Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Эффективность противосудорожных средств при психических расстройствах

The effectiveness of anticonvulsants in psychiatric disorders
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3181858/

Противосудорожные препараты широко используются в психиатрических показаниях. К ним относятся главным образом синдромы отмены алкоголя и бензодиазепина, панические и тревожные расстройства, деменция, шизофрения, аффективные расстройства, в частности биполярные аффективные расстройства и, в определенной степени, расстройства личности. Еще одна область, в которой неврология и психиатрия перекрываются, — это состояние боли, которые помогают некоторые противосудорожные средства, а также типичные психиатрические препараты, такие как антидепрессанты. С самого начала их психиатрического использования антиконвульсанты также использовались для улучшения специфических симптомов психических расстройств независимо от их причинности и основного заболевания, например, агрессии и, в последнее время, когнитивных нарушений, наблюдаемых при аффективных расстройствах и шизофрении. С новыми противосудорожными препаратами, которые в настоящее время разрабатываются, вполне вероятно, что их использование в психиатрии будет еще больше увеличиваться, и что психиатры должны узнать об их дифференциальной эффективности и профилях безопасности в той же степени, что и неврологи.

Противосудорожные препараты широко используются в психиатрических показаниях. К ним относятся главным образом синдромы лишения алкоголя и бензодиазепина, тревожные и панические расстройства, деменция, шизофрения, аффективные расстройства, особенно биполярное аффективное расстройство, и в какой-то степени расстройства личности. Дополнительной областью, в которой неврология и психиатрия пересекаются, являются боли, в которых полезны некоторые противосудорожные средства, а также типичные психиатрические препараты, такие как антидепрессанты. С начала их использования в психиатрии также используются противосудорожные средства. уменьшить специфические симптомы психических расстройств, независимо от их причинности и основного заболевания; например, для агрессии, а в последнее время — для когнитивных нарушений, а также при аффективных расстройствах и шизофрении. Вполне вероятно, что в психиатрии будет возрастать использование новых противосудорожных препаратов, которые будут развиваться, и что психиатры должны будут узнать об их дифференциальных профилях эффективности и безопасности, а также невропатологи.

Противосудорожные препараты широко используются в психиатрии. Лечение синдромов отмены алкоголя и бензодиазепинов, приступов паники и тревожных расстройств, деменции, шизофрении, аффективных расстройств, особенно биполярных расстройств, и, в некотором роде, расстройств личность, все являются частью психиатрических показаний, боль — это еще одна область, в которой неврология и психиатрия перекрываются: в некоторых случаях полезны некоторые противосудорожные средства, а также типичные психиатрические препараты, такие как антидепрессанты. Противосудорожные препараты также с самого начала использования в психиатрии использовались для улучшения конкретных симптомов психических расстройств, независимо от их этиологии и основного заболевания. Эти показания могут включать, например, агрессию, а в последнее время и когнитивные нарушения, такие как аффективные расстройства и шизофрению. Вполне вероятно, что их использование в психиатрии будет увеличиваться с новыми противосудорожными препаратами, которые в настоящее время находятся в стадии разработки, и что психиатры должны будут узнать об их различных характеристиках эффективности и толерантности, как это делают неврологи.

Практически невозможно провести четкую разделительную линию между неврологией и психиатрией, так как многие неврологические расстройства, включая эпилепсию, также имеют сильную компоненту поведенческих нарушений. С другой стороны, такие нарушения, как деменция, которые в основном когнитивные и поведенческие, связаны с массивными нейроанатомическими и нейрофункциональными изменениями. Исследование этого психиатрического / неврологического интерфейса — нейропсихиатрия — привлекает участников из многих дисциплин, так как описанные нарушения могут помочь понять, как нейроанатомические или нейрохимические основы могут быть выражены в (аберрантном) поведении. Лекарства, используемые при этих нарушениях нейропсихиатрии, обычно фокусируются на симптомах. Как и в случае противосудорожных препаратов, они могут действовать не на неврологическом явлении, например, на предотвращение или прекращение полного захвата, но из-за тесной связи между эпилепсией и эмоциональными и поведенческими функциями мозга также в таких областях, как регулирование настроения, или страх и беспокойство. В то время как негативное влияние на состояние настроения и состояния тревоги было описано довольно часто с первым поколением противоэпилептических препаратов, особенно бром и более поздних барбитуратов, именно в 1960-х годах первые наблюдения, описывающие положительные и стабилизирующие настроение эффекты противосудорожных препаратов (AG) были опубликованы. В 1967 году Тернер опубликовал обсервационное исследование под названием «Полезность дифенилгидантоина в лечении неэпилептических эмоциональных расстройств» 1, в первую очередь отделяя эффект от воздействия противоэпилептических препаратов от их противоэпилептической эффективности. В то же время или вскоре после этого были опубликованы первые сообщения о стабилизирующей стабилизирующую эффективность карбамазепина2 и вальпромиде3, и в настоящее время портфель AC с доказанной или потенциальной полезностью при лечении пациентов с расстройством настроения, в частности, весьма респектабельен. Совсем недавно недавно разработанные АС также были более тщательно протестированы в состояниях тревоги, вплоть до того момента, когда некоторые из новых АС теперь более часто используются для лечения тревоги, чем эпилепсия. Наконец, поскольку ACs действуют против состояния гипервозбудимости нейронов, было очевидно, что их следует тестировать в других условиях, которые, как считается, вызваны аберрантной возбудимостью, такими как злоупотребление психоактивными веществами и снятие и болевые состояния, причем последний также включает сильный отрицательный аффективный компонент , Эта статья призвана обеспечить сжатый обзор предлагаемых механизмов действия и эффективности пожилых и новых АС, изучив различные психические расстройства или синдромы. В таблице I приведен обзор кандидатур AC для психиатрических показаний и уровень доказательств их использования.

Хотя безопасность и переносимость являются аспектами первостепенной важности, они не будут рассматриваться в этой статье ради всесторонности. Тем не менее, настоятельно рекомендуется, чтобы читатели рассказывали о индивидуальных проблемах безопасности АС, прежде чем применять их в обычной практике. Последние обзоры (например, ссылки 4-7) являются исчерпывающим источником информации для дальнейшего чтения.

Общей связью между различными показаниями, в которых используются AC, может быть основное состояние повышенной возбудимости, которое может проявляться как нарушения сна, перепады настроения, гнев или импульсивность. Существует несколько гипотез об общей патогенетической патологии, но чрезмерные потоки натрия и кальция могут играть роль как при эпилепсии, так и в вышеупомянутых психиатрических условиях. Несколько противосудорожных препаратов, включая карбамазепин, вальпроат, ламотрогин и фенитоин, оказывают регулирующее влияние на эти потоки ионов 8, и это может объяснить часть их эффективности в некоторых психических расстройствах, таких как состояния отмены, боль или, как состояние поведенческой гиперактивности , острая мания.9,10 Эффекты антидепрессанта могут быть объяснены, по крайней мере частично, посредством модуляции серотонина (вальпроата и ламотригина 11-13), допамина (вальпроат 11), норадреналина (ламотригина) и гипоталамо-гипофизарной активности (ламотригин 15). Для лечения состояний тревоги эрическое действие γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) некоторых противосудорожных препаратов, например прегабалина и габапентина, может быть более решительным16. Однако эти острые эффекты, передаваемые с помощью рецепторов, в основном недостаточны для объяснения, например, длинных -термическая стабилизация настроения, такая как литий. В течение последнего десятилетия было продемонстрировано, что не только литий, но и вальпроат, а частично карбамазепин, регулируют многочисленные факторы, повышающие клеточную пластичность и эластичность, включая биосинтез инозита (MIP-синтазу), циклический аденозинмонофосфат (c-AMP) (BDNF), внеклеточный сигнально-регулируемый киназный путь, путь арахидоновой кислоты, цитопротекторный белок bcl-2 и митоген-активированные протеинкиназы.17-24 Все эти внутриклеточные действия могут способствовать предотвращению процесс разжигания, который в противном случае приводит к постоянному снижению порога для рецидивов. Модель воспаления миндалин, первоначально разработанная для объяснения развития эпилептических припадков 25, также может быть применима к аффективным эпизодам, паническим атакам и состояниям тревоги, или к рецидивам алкоголя и наркотиков.26

Считается, что их механизм действия не полностью понят, считается, что эффективность противосудорожных препаратов в синдроме отмены алкоголя связана с их способностью ингибировать, разжигать и облегчать ингибирующую ГАМК нейротрансмиссию. Недавний метаанализ Cochrane из 48 исследований, включающих 3610 субъектов, сравнивал различные AC с плацебо для отмены алкоголя, терапевтический успех, как правило, был более распространенным среди пациентов, получавших противосудорожные препараты (относительный риск (RR) 1,32, 95% доверительный интервал (CI) 0,92 до 1,91), и ACs имели тенденцию демонстрировать защитное преимущество против судорог (ОР 0,57, 95% ДИ от 0,27 до 1,19), но никакой эффект не достиг официальной статистической значимости27. Тем не менее, имеются ограниченные положительные доказательства для некоторых АС. Карбамазепин28 и окскарбазепин-29 отдельно или, особенно в Германии, в сочетании с тиапридом, 30 часто используются для отмены алкоголя, потому что они уменьшают риск судорог и, особенно в случае карбамазепина, вызывают первоначальное седативное воздействие при быстром титровании. Для окскарбазепина открытые данные также указывают на антиракурсные эффекты у трезвых алкоголиков.31 Имеются также некоторые сообщения об использовании вальпроата для отмены алкоголя. Myrick et al32 сообщали о сравнимых эффектах лоразепама и вальпроата в снижении симптомов отмены алкоголя в открытом исследовании. В двойном слепом рандомизированном исследовании Tress et al33 сравнивали вальпроат с клометиазолом, не замечая различий в соматических симптомах и отсутствием тяжелых бредовых состояний с обоими лекарствами. Самое крупное контролируемое исследование с использованием вальпроата для синдромов отмены алкоголя было проведено Hillbom et al34, сравнивая вальпроат с карбамазепином и плацебо. Снижение объема изъятий было более выражено при вальпрое (2,2% против 4,7% с карбамазепином и 6,1% с плацебо). Однако была также более высокая, но не значительная, частота делирия (вальпроат — 4,4%). по сравнению с 2,2% для плацебо и ни с карбамазепином. Авторы также сообщают о лучшей общей переносимости вальпроата по сравнению с карбамазепином. В заключение, есть некоторые доказательства эффективности не только карбамазепина, но и вальпроата при неосложненном выводе алкоголя, но очевидно, что необходимы более контролируемые исследования. До сих пор из всех противосудорожных препаратов только карбамазепин достигал такого уровня уверенности в том, что он рекомендовал в руководящих принципах, подходящих для фармакологического лечения отмены алкоголя.35 Более новые противоэпилептические препараты, которые были проверены в серии заметок в показании отмены алкоголя дали противоречивые результаты, например, габапентин, вигабатрин и топирамат 36-38; однако рандомизированные исследования отсутствуют или отрицательны.39

Валпроат и ламотриджин также тестировались в контролируемых исследованиях у биполярных пациентов с злоупотреблением сопутствующим алкоголем для их влияния на привычки к употреблению алкоголя. Для вальпроата в контролируемом исследовании было обнаружено значительное сокращение времени тяжелого употребления алкоголя 40, а также ламотриджин уменьшал потребление алкоголя и жажда в открытом исследовании.41 Также существуют серии случаев карбамазепина и ламотригина, снижающих потребление алкоголя при сопутствующих шизофрении и алкоголе dependence.42,43

Поскольку существует высокая коморбидность, особенно между биполярным расстройством и зависимостью от кокаина, некоторые антиконвульсанты, стабилизирующие настроение, были протестированы с точки зрения их полезности в ограничении злоупотребления наркотиками. Как вальпроат44, так и ламотригин45 продемонстрировали стабилизирующие настроение эффекты в исследованиях с открытым слоем и некоторые положительные эффекты на злоупотребление наркотиками, такие как снижение потребления (вальпроат) и меньшая тяга (ламотриджин). В небольшом плацебо-контролируемом экспериментальном испытании топирамат также оказался эффективным для достижения как минимум 3 недель непрерывного воздержания.46 Однако все еще необходимо собирать более контролируемые данные.

Была предложена потенциальная роль ингибиторов поглощения ГАМК, таких как тиагабин для изъятия бензодиазепинов, 47, но никогда не подвергалась строгому тестированию. Из более старых противосудорожных средств вальпроат был испытан в открытых сериях случаев 48 и был сопоставлен с тразодоном и плацебо для отмены бензодиазепинов. Rickels и др. 49 сообщили, что больше пациентов не получали бензодиазепинов через 5 недель при лечении вальпроатом или тразодоном по сравнению с плацебо. Тем не менее, они не обнаружили значительного снижения соматических симптомов во время сужения бензодиазепина. Согласно мета-анализу Cochrane доступных исследований, карбамазепин показывает довольно скромное преимущество в снижении тяжести отмены, но он значительно улучшает результат без лекарственного средства50. Однако следует соблюдать осторожность при использовании карбамазепина (и окскарбазпина) в вывода. Предрасположенность пациентов к гипонатриемии и последовательным судорогам, несмотря на противосудорожное действие, может быть увеличена.51 Другие более новые вещества, например габапентин и топирамат, показывают перспективы из тематических исследований; однако рандомизированные исследования все еще отсутствуют.28-52

Недавнее поле с потенциальной полезностью некоторых новых противосудорожных препаратов — это прекращение курения. Из-за антагонизма AMPA / каината 2- (аминометил) фенилуксусной кислоты считается, что топирамат является потенциальным лекарством-кандидатом. Небольшое открытое исследование Khazaal et al. 53 подтверждает это предположение; однако вкратце абстинентные курильщики топирамата также могут усилить эффект отмены и вознаграждения при рецидиве, тем самым ставя под сомнение его полезность.54

Широкой областью применения противоэпилептических препаратов в психиатрии являются тревожные расстройства, особенно генерализованная тревога (GAD), социальная фобия и приступы паники, а также посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР). Эта область была в последнее время всесторонне рассмотрена Мулой и др. 16. Повторяющаяся активация и разжигание структур головного мозга, участвующих в ответах на страх, таких как миндалина и гиппокамп, могут привести к неадекватному возбуждающему эффекту, подобному тому, который наблюдается при эпилепсии. Таким образом, переменные мощности могут иметь потенциальную ценность, ограничивая эту чрезмерную активацию. Открытые исследования дают некоторые ограниченные доказательства полезности карбамазепина в ПТСР, 55-57, тогда как для других синдромов беспокойства данные являются неопределенными или отрицательными (например, для панического расстройства58). Для вальпроата одно контролируемое исследование и несколько открытых исследований сообщали об эффективности при паническом расстройстве в одиночку или при сопровождении симптомов настроения. 59 Lum60 сравнивали вальпроат с плацебо в течение 6 недель. Он наблюдал значительное снижение интенсивности и продолжительности панических атак. Однако это исследование явно ограничено небольшим числом пациентов (n = 12). Также интерес представляет открытое исследование Кек.61 У пациентов с историей панических атак панические атаки были вызваны вливаниями лактата. После лечения с вальпроатом в течение 1 месяца почти половина пациентов были свободны от спонтанных приступов паники, а 10 из 12 пациентов не испытывали более частых приступов паники, вызванных вливаниями лактата. Для других синдромов беспокойства и ПТСР доказательство снова ограничивается исследованиями с открытой меткой (например, ссылка 62) и сериями случаев.

Имеются умеренные доказательства, связанные с небольшим, но контролируемым исследованием для использования ламотриджина в PTSD63; однако до сих пор не проводилось никаких рандомизированных исследований надлежащего размера. Еще одно двойное слепое плацебо-контролируемое исследование оценивало эффективность и безопасность монотерапии топираматом при расстройстве посттравматического стресса среди людей и обнаруживало доказательства, подтверждающие эффективность топирамата.64 Трансатрансатор ингибитора ГАМК-тиагабина и блокатор ГАБА-трансаминазы-вигабатрина, который теоретически должен быть полезен в состояниях тревоги, 65 либо не тестировались в контролируемых исследованиях (вигабатрин), либо не могли выполнить обещания открытых исследований в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании GAD (tiagabine66).

Эта ситуация отличается для двух других антидепрессантов: габапентина и прегабалина. Для габапентина два двойных слепого плацебо-контролируемого исследования показали положительные результаты при паническом расстройстве и социальной фобии.67,68 Еще более убедительным является доказательство прегабалина. Пять положительных двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований в GAD69-73 и одно положительное контролируемое исследование в социальной фобии74 делают это соединение действительно хорошо зарекомендовавшим себя анксиолитическим препаратом. Для GAD была определена оптимальная доза от 200 до 450 мг / сут.75

Следуя более ранним наблюдениям о том, что противоэпилептические препараты снижают агрессивность у пациентов с поведенческой патологией, несколько противоэпилептических препаратов также тестировались у сумасшедших пациентов с деструктивным поведением. После того, как в нескольких случаях сообщалось об эффективности агрессивности с вальпроатом, недавняя обзорная статья Lindenmayer76 проанализировала эти сообщения о случаях насильственных и агрессивных пациентов с деменцией и обнаружила общую частоту ответа 77,1%, определяемую как по меньшей мере на 50% улучшение применяемой шкалы для агрессивности. Однако комбинированный анализ четырех небольших контролируемых исследований не мог поддерживать эффективность вальпроата.77 В сообщениях о случаях также были предложены положительные эффекты ламотриджина, 78 габапентина, 79 и леветирацетама80 у пациентов с агитированным и агрессивным сумасшедшим, но, как и по другим показаниям, очевидная потребность в более контролируемых исследованиях.

Многие неврологи могут возражать, к разделу о боли как психиатрическом состоянии. Однако большинство видов боли не могут быть концептуализированы как чистая неврологическая дисфункция, но также связаны с сильными субъективными и эмоциональными аспектами. Точные механизмы того, как AC работают в условиях боли, далеки от понимания; однако интуитивно понятно, что они могут ослабить многие из предложенных причин хронической боли, такие как периферическая сенсибилизация, центральная сенсибилизация, ветвление, гипервозбудимость, дезингибирование нейронов, формирование эктопического импульса и, наконец, субъективное впечатление и эмоциональное лечение боли. Например, считается, что аномальная активация рецептора NM’DA является неотъемлемой частью воспаления при эпилепсии, а также вызванной нейропатической болью; следовательно, фармакологические агенты, которые подавляют это возбуждение, могут объяснить их полезность в обоих условиях.81 Кроме того, как уже подробно описано в разделе о нейробиологии, несколько ACs также обладают внутренним, антидепрессивным эффектом на серотонин и норадреналин, например, давно известный активирующий эффект карбамазепина на нейроны локуса coeruleus, 82 постсинаптическая серотонина (5-HT) 1A-рецепторная активность ламотриджина в испытании на принудительное плавание 83, пресинаптическое усиление передачи серотонина вальпроатом посредством субсенсибилизации 5-HT1A-ауторе-ceptors, 84 и теорий о тесной связи между депрессией и эпилепсией. 5. Учитывая эффективность нескольких антидепрессантов в условиях боли, эти эффекты могут быть полезны для субъективной стороны боли.

Не все AC кажутся такими же эффективными, как антидепрессанты (трициклические и норадреналиновые и ингибиторы обратного захвата серотонина) при лечении болевых синдромов 86, но по крайней мере габапентин и прегаблин могут быть рекомендованы среди других лекарств как лечение первой линии для нейропатической боли87-88 и связанных с этим. Оба препарата также лицензированы для лечения невропатической боли, основанные на большом портфеле контролируемых исследований.

Рельеф от боли был выше при использовании габапентина, чем при плацебо в контролируемых исследованиях постгерпетической невралгии (PHN), болезненной диабетической полинейропатии (DPN), боли при фантомных конечностях, различных периферических невропатических болевых состояниях, синдроме Гийена-Барре, нейропатической боли в раке, хроническая боль, связанная с повреждением спинного мозга.89-98 Эффективная доза в этих исследованиях обычно составляла от 1800 до 3600 мг / день. Кроме того, в нескольких из этих исследований было показано положительное влияние на качество настроения и сна.

Прегабалин продемонстрировал эффективность в семи контролируемых исследованиях в PHN, DPN или в любом из этих состояний99-105. Рандомизированное контролируемое исследование у пациентов с травмой спинного мозга невропатической болью также продемонстрировало больший облегчение боли при прегабалине, чем при плацебо.106 Максимальные преимущества обычно наблюдались после 2 недель лечения при целевых дозах от 300 до 600 мг / сут.

В отличие от их установленной эффективности при невралгии тройничного нерва, 107,108 карбамазепин и окскарбазепинк дали непоследовательные результаты в контролируемых исследованиях других типов нейропатической боли.86 Эти исследования, как правило, имели ограниченное методологическое качество.

Три положительных испытания вальпроата в ДПН или PHN были зарегистрированы в одном центре, но контролируемое исследование, проведенное у пациентов с болезненными полиневропатиями другой исследовательской группой, было отрицательным.109 Однако при профилактике мигрени было проведено несколько исследований, в том числе мета-метанола, анализ, явно подтверждают эффективность вальпроата.110 В ряде относительно небольших рандомизированных исследований ламотриджин показал доказательство эффективности при нескольких типах нейропатической боли или в подгруппах пациентов с этими состояниями. Однако анализ намерения лечить был отрицательным в трех крупных недавних рандомизированных контролируемых исследованиях, два из которых были в болезненном DPN111 и один при невропатической боли различного происхождения.112

У пациентов с болезненным ДПН топирамат показал эффективность в одном РКИ, но не в трех других, и его эффективность была двусмысленной в исследовании хронической поясничной корешковой боли.87 В мигрени по меньшей мере пять контролируемых исследований теперь поддерживают эффективность топирамата.113- 117

Несмотря на то, что в этом показании не было лицензировано, противоэпилептические препараты, особенно карбамазепин и вальпроат, также широко используются у пациентов с шизофренией, которые недостаточно улучшают нейролептические препараты. Это может иметь место у 20% всех пациентов с шизофренией.118 ГАМКергические препараты, такие как вальпроат или карбамазепин, могут снизить дофаминергический приём, воздействуя на мезопрефронтальный допамин. Последовательно, Simhandl et al119 сообщал о значительном влиянии на хроническую шизофрению для дополнительного лечения карбамазепином в 8-недельном двойном слепом исследовании, контролируемом методом плацебо. Однако использование карбамазепина может также уменьшать уровни сыворотки некоторых антипсихотиков, например рисперидона или галоперидола, и, таким образом, приводит к ухудшению психоза.120 Недавний метаанализ Кокранов также пришел к выводу, что карбамазепин нельзя рекомендовать для обычного клинического использования для лечения увеличения антипсихотического лечения шизофрении.121

Широкое использование вальпроата — особенно в США — у пациентов с шизофренией подкрепляется по меньшей мере 6 открытыми положительными исследованиями, включая тяжелую для лечения позднюю жизнь шизофрению, 122 и два двойных слепых дополнительных исследования.123,124 Мета- анализ, включая все рандомизированные исследования, однако, снова не дал однозначных доказательств в пользу вальпроата.125

Антиглутаматергические действия ламотриджина и топирамата могут представлять особый интерес из-за гипотетических глутаматергических механизмов при шизофрении. Они могут быть способны снижать чрезмерную глутаматергическую гиперактивность из-за селективного рецептора NMDA-рецептора. Интернейроны.126 В хорошо контролируемом экспериментальном исследовании наблюдаются защитные эффекты ламотриджина против индуцированного кетамином психоза127, за которым следуют три слепых плацебо-контролируемых исследования, в которых показан ламотригин (в сочетании с клозапином или другими атипичными антипсихотиками) у пациентов, страдающих рефрактерной шизофренией.128130 Однако опять-таки метаанализ, включающий все рандомизированные исследования, не смог поддержать эффективность ламотриджина, в основном из-за низкого качества отчетности из каждого отдельного испытания.131 Для топирамата небольшое (n = 26), но плацебо-контролируемое дополнительное исследование продолжающихся атипичных антипсихотиков показало, что оно влияет на общую психопатологию, но неспособно показать значительное улучшение положительных или отрицательных симптомов 0,132

Хотя большие рандомизированные, плацебо-контролируемые исследования монотерапии потерпели неудачу, 133 ламотриджин может представлять интерес для лечения рефрактерной униполярной депрессии. Ретроспективные обзоры карт (например, ref 134) open135 и рандомизированные исследования с открытой меткой 136 и контролируемые аугментационные исследования137,138 поддерживают антидепрессант-эффект дополнения ламотриджина в лечении резистентного основного депрессивного расстройства (MDD).

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании топирамат оказался эффективным агентом в снижении депрессивных симптомов и гнева у умеренно подавленных женщин 139, но эти результаты еще не были воспроизведены. Из более старых противосудорожных препаратов карбамазепин показал ограниченное доказательство в открытых исследованиях для острого антидепрессанта 140-143 и профилактического эффекта.144 Валпроат может быть эффективным при большой депрессии, как показывает открытое исследование 145, особенно когда возбуждение является заметным симптомом 146, но , отсутствуют убедительные контролируемые исследования. Phcnytoin показал некоторую эффективность в сравнительном исследовании против флуоксетина 147, но не в исследовании аугментации у лиц, не отвечающих на SSRI.148

Классическое психиатрическое показание к противоэпилептическим препаратам явно является биполярным расстройством. Лицензируемые в этом показании или, по крайней мере, используемые с хорошими доказательствами: вальпроат, карбамазепин и ламотриджин, но фенитоин, окскарбазепин, леветирацетам, топирамат, зонисамид и габапентин также могут быть полезны у некоторых, но недостаточно охарактеризованных пациентов. Карбамазепин доказал антиманическую149 и профилактическую эффективность, 150 и традиционно использовался у пациентов, которые недостаточно реагировали на литий. Сравнивая профилактическую эффективность карбамазепина против лития, два последних исследования показывают превосходство лечения литием.151-152 Однако карбамазепин появился в исследовании MAP как лучшая альтернатива для атипичных проявлений биполярного расстройства, таких как курс быстрой езды на велосипеде, частое повторение дисфорической или психотической мании или других сопутствующих психических или неврологических состояний.153 У пациентов, недостаточно чувствительных к литию, добавление карбамазепина может значительно повысить профилактическую эффективность, как показано в крупном контролируемом исследовании. Валпроат в настоящее время зарекомендовал себя как первый — линия лечения острой мании. Превосходство над плацебо было показано в двойных слепых контролируемых монотерапиях и дополнительных исследованиях.155-158 По сравнению с литием вальпроат был особенно эффективен в условиях, менее чувствительных к литию, таких как смешанные состояния, и к быстрому циклическому курсу.159 Для биполярной депрессии, было опубликовано одно небольшое плацебо-контролируемое исследование, показывающее значительные эффекты.160

До сих пор только крупномасштабное рандомизированное исследование по содержанию, сравнивающее вальпроат с плацебо и литием, не могло доказать эффективности ни для вальпроата, ни для лития для первичного критерия результата (время для любого эпизода настроения). Дальнейший анализ показал, что это было главным образом из-за смещения выбора, поскольку пациенты, имеющие доброкачественный курс болезни, были чрезмерно представлены в исследовании. Однако для поиска вторичных параметров результата была обнаружена клинически полезная информация, например, вальпроат был значительно лучше, чем плацебо, в предотвращении новых депрессивных эпизодов. Кроме того, пациенты, которые ранее реагировали на вальпроат при лечении острого эпизода, также улучшались при рандомизированном поддерживающем лечении вальпроата по сравнению с рандомизированным литием или плацебо. Однако, повторно анализируя это исследование вместе с другими, меньшими исследованиями, метаанализ смог поддержать профилактическую эффективность вальпроата.150

Следует отметить, что в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях были обнаружены фенитоин-антигенные и профилактические свойства, но не было антидепрессантного действия.161-163. Это было интерпретировано как потенциальное доказательство участия в регуляции натриевого канала в маниакальных состояниях , Однако возможны и другие механизмы, такие как анти-глюкокортикоидный механизм.164

Из нового поколения противоэпилептических препаратов ламотриджин, в частности, является полезным дополнением к лечению, портфелю. При острой биполярной депрессии только одно исследование показало положительный результат во вторичном параметре результата 165, тогда как три дополнительных исследования не смогли отделить его от плацебо. В прямом сравнении с другими методами лечения ламотриджин был равен циталопраму 166, но менее эффективен, чем комбинация оланзапин / флуоксетин167 или транилципромин.168 Место ламотриджина при биполярном расстройстве, очевидно, находится в профилактическом лечении. Два двойных слепых рандомизированных исследования на протяжении 18 месяцев доказали эффективность ламотриджина по сравнению с плацебо и литием.169, 170 Оба ламотригина и лития превосходили плацебо. Глядя на дифференциальные показатели рецидива, ламотриджин был более эффективен в предотвращении новых депрессивных эпизодов, тогда как литий был лучше в предотвращении маниакальных эпизодов.171 Это открытие также отражено в двойном слепом исследовании, где ламотрогин эффективен против острой биполярной депрессии.165

Для окскарбазепина двойное слепое исследование против галоперидола при острой мании показало сопоставимую эффективность.172 Однако в более недавнем исследовании, в котором применялся дизайн «в выключенном состоянии», окскарбазепин оказался неэффективным у сильно маниакальных пациентов, но только у умеренно умеренно маниакальных пациентов .173 Это соответствует недавнему рандомизированному однозубчатому исследованию, демонстрирующему сходную эффективность окскарбазепина и вальпроата при гипомании.174 Кроме того, рандомизированное контролируемое исследование подростковой мании не позволило отделить окскарбазепин от плацебо [175], таким образом, случай окскарбазепин при остром мании довольно слаб. Что касается биполярной депрессии и профилактического лечения, то также имеются недостатки в методологически строгих испытаниях.

История габапентина при биполярном расстройстве во многом схожа: после многообещающих открытых исследований два дополнительных исследования в области острой мании потерпели неудачу.176,177. Для биполярной депрессии исследования открытого аугментационного исследования свидетельствуют о некоторой эффективности при отсутствии контролируемых данных.178,179 Что касается долгосрочных исследований, недавнее контролируемое исследование по содержанию предполагает, что поддерживающее лечение габапентином может быть полезным, но необходимы более крупные исследования репликации.

Для леветирацетамов сообщалось о положительных открытых исследованиях в области острой мании181, 182, но отсутствуют контролируемые данные. Недавно было зарегистрировано 31 процент ремиссии у пациентов с биполярным расстройством, которые находились в депрессивной фазе в начале исследования и которые получали леветирацетам в качестве аддон-терапии в течение 8 недель в открытом исследовании.183 Другие современные противоэпилептические препараты, такие как тиагабин и retigabinc, по-видимому, не являются многообещающими при биполярном расстройстве. 184-189 Топирамат впервые оказался перспективным вариантом лечения в пилотных исследованиях; однако пять двойных слепых рандомизированных исследований не могли доказать эффективность при острой мании.190,191 Тем не менее, из-за их снижения веса эффект топирамата, а также зонисамида, который показал отличные антиманические и антидепрессантные свойства в открытых исследованиях, 192-196, может все же быть вариантами в качестве дополнительного лечения у пациентов, которые массово набирают вес с установленными стабилизаторами настроения.

Нарушения личности, сопровождающиеся нестабильностью настроения, могут быть потенциальной мишенью для АС. В двойном слепом плацебо-контролируемом кроссовом исследовании карбамазепин значительно уменьшал тяжесть поведенческих проблем у 11 женщин с пограничным расстройством личности.197 Открытые исследования также показывают эффективность валпроата, ламотригина и окскарбазепина в пограничном расстройстве личности, 198-201, но контролируемые исследования отсутствуют. Из более новых AC эффективность топирамата была проверена одной группой исследователей в контролируемых исследованиях, демонстрируя эффективность, особенно по симптомам, связанным с гневом, 202-204, но репликации этих положительных результатов у других исследователей все еще не хватает.

Противосудорожные препараты как группа сегодня являются неотъемлемой частью портфеля лечения во многих психиатрических условиях, особенно при биполярном расстройстве, тревоге и болевых расстройствах. В некоторых случаях их использование в психиатрических показаниях может даже превышать их использование при эпилепсии. Однако их индивидуальные сильные стороны в этих разных показаниях и силе рекомендаций могут значительно различаться. История будет продолжена, так как новые противосудорожные средства, такие как лакозамид, руфинамид, талампанц, эсликарбазепин, 10-гидроксикарбазепин, вальрокемид, изовалерамид, бриварацетам и селетрацетам, являются потенциальными будущими кандидатами на психиатрические показания, а некоторые из них уже находятся в процессе в клинических испытаниях.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *