Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Генетика биполярного расстройства

Genetics of bipolar disorder
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3181866/

Биполярное расстройство, особенно самый тяжелый тип (тип I), имеет сильный генетический компонент. Семейные исследования показывают, что небольшое количество генов с умеренным эффектом вовлечено в это расстройство. Семейные исследования выявили ряд хромосомных областей, связанных с биполярным расстройством, и в настоящее время идет прогресс в выявлении генов позиционного кандидата в этих регионах, а число генов-кандидатов также свидетельствует о связи с биполярным расстройством и геноме в настоящее время ведутся исследования ассоциации с использованием плотных генетических карт. Репликационные исследования в больших или комбинированных наборах данных необходимы, чтобы окончательно назначить роль определенных генов в этом расстройстве. Этот обзор охватывает наши современные знания о генетике биполярного расстройства и дает комментарий к современным подходам, используемым для идентификации генов, участвующих в этом сложном поведенческом расстройстве.

Биполярное расстройство, особенно самый тяжелый тип (тип I), имеет сильный генетический состав. Исследования в семьях предполагают, что в этом расстройстве участвует небольшое количество генов с умеренным эффектом. Семейные исследования выявили ряд регионов хромосомы, связанные с биполярным расстройством и в настоящее время достигнутые успехи, направлены на определение положения генов-кандидатов в этих регионах. Ряд генов-кандидатов также показал доказательство ассоциации с биполярным расстройством, а исследования полных исследований ассоциации геномов в настоящее время разрабатываются с использованием многочисленных генетических карт. Исследования репликации требуются в больших или комбинированных наборах данных, чтобы окончательно назначить роль конкретным генам в этом расстройстве. Этот обзор охватывает наши современные знания о генетике биполярного расстройства и дает комментарий к подходам, которые в настоящее время используются для идентификации генов, участвующих в этом сложном поведенческом расстройстве.

Биполярные расстройства, особенно наиболее тяжелая форма (тип 1), имеют важный генетический компонент. Согласно семейным исследованиям, небольшое количество генов с умеренным эффектом вовлечено в заболевание. Эти же исследования выявили хромосомные области, связанные с биполярным заболеванием, и прогресс в определении положения генов-кандидатов в этих регионах. Была продемонстрирована ассоциация ряда генов-кандидатов с биполярным заболеванием, а исследования по объему генома продолжаются с использованием плотных генетических карт. Необходимы исследования репликации в больших или комбинированных базах данных, чтобы окончательно назначить роль конкретным генам в этом заболевании. В этой статье рассматриваются наши современные знания о генетике биполярного расстройства и обсуждаются современные подходы к идентификации генов, участвующих в этом сложном поведенческом расстройстве.

Биполярное аффективное расстройство типа I (BP-I) представляет собой тяжелое психическое заболевание, характеризующееся периодическими экстремальными состояниями настроения (мании), а также (в большинстве случаев) эпизодами депрессии и (во многих случаях) психозами. Последствия BP-I серьезны и связаны как с прямыми, так и с косвенными проблемами. Уровень самоубийств у пациентов с BP-I высок, 1,2 и = субъекты BP-I также страдают от более низкого качества жизни и более низкой производительности, чем незатронутые индивидуумы.3 Ежегодные расходы на здравоохранение (объединенные прямые и косвенные) BP были по оценкам, составляет от 24 до 45 млрд. долл. США.4,5 ВР-1 встречается во всех изученных популяциях с показателями распространенности во всем мире по порядку по одному на каждые 100 человек6. Анализ сегрегации, исследования по усыновлению и близнецы исследования показали, что независимо от изучаемой популяции генетические факторы играют важную роль в определении риска развития BP-I.7-9. Поскольку мало известно о фактической этиологии АД, это будет важным вкладом в нашу понимание патофизиологии АД, если гены, ответственные за изменения нейробиологии, лежащие в основе этого расстройства, могут быть идентифицированы. Трудность в поиске генетических локусов, которые участвуют в ВР, скорее всего, происходит от сложного характера болезни. Когда были протестированы несколько моделей передачи для BP-I (самая тяжелая форма BP), олигогенные эпистатические модели оказались наиболее подходящими, а не моделями, которые касаются одного основного локуса. Craddock et al.10 рассмотрели эпидемиологические, семейные и двойные исследования и показали, что две, три или четыре локус-модели BP-I формально соответствуют наблюдаемым данным, но. предположил, что a. трех- или четырехлокусная модель (с конкретным сайтом) λR от 1,7 до 2,0) наилучшим образом соответствуют параметрам их математических моделей передачи BP-I. Действительно, согласование АД у монозиготных близнецов (0,67) по сравнению с конкордансом у дизиготных близнецов (0,10-0,20) 11 и относительным риском у родственников первой степени (0,10-0,20) 12 сильно указывает на то, что более одного локуса [13] Кроме того, на сегодняшний день на факторе «ВР спектра» проведено сканирование генома из нескольких групп с подтверждением того, что локус гена «BP» варьируется в зависимости от исследования, включая результаты возможных локусов на хромосоме 18q21-23,14- 17 хромосомы 4p12-13,18,19 хромосомы 13q31-33,20 и других локусов (см. Раздел «Сканирование связывания» ниже). Характерно, что ни одно исследование не показало преобладающей связи только с одним сайтом в их образце, даже когда образец был получен из более однородной популяции.19,27. Хотя достаточно убедительные доказательства сцепления были обнаружены в нескольких исследованиях (оценка LOD 3,8 в 20 родословных, 21 многоточечный балл по шкале LOD 3,92 в 2 семьях из Квебека, 22 — комбинированный коэффициент связи / ассоциации 4,01 в двух родословных Коста-Рики15), тиражирование и идентификация генов для BP было неуловимым.

Преодоление основных препятствий для картирования локусов гена гена (этиологическая гетерогенность, неточность определения фенотипов, а также неопределенность в отношении способа передачи генетических данных), вероятно, потребует сбора очень большой выборки семей, состоящей из строго диагностированного BP-I индивидуумов, полученных из генетически однородных популяций. Национальный Институт Генетической Инициативы Психического Здоровья23 был основан на философии, согласно которой такие нарушения, как BP, могут иметь довольно низкие коэффициенты генетического риска для любого данного локуса. Хотя это частично основано на неспособности предыдущих исследований идентифицировать и реплицировать локус BP, мы не считаем, что этот отказ в предыдущих исследованиях следует рассматривать как доказательство того, что не существует основного локуса для гена BP. Скорее, это. ясно, что ни одно из предыдущих исследований в области биполярной генетики не сосредоточилось на наиболее тяжелом фенотипе (BP-I) в а. широкомасштабное исследование, в котором используется сиб-пара и непараметрический анализ, чтобы попытаться отобразить гены предрасположенности. Если текущий, оценивает, что есть. несколько (или, по крайней мере, один-два) локуса с генетическими (локус-специфическими) отношениями риска для BP-I выше 1,5, являются правильными, 10 отказ от идентификации этих локусов может быть связан с проблемами определения фенотипа (только недавно были проведены исследования с ограниченным анализом к BP-I, 27,28,29-41 гетерогенности образцов (немногие сосредоточились на одной этнической группе), трудности с модельной спецификацией и недостаточные размеры выборки.

Недавние успехи в выявлении генов для шизофрении (SC) представляют особый интерес здесь. В ранних исследованиях связи SC исследователи первоначально в значительной степени полагались на диагнозы спектра SC, которые включали шизотипическое расстройство, краткий психоз и другие, прежде чем ограничивать их «пораженную категорию» наиболее, надежно диагностированным, самым узким и самым тяжелым фенотипом, сам SC. После нескольких лет исследований, сообщающих о слабых и нерегулярных результатах, существенные доказательства локусов гена SC, наконец, были получены из исследований, которые ограничивались а. узкая диагностическая классификация (только SC), ориентированная на многие небольшие семьи (в основном, сиб-пары) и сосредоточенная на одной крупной этнической группе.42, 43. В этих исследованиях сиб-пара или непараметрический анализ использовали для идентификации локусов на хромосомах 13 и 8 В каждом случае последующие исследования поддерживали SC-гены, связанные с этими локусами. Это привело к идентификации генов в обоих регионах, 44,45, которые дают убедительные доказательства того, что гены предрасположенности SC и, в свою очередь, стимулируют переоценку патогенных механизмов, лежащих в основе SC.46

Биполярные генетические исследования в настоящее время находятся в. аналогичное состояние, в котором исследования SC были до исследований Blouin et al. 43 и Pulver et al.42. Исследования картирования BP, проведенные до 2004 года (и большинство из них с тех пор) состояли из небольших размеров выборки (от 1 до 98 родословных) с (BP-I, BP-II и повторная депрессия). В последние пару лет появилось несколько более крупных наборов данных, например, из Wellcome Trust. Великобритания и Ирландия47. В. лучше всего, с очень небольшими размерами выборки, предыдущие исследования сузили фенотипическое определение «BP-I и BP-II» — однако даже эти подтипы BP имеют сомнительную конгруэнтность на биологическом уровне (многие исследования, например, теперь предлагают, что BP-I и BP-II принципиально разные, болезни) .48-50 Хотя верно, что спектр BP включает BP-I, BP II и рецидивирующую депрессию на некотором уровне, 9 прошлое, исследования генетического картирования показали ясно, что использование этого широкого определения BP не может успешно идентифицировать гены, участвующие в любой из этих категориальных болезней. Такие исследования действительно могут работать против возможности находить гены BP, поскольку увеличивается распространенность популяции комбинированного «расширенного» фенотипа (распространенность депрессии у женщин из Соединенных Штатов, например, составляет более 10% как в Эпидемиологическом улове Area [ECA] и National Comorbidity Survey [NCS]), в то время как наследуемость их предлагаемого фенотипа уменьшается (депрессия менее наследуется, чем мания) .12 BP-I является наиболее тяжелым, наиболее достоверно диагностированным, 51,53 и самой генетической формой от BP, 12, но почти все предыдущие генетические исследования BP не изучали фенотип BP-I без помутнения картины, включая BP-II и рекуррентную депрессию в определении фенотипа. Несомненно, серьезным ограничением для проведения исследований по наиболее тяжелому фенотипу, BP-I, был тот факт, что поиск семей с большими сибирятами, которые являются неповрежденными и приятными для участия, был непозволительно затруднен в основном обществе Соединенных Штатов. Действительно, оригинальная Инициатива по биполярной генетике NIMH, состоящая из трех сайтов (Вашингтонский университет в Сент-Луисе, Университет Индианы и Университет Джона Хопкинса), собрала всего 145 пораженных сиб-пар с наиболее серьезным диагнозом (BP-I или шизоаффективным , биполярный) более 10 лет, поскольку их селекция на основе родословной основывалась, будь то по дизайну или практичности, на a. более широкий фенотип (Центр генетических исследований NIMH, http://zork.wustl.edu/nimh).

Risch и Merikangas54 оценили, что для коэффициента генетического риска λ = 1,5 потребуется примерно 500 сиб-пар, чтобы иметь достаточную мощность для картирования гена болезни у перегнанной популяции, такой как у Соединенных Штатов, хотя они признают, что в более однородная популяция, количество пар сиб-пар, возможно, меньше. Трудность получения таких образцов может быть самым важным и важным ограничивающим фактором в подтверждении анализа сцепления BP, о чем свидетельствуют недавние усилия по развитию многоцентрового сотрудничества для коллекций племен как для SC55, так и для BP.12. Тем не менее, было зарегистрировано несколько взаимосвязей к заболеваниям спектра АД, как описано в следующем разделе.

Анализ на основе родословной был довольно успешным в выявлении генов для сотен простых менделевских заболеваний (таких как болезнь Хантингтона) и нескольких сложных заболеваний (таких как ранний диагноз болезни Альцгеймера и раннего начала рака молочной железы). Хотя несколько групп сосредоточились на небольшом числе больших расширенных родословных, 27,56 из-за трудности получения больших мультиплексных семей, широкомасштабные сканирования с использованием плотных карт полиморфных маркеров в небольших родословных стали стандартной стратегией поиска биполярных гены посредством связывания.57 Чтобы обойти, проблемы, присущие сложным заболеваниям, недавно были применены непараметрические методы, где способ наследования, частота аллелей или параметры пенетрации (в настоящее время неизвестные для биполярного расстройства) не нужны для оценки связи между фенотипом и генотипом , В том, что может быть предварительным просмотром событий, следователи из нескольких стран недавно объединили свою генотипическую информацию из 11 различных анализов на связывание генома (с общей выборкой из 5179 человек из 1067 семей) и обнаружили успешные, широко распространенные генома доказательства связи с хромосомами 6q и 8q.

В таблице 1 приведены основные результаты ряда анализов сцепления, проведенных за последние 20 лет, указывающие на хромосомные области, сосредоточенные фенотипы и баллы LOD для каждого региона. По мере увеличения наших размеров выборки (в основном благодаря совместным усилиям с нескольких сайтов), улучшаем фенотипическое определение биполярного расстройства (возможно, через открытия эндофенотипа) и обнаруживаем улучшенные инструменты метаанализа, есть надежда, что анализ связей поможет, поле в лучшем понимая, где наиболее важные локусы для биполярного расстройства (гены предрасположенности умеренного эффекта) расположены в геноме человека. В текущем, волнении анализа генома (GWA) (см. Раздел ниже), было бы, конечно, неразумно игнорировать преимущества семейных анализов сцепления, чтобы способствовать идентификации генов для сложных заболеваний.

До недавнего времени было нецелесообразно рассматривать исследования GWA, чтобы попытаться обнаружить гены для биполярного расстройства. Чтобы скринировать весь геном и обнаруживать, гены, связанные с биполярным расстройством, требуют, чтобы вариант гена, ответственный за фенотип (т. Е. Биполярное расстройство), находился в тесном, неравновесии связи с вариантом (обычно либо микросателлит, либо один нуклеотидный полиморфизм , SNP). Неравновесие связи является техническим термином, который указывает, что два генетических локуса настолько близки, что специфические аллели для локусов выделяются вместе чаще, чем можно было бы ожидать случайно. На уровне генома районы неравновесности сцепления, по крайней мере, в популяциях с отбросами, очень малы, 79, тем самым требуя, чтобы сотни тысяч SNP были генотипированы на человека. Хотя такие исследования теперь становятся возможными (см. Раздел «Исследования в области генома в целом» ниже), многие исследователи сосредоточились на конкретных генах, чтобы определить, могут ли они быть связаны с биполярным расстройством. Обычно этот ген-кандидат

требует априорной гипотезы о том, что a. ген, благодаря своему расположению вблизи пика связи и / или из-за функции его продукта гена, может играть роль в биполярном расстройстве. Систематический анализ генов в регионах пика, обнаруженных при исследованиях связи, был редок (т. Е. Когда все гены под пиком связи тщательно скринированы). Однако анализ генов в этих регионах пика (позиционные кандидаты) привел к положительным ассоциациям для ряда генов на хромосомах, включая 5, 12, 13,80 18,81-85 и 22,86. Было изучено большое количество генов из-за гипотетическая роль, основанная на нейрофизиологии, включая гены, которые играют роль в циркадных ритмах, 87,88 допаминергический путь (DRD1, DRD4, DAT189,91), серотинергический путь (HTTLPR, 92 HTR2A93), нейронное развитие и нейротрофизм (BDNF, 94 NCAM 195). Кроме того, поскольку гены были обнаружены для шизофрении, исследователи также проанализировали, могут ли эти гены быть связаны с биполярным расстройством, причем несколько исследований теперь предполагают, что вариации в гене Neuregulin 196,97 и G72 / 30 гена 98,99 связаны с биполярным расстройством или маниакальным психозом. Репликация исследований генетических ассоциаций была затруднена, отчасти потому, что размеры выборки, необходимые для обнаружения, гены имеют небольшой размер эффекта. Другие трудности в исследованиях генов-кандидатов сходны с проблемами, с которыми сталкиваются во всех исследованиях ассоциации: плохо подобранные случаи и меры контроля могут приводить к ложноположительным или отрицательным результатам, определения биполярного расстройства варьируются в разных исследованиях, а гены могут иметь разные эффекты на основе фона проблемы народонаселения (генетический фон и экологический фон). Из всех конкретных генов-кандидатов, показанных в одном из исследований, которые были связаны с биполярным расстройством, на данный момент ни один из этих результатов не был достаточно прочным или не тестировался в достаточно больших количествах, чтобы окончательно имплицировать их в генезисе биполярного расстройства.

Недавно, с появлением генетических чипов, которые могут анализировать более 500 000 SNP и базу знаний, полученную при анализе генома человека, стало возможным строить исследования GWÀ в популяциях с отбросами. В этом подходе используется подход, контролируемый случаем или трио (затронутые субъекты, плюс их родители), обычно требующие тысячи субъектов, и анализируется 500 000 или более SNP, чтобы определить конкретные гены или регионы, связанные с расстройством. Недавно этот подход дал многообещающие результаты в исследованиях диабета II типа, рака и других заболеваний, которые можно классифицировать как общие и сложные заболевания, и это привело к усилиям в Соединенных Штатах, Соединенном Королевстве и в других местах. Исследования GWA в крупном масштабе.100,101 Потенциальное преимущество исследований ассоциации целых геномов заключается в том, что такие исследования могут быть способны выявить. ассоциации генов, которые этого не делают. имеют большой эффект, на. и (если размер выборки достаточно велик), потенциально можно преодолеть осложнения, когда расстройства являются многогранными. С другой стороны, размеры выборки, необходимые для анализа, могут быть трудными, чтобы достичь без крупных инвестиций, стоимость технологии — нет. тривиальные, редкие аллели с серьезными эффектами могут быть упущены, проблемы стратификации и многочисленные проблемы с тестированием становятся еще более критичными, чем в исследованиях связей, выбор отдельных случаев может ослабить исследование «генетических» форм биполярного расстройства, а репликация останется сложной проблемой , что приводит некоторых к смягчению ожиданий, которые мы ожидаем от анализа GWA.102

Исследования GWA в биполярном расстройстве первоначально проводились в популяции в Коста-Рике, а микросателлиты размещались относительно редко по геному.103-105. Хотя эти исследования дали потенциально интересную неравновесность сцепления между биполярным расстройством и конкретными хромосомными регионами, редкость карты не изменилась. разрешить участие конкретных генов на уровне скрининга. Два последних. До сих пор сообщалось об исследованиях GWA биполярного расстройства с использованием плотных карт SNP. Baum и др. 106 использовали a. двухступенчатой ​​стратегии, начиная с 461 биполярного случая и 563 контролей, и после значительных результатов в выборке из 772 биполярных случаев и 876 контролей, и нашел доказательства для новых генов, потенциально связанных с биполярным расстройством, включая ген для диацилглицерин-киназы, который играет ключевую роль в литий-чувствительном фосфатидил-инозитовом пути. В исследовании, проведенном Консорциумом по контролю за ведением Wellcome Trust, использовалось 2000 биполярных случаев и 3000 контрольных пунктов, а также было сообщено о ряде SNP, свидетельствующих об ассоциации, некоторые из которых касались конкретных локусов, которые этого не сделали. ранее участвовал в исследованиях биполярного расстройства. Для обоих последних исследований GWA в список возможных генов, участвующих в биполярном расстройстве, были добавлены дополнительные гены или регионы. Для адекватного отделения пшеницы от мякины потребуются сравнения между исследованиями, исследования репликации для конкретных генов в новых образцах, комбинированные анализы и даже более крупные исследования контроля за случаями. Дополнительное исследование биполярного расстройства GWA в настоящее время ведется в Соединенных Штатах в рамках совместного частного акционерного общества, известного как совместная группа GAIN.100 Истинная стоимость и преимущества таких масштабных предприятий по сравнению с потенциально более скромные, затраты на продолжение и объединение исследований связей и последующие действия с целенаправленным мелким картографированием еще не определены.

Известно, что нейропсихиатрические расстройства и их фенотипы не следуют классической менделевской генетике, а представляют собой сложную генетическую модель, в которой задействованы множественные гены, а окружающая среда также изменяет ход болезни. Именно взаимодействие всех этих аспектов приводит к фенотипическому возникновению этих сложных расстройств. Эти трудности, а также относительно медленный процесс идентификации генов для сложных расстройств заставили многих исследователей начать фокусироваться на идентификации генов для «эндофенотипов». Термин эндофенотип был определен как внутренний, промежуточный фенотип, который может заполнить пробел в причинной цепи между генами и дистальными заболеваниями.107 Эндофенотип может быть наследственной нейрофизиологической, нейропсихологической, когнитивной, нейроанатомической, биохимической или эндокринологической чертой.108

Нынешняя диагностика и классификация психических расстройств не основана на патофизиологии или этиологии, но. основан на нозологической традиции, эксперте, консенсусе, психометрической надежности и клинической пользе.109 Эндофенотипы, если они точно определены, могут представлять более основные биологические явления, чем более сложный связанный фенотип. Теоретически, это. может быть легче идентифицировать генетические варианты, связанные с эндофенотипом, чем он. было бы идентифицировать варианты, связанные с a. более сложный фенотип. В идеале эндофенотипы должны быть основаны на моногенной этиологии, но. это вообще не так. правило. Поскольку они часто являются количественными и встречаются у пострадавших и не затронуты, эндофенотипы также позволяют большему количеству людей на семью участвовать и сообщать информацию о связях. Количественные методы связывания и ассоциации также могут быть использованы.

Для того, чтобы эндофенотип был полезен при идентификации генетических маркеров для расстройства, он должен удовлетворять нескольким критериям: (i) это. должен быть связан с болезнью среди населения; (ii) это. должно быть наследуемым; (iii) он должен быть в первую очередь государственным — независимым (проявляется в индивидууме, активна или нет, болезнь активна); (iv) он должен отделяться от болезни в семьях; и, наконец, (v) эндофенотип, обнаруженный у затронутых членов семьи, должен быть обнаружен у не затронутых членов семьи по более высокой скорости, чем у общей популяции.110,111. Другой аспект, который следует учитывать при идентификации эндофенотипа, — это осуществимость и надежность его измерения ,

Ниже приведен ряд предварительных исследований, которые предполагают возможные эндофенотипы биполярного расстройства, которые происходят из нейроанатомии и нейропсихологии. Важно отметить, что на данный момент мы не знаем, соответствует ли любой из них всем критериям, которые необходимо полностью рассматривать как эндофенотип для биполярного расстройства. Необходимо провести дальнейшие исследования, особенно с точки зрения измерения остроты и сегрегации с болезнью, для этих и других потенциальных эндофенотипов.

При взгляде на биологические структуры мозга существуют исследования, которые предполагают, что определенные области мозга являются эндофенотипами для биполярного расстройства. MacDonald et al112 указал, что генетический риск биполярного расстройства был специфически связан с дефицитом серого вещества в правой передней челюстной извилине и вентральной полосе. Два исследования показали, что риск аномалий белого вещества более чем в три раза выше у пациентов с биполярным расстройством, чем при здоровом контроле.113,114. Мета-анализ измерений мозга с магнитно-резонансной томографией (МРТ), проведенный в нескольких исследованиях, рассмотренных McDonald et al. объем правого бокового желудочка увеличивался у биполярных субъектов.

В некоторых исследованиях основное внимание уделяется функции мозга как эндофенотипов биполярного расстройства. Дефицит внимания рассматривался как эндофенотип, где он. было обнаружено, что он присутствует на ранней стадии расстройства и был более выражен с повторяющимися эпизодами биполярности.116 Плохая производительность тестов на вербальную память последовательно обнаруживалась как характеристика биполярного расстройства.117 Нарушение планирования (скорость обработки информации) после снижения доступности триптофана может представлять собой другой эндофенотип.118 Литий — это лечение биполярного расстройства, и было показано, что он модифицирует фазу и период циркадных ритмов у различных видов, включающих ингибитор гликогенсинтазы киназы 3 (GSK-3 ).119, 120 Существует предварительная доказательство ассоциации между полиморфизмом в гене промотора GSK-3-β и биполярным расстройством, предполагая, что генетические факторы, участвующие в регуляции циркадных часов человека, могут представлять собой еще один эндофенотип для биполярного расстройства.121 Для более тщательных обзоров роли эндофенотипов биполярного расстройства, см. ссылки 122 и 123.

Последние два десятилетия были временем активной деятельности в области генетических исследований биполярного расстройства. Хотя успех в конечных целях четкого определения того, какие гены играют роль в этом беспорядке, был скромным, это не является чем-то необычным, учитывая сложность расстройства и проблему идентификации генов для любого беспорядка, которого нет. вызванный одним основным геном. Переходя от новаторской работы в XX веке, чтобы определить генетическую основу биполярного расстройства, тщательно продуманные семейные и близнецовые исследования, ряд команд во всем мире сосредоточили свою энергию на сборе большого количества мультиплексных семей, чтобы выполнить геномные исследования связывания для идентификации локусов биполярных генов. В этих исследованиях использовалось довольно скромное количество семей, по сравнению с рекомендуемым числом для комплексных заболеваний 54 и, возможно, как и следовало ожидать, показатели сцепления были скромными во всех опубликованных исследованиях, в лучшем случае, вплоть до показателей LOD в диапазоне от 3 до 4. Хотя метаанализы были выполнены, в нескольких исследованиях было собрано большое количество семей для опроса конкретных локусов, причем самые крупные систематически собранные образцы поступали в основном из консорциума NIMH Genetics и британского Wellcome Trust. Консорциум. Совместные анализы, объединяющие данные из нескольких групп, только сейчас начинают происходить.32 Более мелкие наборы семейств из специальных популяций, известных как «изоляты населения» 124, также дали. количество областей сцепления со скромными. LOD. Систематическое точное картирование этих областей может давать определенные гены, представляющие интерес, для биполярного расстройства, как это было замечено в подобных исследованиях связи шизофрении. Исследования генов-кандидатов также дали ряд потенциально связанных генов, заслуживающих дальнейшего изучения в комбинированных больших образцах. Новые технологии теперь делают исследования GWA возможными, и такие исследования скоро добавят a. количество дополнительных генов в пул потенциально связанных генов для биполярного расстройства. Эндофенотипические исследования, скорее всего, также добавят ряд новых генов для рассмотрения с точки зрения того, как они могут косвенно способствовать биполярному расстройству дестабилизации настроения. Технологии, позволяющие выявлять варианты количества копий и хромосомные вариации, а также анализы образцов метилирования (эпигенетика), геномной экспрессии и протеомического анализа, будут добавлять дополнительные кандидаты генов, которые могут быть нацелены на исследование на геномном уровне. Поскольку каждая новая часть данных поступает из этих исследований, основной проблемой для этой области будет сортировка и отслеживание различных результатов. Использование биоинформации для обзора конвергентных данных из нескольких типов исследований станет критическим компонентом планирования исследований и интерпретации результатов.125, 126 Итерационные исследования, в которых обнаружены варианты биполярного фенотипа, а затем те субъекты, которые несут вариант более подробно («глубокое фенотипирование») может помочь более четко связать варианты генов с биполярными фенотипами. В конечном счете потребуются тщательные совместные исследования, которые четко определяют конкретные фенотипы (категоричные и количественные) и учитывают популяционную генетику, чтобы один за другим определить точную корреляцию между вариантами генов и риском для интересующего (или признанного) ,

Ученые и клиницисты, которые, возможно, надеялись, что в конечном итоге будет идентифицирован один или несколько генов, которые объяснят большую часть риска биполярного расстройства, должны сталкиваться с реальностью, что, вероятно, будет много генов относительно малого эффекта, участвующих в биполярном расстройстве , и генетическая диссекция этого расстройства будет тонким и сложным процессом. Генетическое тестирование биполярного расстройства, вероятно, в конечном итоге потребует тщательного взвешивания наличия или отсутствия многих вариантов генов, когда консультирование проводится на уровне населения. Поскольку конкретные гены четко идентифицированы, чтобы играть роль в биполярном расстройстве, вполне возможно, что в пределах определенных семейств или кластеров будут обнаружены гены умеренного эффекта, но мы должны столкнуться с тем, что до сих пор нет четкой биполярной болезни вызывающий вариант, был обнаружен в любом изученном семействе. В следующем, десятилетии, достижимая цель могла бы заключаться в том, чтобы четко указать на, по меньшей мере, несколько генов (с помощью хорошо проведенных исследований репликации или метаанализов), из которых биохимические пути, лежащие в основе болезни, могут быть более тщательно изучены на уровень клеточной биологии и физиологии. Такие подходы могут давать ясные фармакологические цели, которые могут вмешиваться в процессы болезни, которые имеют место в вариантах генетического риска, at. раз, воздействуя на фермент или белок, который является частью биохимического пути, а не на ген или генный продукт.

Это. вероятно, что в течение следующего десятилетия область биполярной генетики будет сдвигаться с текущего акцента на выявление генов, которые играют a. роли в этом заболевании, к пониманию патофизиологии заболевания с новой точки зрения (т. е. путем изучения путей, связанных с генами, которые играют роль в болезни). Наряду с этой работой мы могли бы также с осторожностью ожидать, что биполярное расстройство может быть. последнее начинает понимать как сложный поведенческий фенотип со многими компонентами и подтипами. Для. «Беспорядок», который связан с некоторыми фундаментальными поведением и опытом, имеющими отношение к человеческой расе, включая регулирование уровней активности, умение чувствовать эйфорию и дисфорию, контролировать социальные импульсы, создавать, принимать мысли о гонке, или недооценивать свои способности, не удивительно, что молекулярные основы биполярного состояния окажутся сложными и тонкими и охватывают а. множественность генных и белковых сетей. Действительно, варианты генов, которые способствуют биполярному расстройству, могут развиться из-за их специфической ценности, помогая отдельным людям или группам адаптироваться к социально и физически сложной и изменяющейся среде.128 Чтобы понять генетику биполярного расстройства, возможно, в конце концов, не будет меньше . чем понимать генетику человеческой психологии и поведения.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *