдающие острым маниакальным или смешанным биполярным эпизодом, были неадекватны респондентов после 2 недель стабилизации настроения. Темпы улучшения показателей YMRS были значительно выше при комбинированном лечении (67,7% против 44,7%, P <0,001). Улучшение само по себе было выше (-13.11 против -9.10, P = 0.003). Те пациенты со смешанными эпизодами, которые представляют умеренно-тяжелые депрессивные симптомы (критерии DSMIV для смешанного эпизода, шкала оценки Гамильтона для депрессии [HAMD], по крайней мере, 20 в начале исследования), оланзапин-терапия улучшила оценки HAMD в большей степени (10,31 балла по сравнению с 1,57 только для стабилизатора настроения, P <0,001). Недавнее исследование не подтвердило дальнейших преимуществ добавления оланзапина в карбамазепин в отличие от карбамазепина в целом.68 Одним из основных недостатков оланзапина является его ответственность за увеличение веса, а также тенденция увеличения уровней глюкозы и липидов в крови в более длительный период срок.

Триста два пациента с острым маниакальным эпизодом участвовали в двойном слепом исследовании, которое было рандомизировано на кветиапин, галоперидол или плацебо. На 21-й день кветиапин улучшал показатель YM’RS (-12,29 против -8,32 для плацебо, P <0,01). На 84-й день разница между плацебо также была значительной (-17,52 против -9,48, Р <0,001). На 21-й день, получавшие галоперидол были значительно улучшены (-15,71, Р <0,001), а также при. День 84 (-18,92, Р <0,001) .47 Кветиапин, литий и плацебо случайным образом вводили маниакальным пациентам в двойном слепом исследовании. Это антипсихотик второго поколения значительно превосходил плацебо в снижении показателя YMRS и аналогично литию.21 Комбинированный анализ этих двух исследований подтвердил кветиапин как быстродействующий и хорошо переносимый при лечении мании. Сознание и гипотония были главными неблагоприятными событиями, которые также включали некоторый вес, прирост.69 Два рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследования были предназначены для оценки эффективности и переносимости кветиапина при добавлении к литию или дивальпрокси при лечении острого мания. В одной из них группа стабилизирующего кветиапина значительно улучшала показатель YMRS по сравнению с группой стабилизатора плацебо-настроения (-13,76 против -9,93, P = 0,021). Частота ответа (снижение по меньшей мере 50% показателя YMRS) была значительно выше в группе стабилизатора кветиапина-стабилизатора, чем в группе стабилизатора плацебо-настроения (54,3% против 32,6%, P = 0,005). Клиническая ремиссия (оценка YMRS ниже 12) также было значительно выше (45,7% против 25,8%, Р = 0,007) .70 Во втором исследовании кветиапин не отделялся от плацебо в конечной точке исследования.71 Одним из наиболее распространенных побочных эффектов кветиапина является седация.

3-недельное двойное слепое исследование рандомизировало 210 пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом либо к зипразидону, либо к плацебо72. Исследование оценивало эффективность и переносимость зипрасидона по сравнению с плацебо. Пациенты на зипразидоне улучшились по сравнению с исходным уровнем и плацебо по всем основным и самым вторичным мерам эффективности в конечной точке. Включенные меры были клиническими. Глобальное впечатление (CGI, серьезность и улучшение), шкала положительных и отрицательных синдромов (PANSS) и график для аффективных расстройств и шкала шкалы мании по шкале Шизофрения (SADS-C MRS). Респонденты к лечению (по крайней мере 50% улучшение по MRS) составляли 50% группы зипразидона и 35% группы плацебо (P <0,05). Еще 3-недельное исследование было положительным для зипразидона. Сонливость и экстрапирамидальные симптомы были наиболее выраженными побочными явлениями.73 В третьем плацебо-контролируемом исследовании с монотерапией также была галоперидольная рука и продемонстрировано значительное превосходство над плацебо, но более низкая эффективность по сравнению с галоперидолом (до 30 мг / сут) на 3-недельном и 12-недельные конечные точки.52,74 Двести пять биполярных пациентов, получавших литий, были частью двойного слепого исследования, которое изучало зипразидон в качестве дополнительного лечения в течение 3 недель. Это испытание не дало положительных результатов. Соматичность, экстрапирамидные симптомы, головокружение и агитация чаще встречались в группе, получавшей зипразидон и литий75. Другим потенциальным побочным эффектом препарата является активация (какая-то акатизия против тревоги и беспокойства). Дальнейшие надёжные контролируемые испытания в настоящее время продолжаются с зипразидоном.

Aripiprazolc является частичным агонистом рецепторов допамина D2 / D3 и серотонина (5-HT) 1 и антагонистом рецепторов 5-HT2A и гистамина H1 и умеренного ингибитора обратного захвата серотонина. Этот агент продемонстрировал превосходную скорость ответа на галоперидол (50% против 28,4%) у пациентов, оставшихся на лечении, в 12-недельном сравнительном исследовании.76

Двести шестьдесят два пациента с острым маниакальным или смешанным эпизодом были рандомизированы либо на арипипразол, либо на плацебо. Они были госпитализированы, по крайней мере, в течение 2 недель и следовали за дополнительной неделей. Арипипразол значительно улучшил показатели YMRS (-8,2 против -3,4 для плацебо, P <0,01). Частота ответа была значительно выше (40% против 19%, P <0,01). Процент пациентов с арипипразолом, получавших ответ, был значительно выше, чем у пациентов, получавших плацебо, уже на 4-й день (14% против 5%, Р <0,05). Это было подтверждено вторым 3-осеским исследованием. Акатизия была значительно выше с арипипразолом по сравнению с плацебо.77,78

Еще одно исследование случайных маниакальных пациентов с арипипразолом (n = 175) или галоперидолом (n = 172). Через 12 недель 50,9% пациентов, получавших арипипразол, и 29,1% галоперидольной группы ответили на лечение. При обсуждении этих данных следует учитывать большую переносимость арипипразола 51, поскольку определение ответа включало способность оставаться в суде до его окончания. Существует только одно недавнее плацебо-контролируемое исследование с арипипразолом в качестве дополнительного лечения стабилизаторов настроения, которое показало лучшую эффективность для комбинации.79 Сообщалось об активации и акатизии с арипипразолом.

Для этого препарата в мании доступно только одно контролируемое испытание. Многоцентровое, открытое рандомизированное исследование сравнивало амисульприд с галоперидолом у маниакальных пациентов, принимавших вальпроат. 80 Амисульприд не был значительно выше галоперидола, но. лучше переносится. В Испании было проведено открытое, перспективное 6-недельное исследование с 20 пациентами с острым маниакальным эпизодом (оценка YM.RS 20 или более) YMRS, шкалой оценки Гамильтона для депрессии (HAM-D), клиническим глобальным Для оценки результатов использовалась шкала показаний для биполярного расстройства, модифицированная (CGI-BP-M) и систематический отчет о неблагоприятных событиях. Никаких других антипсихотических препаратов не применялось. Семьдесят процентов завершили исследование. Amisulpride значительно улучшил YMRS (P = 0,0001), HAM-D (P <0,0141) и общую (P = 0,0003), манию (P = 0,0001) и депрессию (P = 0,0268) подшкалы CGI-BP-M ,

Исследователи заключают, что, несмотря на ограничения дизайна (открытые, наблюдательные, малые размеры), их проспективное исследование показывает, что амисульприд может быть эффективным и разумно безопасным средством для острого мании. 80 Амисульприд может нести некоторый риск экстрапирамидных побочных эффектов и гиперпролактинемии.

Недавно группа из Германии сообщила об открытом исследовании с зотепином.81 Блоки Zotepine D1D7, 5-HT1 и 5-HT2 рецепторы. Он ведет себя как ингибитор обратного захвата норадреналина и антагонизирует рецепторы ацетилхолина мускарина (mAch) и H, будучи седативными. Таким образом, его профиль — это атипичный антипсихотик. Двенадцать пациентов с тяжелыми маниакальными эпизодами (средний YMRS 45 + -7) и предыдущий диагноз биполярного или шизоаффективного расстройства были включены и получили зотепин в качестве монотерапии. Десять пациентов закончили исследование. Девять из них ответили (50% сокращение YMRS), 5 из них 4 дня. Один из них был неадекватным ответчиком. Реакция описывается авторами как быстро. У четырех пациентов были экстрапирамидные симптомы как побочный эффект. К сожалению, пока нет контролируемых исследований зотепина.

Асенапин еще не доступен для клинического применения, но он был опробован в двух плацебо-контролируемых исследованиях с общими положительными результатами.82 Еще одно преимущество заключается в том, что оно, по-видимому, не вызывает такого увеличения массы тела, как другие антипсихотики, такие как оланзапин.83

В настоящее время проводятся плацебо-контролируемые исследования с палиперидоном. В качестве активного метаболита рисперидона нет оснований ожидать ничего, кроме антиманической эффективности, и аналогичного профиля побочного эффекта, но до тех пор, пока испытания не будут завершены, мало что можно сказать.

Резюме имеющихся доказательств, доступных для лечения мании, можно найти в таблице II (монотерапия) и таблице III (комбинация). Очевидно, что между доказательствами клинических испытаний и употреблением наркотиков в клинической практике все еще остается много пробелов.

Электросудорожная терапия остается эффективным вариантом лечения резистентной мании и смешанных состояний. 9,10 Гораздо меньше доказательств и, в частности, гораздо меньше опыта, доступно для более сложных методов, таких как транскраниальная магнитная стимуляция. Психотерапия трудно обеспечить во время маниакальных эпизодов, и нет никаких доказательств того, что она может действительно помочь; Скорее, наоборот, Скотт и др. 84 показали, что психосоциальные вмешательства чаще работают у пациентов, которые находятся в состоянии ремиссии или минимально симптоматичны. Разумеется, некоторые сведения об образовании, основанные на здравом смысле, могут и должны предоставляться во время мании, и может быть место для более сложных вмешательств при гипомании 85, но ключевое послание заключается в том, что манию следует лечить с помощью фармакотерапии, тогда как рецидив профилактика может быть достижимой целью с сочетанием лекарственной терапии и психотерапии.

Долгосрочное лечение мании — это долговременное лечение биполярного расстройства, потому что не только мания, но и депрессия являются релевантными результатами. Существует гораздо больше доказательств долгосрочного лечения пациентов с манией, как индексный эпизод, чем депрессия. Обычно рекомендуется поддерживать поддерживающий препарат после одного острого маниакального эпизода с учетом 95% -ного риска повторения жизни. Поддерживающее лечение также подходит пациентам, которые переживают прорывный эпизод в течение первого года лечения после острого эпизода, а также у хронически больных пациентов с длительной продолжительностью цикла, которые не достигают достаточной ремиссии острых симптомов, которые классифицируются как «выздоровленные».

Профилактическая эффективность лития при биполярном расстройстве I сообщается в течение нескольких десятилетий и недавно была подтверждена в Кокрановском обзоре86 и двух метаанализах.87,88 При оптимальном дозировании литий уменьшает рецидивы примерно на 50% и, по-видимому, больше эффективный против маниакальных, чем депрессивных рецидивов.89,90 Кроме того, литий может оказывать противосудорожное действие независимо от его эффективности в предотвращении рецидивов.19,20,91 Однако эффективность лития в клинической практике может быть меньше, чем в контролируемых клинических испытаниях , частично из-за коморбидности и плохого соблюдения. Поэтому следует также предполагать, что предполагаемые предсказатели благоприятного ответа на литий (например, семейный анамнез биполярного расстройства, отсутствие быстрой езды на велосипеде, полное восстановление метепизода, отсутствие злоупотребления психоактивными веществами, хорошая приверженность) .9 Действительно, повышенный риск рецидива после внезапного прекращение лития и возможность отсутствия реакции при повторном введении лития, заставили некоторых экспертов рекомендовать против использования лития у пациентов, которые считаются не желающими или вряд ли будут придерживаться лечения в течение как минимум 2 лет.18

Несмотря на большие надежды на профилактическую эффективность вальпроата, агент не продемонстрировал превосходства над плацебо в предотвращении повторения биполярных эпизодов в рандомизированном контролируемом исследовании.93 Однако вторичные анализы показали, что вальпроат превосходит плацебо у тяжелобольных пациентов и эффективен в предотвращении новых депрессивных эпизодов. В рандомизированных исследованиях с активными компараторами вальпроат был эквивалентен литий94,95 и оланзапину96 в профилактике биполярного рецидива. Сообщалось, что валпроат вызывал синдром поликистозных яичников.

Карбамазепин широко используется у пациентов, которые не ответили на лечение литием, особенно в Европе и Японии. Было показано, что он превосходит плацебо в небольшом исследовании 97 и был равен литию в метаанализе.98 Однако исследования были слишком неоднородными, чтобы дать окончательные результаты. В 2,5-летнем рандомизированном исследовании лития и карбамазепина литий был связан с более низкой общей частотой рецидивов (28% против 47%) и меньшим количеством неблагоприятных событий .99 Однако карбамазепин оказался более эффективным, чем литий у пациентов с атипичными особенностями, такими как смешанные состояния и бред, 100, предполагая, что он имеет более широкий спектр активности. Изучение пациентов с наивысшей биполярной патологией показало, что литий был несколько более эффективным, чем карбамазепин, в профилактике рецидивов в течение 2-летнего периода, хотя карбамазепин был выше в течение первых 6 месяцев.101

Свидетельства, подтверждающие профилактику ламотриджина, являются сильными, особенно в тех случаях, когда предотвращение депрессивных эпизодов является одной из основных целей, но явно не настолько, насколько это касается мании. Ламотриджин в качестве поддерживающей терапии изучался в двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях у биполярных пациентов с недавним депрессивным или маниакально-гипоманическим эпизодом90. Эти исследования показали это. ламотриджин превосходил плацебо в предотвращении депрессивных эпизодов и в задержке начала любого эпизода настроения. Кроме того, в объединенном анализе ламотриджин был значительно лучше, чем плацебо, в предотвращении маниакальных, гипоманических или смешанных эпизодов.102 Ограниченные контролируемые данные доступны для долгосрочного исхода биполярных пациентов, получавших окскарбазепин.41 -103 Небольшое исследование показало, что фенитоин может иметь некоторые настроения, стабилизирующие настроение, 104 и другое экспериментальное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, предположили, что габапентин может иметь некоторые профилактические эффекты при использовании в сочетании с литием у пациентов с эутимией с очень повторяющимся курсом.105

Долгосрочное лечение с низкими дозами антипсихотических препаратов не является редкой практикой в ​​клинических условиях при лечении биполярных пациентов.106 Поскольку антипсихотики первого поколения не эффективны для профилактики депрессивных фаз и могут быть вовлечены в депрессивные рецидивы 107, они не кажутся интересный вариант для обслуживания. Тем не менее, растут свидетельства антипсихотических препаратов второго поколения, обладающих стабилизирующими настроение свойствами.6

Хуммель и др. Опубликовали крики 3 случаев (2 с биполярным расстройством, 1 с шизоаффективным расстройством), в которых стабилизатор настроения был усилен клозапином. Все они пересматривались ежемесячно в течение как минимум 6 месяцев до и после добавления клозапина. Ответ был оценен с использованием Индекса депрессивной симптоматики (IDS), YMRS, Глобальной оценки функционирования (GAF), CGI-BP и методологии NIMH Life Chart, которая показала улучшение во всех случаях после добавления клозапина. Увеличение веса и усталость были наиболее распространенными побочными эффектами.108

Рандомизированное исследование включало 38 пациентов с резистентностью к шизоаффекту, биполярный тип и биполярное расстройство. Две группы были рандомизированы: 19 получал клозапин в качестве дополнительного лечения, в то время как 19 пациентов рассматривались бы как обычно (никакого клозапина не получали). Обе группы наблюдались в течение 1 года. Различные масштабы отмечали значительно большее улучшение в группе клозапина, чем у пациентов, не получавших клозапин.109 Атипичные антипсихотические препараты могли бы снизить частоту посещений скорой помощи в качестве группы, но эффект, вероятно, выше в случае клозапина.110 Как упоминалось ранее, проблемы с долгосрочным клозапином — это увеличение веса и метаболические проблемы, а не агранулоцитоз.

Не было проведено никаких контролируемых исследований с рисперидоном за 12 недель, но в 2001 году было опубликовано большое открытое исследование у 541 биполярных и шизоаффективных биполярных пациентов. Его цель состояла в том, чтобы выяснить, является ли рисперидон эффективным и безопасным приложением к стабилизаторам настроения. Пациентов наблюдали в течение этого 6 месяцев в этом многоцентровом исследовании. При их вступлении они испытывали маниакальные, гипоманиакальные, смешанные или депрессивные эпизоды. После добавления рисперидона были отмечены значительные улучшения в YMRS, HAM-D, CGI и PANSS (Р <0,0001). Средняя доза рисперидона составляла 3,9 мг / сут. Не было выявлено новых случаев поздней дискинезии, а обострение мании в течение первых 6 недель было всего лишь 1,8%. Хотя экстрапирамидные симптомы и увеличение веса были наиболее распространенными побочными эффектами, и не были очень частыми, авторы пришли к выводу, что рисперидон эффективен и безопасен в сочетании с стабилизаторами настроения при лечении биполярного расстройства и шизоаффективного биполярного расстройства.61 Аналогичные выводы были получены в другом обсервационном исследовании Yatham et al.111. Те ​​же авторы сравнили рисперидон, добавленный к литию или вальпроату, установив, что эффективность и безопасность не связаны с дополнительным стабилизатором настроения.112 Основные проблемы с долгосрочной терапией рисперидоном - это те, которые связаны с hyperprolactinamia. В настоящее время проводятся испытания с инъекционным рисперидоном длительного действия, но недавнее открытое исследование зеркального дизайна предполагает, что может быть полезно предотвратить госпитализацию из-за мании и улучшить приверженность к лечению.113

Оланзапин широко изучается и одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMEA) для проведения поддерживающего лечения. Несколько исследований подтверждают его использование на этапе поддержания биполярного расстройства, а не только в качестве дополнительной терапии стабилизаторами настроения, но и как монотерапия после успешного лечения мании. 12-месячное плацебо-контролируемое исследование монотерапии оланзапином продемонстрировало, что оланзапин значительно превосходил плацебо в предотвращении любого эпизода настроения, включая маниакальные, депрессивные и смешанные рецидивы.68

В 47-недельном двойном слепом исследовании 251 биполярных пациентов через маниакальный или смешанный эпизод были рандомизированы на оланзапин (n = 125) или divalproex (n = 126). Эффективность оценивалась с помощью YMRS (не менее 20 для включения, ниже 12 для ремиссии и выше 15 для рецидива). В конечной точке группа оланзапина значительно улучшила среднее улучшение YMRS. Тем не менее, не было отмечено различий в показателях биполярного рецидива между обеими видами лечения. Некоторые пациенты, получавшие оланзапин, проявляли сонливость, сухость во рту, повышенный аппетит, прибавку в весе, акатизию и высокий уровень аланинаминотрансферазы, в то время как тошнота и нервозность сообщались пациентам, получавшим дивальпроэкс.96

Оланзапин сравнивали с литием в двойном слепом исследовании, включавшем 431 пациента. Через 52 недели оланзапин был похож на литий в профилактике депрессивных эпизодов, но превосходил его в предотвращении маниакальных или смешанных рецидивов.114 В этом исследовании была показана эффективность оланзапина в профилактике рецидивов, которая была проверена в двойном слепом плацебо-контролируемом 12-месячном клиническом исследовании. Пациенты с острым маниакальным или смешанным эпизодом получали оланзапин в течение 6-12 недель. Те, кто переводили, были рандомизированы на оланзапин (n = 225) или плацебо (n = 136) и присоединились к двойному слепому 52-недельному испытанию. Оланзапин превосходил плацебо в предотвращении любого вида биполярного рецидива (46,7% против 80,1%, Р <0,001) и рецидива в маниакальный эпизод (16,4% против 41,2%, Р <0,001) или депрессивный эпизод (34,7% против 47,8%, Р = 0,015). Побочные эффекты были более заметными в группе оланзапина-trcatcd (увеличение веса, усталость и акатизия), чем в группе плацебо. Больше пациентов закончили исследование в группе оланзапина.114

Эффективность оланзапина в сочетании с стабилизатором настроения в профилактике биполярных рецидивов изучалась в 18-месячном двойном слепом исследовании. В начальной точке, пациенты набрали не менее 16 на YMRS. Пятьдесят один был рандомизирован на оланзапин и 48 — на плацебо. Обе группы получали полунатрий лития или вальпроата. Среднее время до биполярного симптоматического рецидива было значительно выше в группе стабилизатора оланзапина-настроения (163 против 42 дней, P = 0,023), но не было различий во времени с биполярным синдромическим рецидивом (94 против 40,5 дней, P = 0,742) .115 Оланзапин является одним из наиболее изученных антипсихотиков второго поколения при биполярном расстройстве. Основным недостатком его использования в обслуживании является его склонность к увеличению массы тела и риск метаболического синдрома.63

После некоторых предварительных доказательств открытых, неконтролируемых исследований, 116 контрольных испытаний кветиапина в поддержании только что были завершены, показывая в первый раз положительный результат в отношении профилактики маниакальных и депрессивных рецидивов от маниакальных, смешанных или депрессивных индексный эпизод в 2-летнем плацебо-контролируемом дополнительном исследовании.117 Важно отметить, что пациенты были зачислены в то время как маниакальные, депрессивные или смешанные и должны были быть стабильными в течение по крайней мере 12 недель до рандомизации. Основными недостатками кветиапина в этом показании являются стойкая седация и увеличение массы тела, что значительно ниже, чем у клозапина или оланзапина, но все же актуально, а также некоторый сигнал увеличения глюкозы. Иногда эти проблемы могут быть частично устранены путем корректировки дозы вниз.

До сих пор нет контролируемых долгосрочных исследований с зипразидоном в биполярном расстройстве. Открытая фаза расширения некоторых из острых исследований показывает, что она может быть полезной в качестве аугментационной терапии относительно хорошо переносимым образом, но это должно быть подтверждено в будущих контролируемых исследованиях 118, которые могут подтвердить его потенциальную эффективность и низкую склонность к весу в отличие от большинства антипсихотических препаратов.

Арипипразол одобрен FDA для поддерживающей терапии. На сегодняшний день существует только одно профилактическое исследование рецидивов с арипипразолом. 26-недельное двойное слепое исследование признало пациентов с эвристикой (YMRS не выше 10 и шкалы оценки депрессии Монтгомри-Асберга (MADRS) не выше 13 в течение четырех посещений или 6 недель) и рандомизировало их на арипипразол (n = 78) или плацебо (n = 83). Группа арипипразола имела значительно меньший процент маниакальных рецидивов, но статистических различий в депрессивных рецидивах между группами не было.119

До сих пор доступно только одно, методологически ограниченное исследование при биполярном поддержании этого соединения. Carta и сотрудники120 сообщили о положительных результатах с использованием амисульприда в качестве дополнительной долгосрочной фармакотерапии у 14 пациентов с биполярным I.

Использование поддерживающей электросудорожной терапии больше подтверждается анекдотическим опытом, чем научными доказательствами, но было сообщено как полезная и безопасная стратегия для лечения резистентных пациентов.121,122

Вмешательства, основанные на интенсивном образовании для пациентов или родственников, оказались полезными для предотвращения дальнейших эпизодов, 123-126, но. в основном, если они применяются, когда пациент не является, остро заболевают.84. Свидетельства для чисто когнитивно-поведенческих вмешательств противоречивы: 127-129, а также для межличностной и социальной ритм-терапии, 130 131 и практически отсутствуют для других видов вмешательств, таких как психоаналитические терапия. Активными ингредиентами эффективных методов лечения, по-видимому, являются те, которые связаны с усилением приверженности лекарствам, осведомленностью о болезни и навыками выявления продромальных признаков рецидива, предотвращения злоупотребления наркотиками, стабилизации сна и других ритмов и стратегий преодоления стресса. 132

Таким образом, лечение мании по-прежнему представляет собой очень важные проблемы, особенно в том, что касается долгосрочной перспективы. В последнее десятилетие ряд новых лекарств оказались эффективными и увеличили наш лечебный арсенал для этого состояния, в результате чего было получено больше соединений, получающих показания при лечении острой мании и поддерживающей терапии. В настоящее время литий, вальпроат, карбамазепин, хлорпромазин, галоперидол, рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипразидон и арипипразол указаны для лечения острого мании в большинстве европейских стран и Северной Америки с некоторыми незначительными вариациями в разных странах и литий, вальпроат, ламотриджин, оланзапин, арипипразол и кветиапин указаны для поддерживающего лечения, опять же в зависимости от страны. Тем не менее, разрыв между доказательной базой и клинической практикой по-прежнему огромен, и для большинства пациентов необходимо пройти лечение несколькими препаратами и психосоциальными вмешательствами. разумный результат от клинической, а также функциональной точки зрения. Это может быть особенно актуально для пациентов с биполярным расстройством с быстрым циклированием, которым могут потребоваться сложные комбинации методов лечения, а иногда и физические методы лечения, такие как электросудорожная терапия для достижения клинической стабильности. Для этих пациентов, а также для лиц со смешанными состояниями, для пациентов с пролонгированными субсиндромальными симптомами и, в конечном счете, для большинства людей с биполярным расстройством крайне необходимы более эффективные, переносимые методы лечения.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *