Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Генетика стрессовой реакции и стрессовых расстройств

Genetics of stress response and stress-related disorders
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3181835/

Основные выводы, касающиеся генетики стрессовых реакций и стрессовых расстройств: (i) вариации генов, участвующих в симпатической системе или в гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной оси, связаны с измененными стресс-ответами; (ii) гены, связанные с системой ренин-ангиотензин-альдостерон или воспаление / иммунный ответ, показывают ассоциации с сердечно-сосудистыми заболеваниями; (iii) гены, участвующие в моноаминергических нейротрансмиттерных системах, связаны с биполярным расстройством и однополярной депрессией. Подавляющее большинство этих исследований ассоциаций следовало традиционному подходу, основанному на гипотезах, что ограничивало выбор генов для установленных кандидатов. Этот очень консервативный подход задерживал наше понимание сложного взаимодействия между генетическими факторами, стрессовой реакцией и стрессовыми расстройствами. Основанные на чипе технологии цельного генома откроют доступ к новым объективным и статистически эффективным подходам, которые помогут выявить новые гены-кандидаты, которые должны быть тщательно проверены в клинических и доклинических подтверждающих исследованиях. Это, наряду с использованием новых инструментов для разработки текста и информации, приблизит нас к интеграции всех результатов в сложные модели, определяющие пути от генов до стрессовых реакций и стрессовых расстройств.

Основными недостатками генетики и стрессовых расстройств являются: i) вариации генов, участвующих в симпатической системе или в оси гипоталамо-гипофизарно-надпочечной коры, связаны с измененными реакциями на стресс; ii) гены, связанные с системой ренин-ангиотензин-альдостерон или воспалительный / иммунный ответ, связаны с сердечно-сосудистыми нарушениями; iii) гены, участвующие в моноаминергических нейротрансмиттерных системах, связаны с биполярным расстройством и однополярной депрессией. Подавляющее большинство этих исследований ассоциаций следовало традиционному подходу, основанному на гипотезах, который ограничивает выбор известных генов-кандидатов. Этот консервативный подход задерживает знание сложной взаимосвязи между генетическими факторами, стрессовыми реакциями и связанными с ними расстройствами. Чип-технологии для изучения всего генома откроют двери для новых, объективных и эффективных методов, которые статистически позволят идентифицировать новые гены-кандидаты, которые будут тщательно проверены в клинических и доклинических подтверждающих исследованиях. Все это, добавленное к использованию новых инструментов для использования текста и информации, поможет нам интегрировать все данные в сложные модели, которые ограничивают пути от генов до ответа на стрессовые и стрессовые расстройства.

Вот основные результаты генетики стресс-реакции и стрессовых расстройств: 1) вариации генов, участвующих в симпатической системе или оси гипоталамо-гипофизарно-почечная, связаны с отклонениями в реакции на стресс. стресс; 2) гены, связанные с системой ренин-ангиотензин-альдостерон или воспалительный / иммунный ответ, связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями; 3) Гены, участвующие в моноаминергических нейротрансмиссионных системах, связаны с биполярным расстройством и однополярной депрессией. Подавляющее большинство этих исследований ассоциаций следовало традиционному гипотетико-дедуктивному подходу, таким образом ограничивая выделение генов установленным кандидатам. Этот очень консервативный подход задерживает наше понимание сложных взаимодействий между генетическими факторами, стрессовой реакцией и стрессовыми расстройствами. Технологии микрочипов, основанные на геноме, проложит путь для новых, объективных и статистически эффективных подходов, которые идентифицируют новые гены-кандидаты. Они должны быть тщательно проверены в клинических и доклинических подтверждающих исследованиях. Эти технологии в сочетании с новыми инструментами для анализа текста и информации облегчат нам интеграцию всех результатов в сложные модели, которые определяют пути от генов к реакции стресса и стрессовых расстройств.

Недавние достижения В молекулярной генетике были стимулированы фундаментальные и клинические исследования и открылся доступ к гипотетическим и непредвзятым генетическим подходам. Сознавая гены. Участвуя в сложных базовых функциях, таких как реакция стресса, и многофакторных заболеваний, таких как стрессовые расстройства, мы можем улучшить наше понимание механизмов и модераторов. Участие в биологии нормального и измененного стрессового ответа, которое, в свою очередь, будет помощь в выявлении новых целевых показателей в отношении наркотиков и вмешательств в отношении стрессовых расстройств.

Хотя общепринятого определения нет, стресс обычно определяется как состояние нарушенного гомеостаза, вызывающее множественность соматических и психических адаптивных реакций, которые суммируются как реакция стресса, направленная на восстановление исходного гомеостаза или аллостаза 1, т. Е. Новый уровень гомеостаза после успешной адаптации2. Пионер исследования стресса Ханс Селье утверждал независимую от стимула неспецифичность реакции стресса3,4, которая была подвергнута критике со стороны других.1,5,6 Тем не менее, различные виды стрессоров, физические и психосоциальные, приводят двусмысленно к быстрой активации симпатической нервной системы с последующим стимуляцией оси гипоталамус-питально-адренокортикальной (HPA). Успешное преодоление стресса Подразумевает правильное регулирование реакции стресса и эффективное прекращение, когда стресс закончится, или Индивидуальность адаптирована к новым условиям.

Восприятие стрессовой ситуации активирует большое количество нейронных цепей В префронтальной коре и лимбической системе, включая гипоталамус, где активируется симпатическая нервная система; Это, в свою очередь, приводит к широкому распространению норадреналина из постганглионарных волокон и высвобождению адреналина (и норадреналина) из мозгового вещества надпочечников. Кроме того, парвоцеллюлярные нейроны гипоталамуса стимулируют выделение нейропептидов кортикотропин-высвобождающего гормона (CRH) и вазопрессина (AVP) в систему портального сосуда для активации синтеза и высвобождения кортикотропина (АКТГ) из передней доли гипофиза. ACTH, в свою очередь, стимулирует кору надпочечников синтезировать и высвобождать глюкокортикоиды, в частности кортизол (у людей). Эти гормоны обладают множеством функций, которые необходимы для адаптации к острому стрессу, но могут быть патогенными, когда организм постоянно подвергается воздействию. Таким образом, тонкоизмеримая регуляция симпатической системы и оси HPA имеет важное значение для предотвращения развития патологической дисрегуляции, которая может прогрессировать к стрессовым расстройствам, которые могут быть определены как болезни, причинность, начало или развитие которых существенно Под влиянием стресса и его нейробиологических коррелятов. Среди прочего, сердечно-сосудистые расстройства, такие как гипертония и болезнь коронарных артерий, а также психиатрические заболевания, такие как биполярное расстройство и униполярная депрессия, являются примерами стрессовых расстройств, которые будут обсуждаться в этом обзоре.

Основная центральная структура регуляции вегетативной нервной системы — это гипоталамус, который получает вход от корковых и подкорковых структур, а также от периферических рецепторов и органов. Основными регуляторными элементами оси HPA являются кортикостероидные рецепторы, глюкокортикоидные рецепторы (GR) и минеральные кортикоидные рецепторы7 (подробности см. В редакции 8).

Как показано на левой панели на рисунке 1, активация оси HPA приводит к секреции кортизола (у людей), который индуцирует отрицательное обратное ингибирование CRH и AVP (на уровне гипоталамуса) и ACTH (на уровень передней доли гипофиза). Нарушение ингибирования кортикостероидов. Затухание отрицательной обратной связи. Ингибирование, которое может привести к недостаточному подавлению высвобождения CRH и AVP из гипоталамуса и АКТГ из переднего гипофиза, что, в свою очередь, приводит к хронически повышенным уровням кортизола (рис. 1, правая панель). Затухание отрицательной обратной связи. Ингибирование может быть наиболее чувствительно диагностировано с помощью теста нейроэндокринных проб оси HPA, комбинированного теста дексаметазона (dex) / CRH.9. В этом тесте исследуются стимулирующие эффекты 100 мкг внутривенного человеческого CRH на ACTH и кортизол при подавляющем действии 1,5 мг дексаметазона.10,11 Этот тест чувствителен к нарушению передачи сигналов ГР на уровне гипофиза, а также к эффектам повышенной секреции гипоталамических нейропептидов CRH и AVP, что является следствием нарушения центральной Сигнализация GR.8,12,13

Нарушение регуляции оси HPA во время острого эпизода. Наиболее последовательное лабораторное исследование. В депрессии и биполярном расстройстве (см. Ссылки с 13 по 15 для обзоров), что соответствует концепции стрессовых расстройств. Соответственно, у большинства пациентов с депрессией наблюдаются преувеличенные реакции АКТГ и кортизола на комбинированный тест dex / CRH (рисунок 2).

Показано, что эти изменения нормализуются после успешного лечения антидепрессантами, 11,16-18, что говорит о том, что измененная регуляция оси HPA и ее нормализация вовлечена в патогенез и восстановление после депрессии соответственно.

Доказательства для herltabillty Это предпосылка для Вовлечения генетических факторов. Самый эффективный способ для наследуемости — это двойные исследования, сравнивающие фенотипическое сходство между монозиготными и дизиготными близнецами. Доступны двойные данные для теста социального стресса Триера (TSST) 19, который является стандартизированной процедурой оценки психосоциального стрессового ответа. Вкратце, этот тест включает в себя задачу публичного выступления, включающую макет собеседования и умственную арифметическую задачу. Участников просят подготовить презентацию для продвижения своей кандидатуры на должность, предназначенную для их обучения. После времени подготовки, предметы дают свое представление перед группой судей, которые оценивают разговор. Через 5 минут испытуемым предлагается выполнить неожиданную психическую арифметическую задачу еще на 5 минут. Активность оси HPA (плазменный АКТГ и кортизол и / или слюнный кортизол) оценивается до и после задач, а также во время восстановления. Федереенко и коллеги20 сообщили об оценке herltabillty (h2) 0,32 для ответа Cortisol плазмы на TSST в 33 монозиготных и 25 дизиготических двойных пар, что свидетельствует о умеренной herltabillty, но это увеличилось до 0,98. В двух повторениях теста. Оценки Herltabillty для ACTH и слюнных кортизолов были заметно меньше. На первом тестовом сеансе, но заметно увеличились. В повторных сеансах тестирования. В предыдущем исследовании, проведенном KIrschbaum и сотрудниками21 с 13 монозиготными и 11 дизиготическими двойными парами, также сообщалось только о маргинальной herltabillty для ответа Sailvary Cortisol на одно введение TSST. Высокая наследуемость наблюдалась для слюны Cortisol после стимуляции 100 мкг человеческого CRH (без подавления декса), и не было обнаружено никакого herltabillty для реакции слюны Cortisol на физические упражнения (активность эргометра) .21

Для комбинированного теста dex / CRH нет данных о наследовании. Тем не менее, в Мюнхенском исследовании уязвимости 22,23 был проведен комбинированный тест dex / CRH. У здоровых родственников первой степени пациентов с основным депрессивным расстройством, которые предположительно несут генетическую уязвимость для аффективных расстройств. Эти так называемые высокопрофильные пробанды (HRP) характеризуются умеренно повышенным гормональным ответом на комбинированный тест dex / CRH, который был значительно выше по сравнению с контролем без личной или семейной истории психических расстройств, но менее выражен по сравнению с ответ у пациентов с сильной депрессией. Моделл и коллеги24 реплицировали эти результаты. В еще не затронутых HRP, которые были повторно исследованы в последующем исследовании, проведенном около 4 лет спустя (рисунок 3), предполагая, что эта характерная нарушенная регуляция системы HPA может отражать генетическую уязвимость для аффективных расстройств в этих предметах.

Несмотря на статистические данные о значительной наследуемости стрессового ответа, количество значительных генетических данных невелико, а убедительность весьма ограничена. Результаты обобщены в Таблице I. В связи с важностью системы HPA для реакции стресса, которая в основном регулируется GR, ген GR был предложен в качестве основного кандидата для исследований генетических ассоциаций. Сообщалось о значительных ассоциациях между ГР и психосоциальным стрессовым ответом, но только при применении гаплотипного подхода25 или когда мужские субъекты анализируются отдельно (Kumsta and Wust, 2006; личное сообщение). Дальнейшие генетические ассоциации, еще не реплицированные, сообщаются для гена-субъединицы γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) A 6 и для несинхронного однонуклеотидного полиморфизма экзона (SNP) гена рецептора микроопиола 1 (MOR) 27.

Дополнительные доказательства участия гена GR в генетике ответа на стресс были предоставлены двумя другими исследованиями (таблица I), использующими тест на подавление депрессии с низкой дозой. У пожилых пациентов28,29. В этом тесте уровень кортизола в плазме после пероральное введение декса интерпретируется как показатель чувствительности GR, который является основным регулятором активности гормона стресса на уровне гипофиза. Два других исследования. У пациентов, страдающих от большой депрессии 30,31, сообщалось об ассоциациях между геном ангиотензинпревращающего фермента (ACE) и гормональный ответ на комбинированный тест стимуляции супресслона / CRH dex, который является наиболее чувствительным испытанием на вызов для оценки регуляции гормона стресса. ACE участвует в так называемом ренинангиотензин-каскаде регулирования воды, который, в свою очередь, влияет на объем крови и кровяное давление. В недавнем исследовании наблюдалась связь между комбинированным тестом dex / CRH и нейротрофическим фактором мозга (BDNF) у пациентов с депрессией, что было интерпретировано как свидетельство участия уменьшенной нейропластичности в развитии нарушенной регуляции оси HPA.23

В совокупности существует только ограниченное число исследований, изучающих связь между генами-кандидатами и стресс-реакцией. Помимо генов, участвующих в симпатической (ACE) или HPA-опосредованной (GR) стресс-реакции, были изучены другие гены, составляющие различные биологические системы, вовлеченные в эмоциональную регуляцию26 и нейропластичность (BDNF). Однако результаты показывают только умеренные размеры эффекта, хотя оценки наследуемости свидетельствуют о сильном участии генетических факторов. Дальнейшие доказательства генов, участвующих в регулировании стрессовой реакции, могут быть предоставлены клиническими исследованиями, исследующими факторы генетической уязвимости для стрессовых расстройств. Предполагается, что эти генетические факторы риска отвечают за ненадлежащий ответ на повторный и / или постоянный стресс и, таким образом, для опосредования уязвимости к стрессовым расстройствам.

Большое количество заболеваний можно понимать как расстройства, связанные со стрессом, и большинство из них характеризуются по меньшей мере умеренной наследственностью. В этом обзоре мы фокусируемся на наиболее распространенных нарушениях стресса, гипертонии и ишемической болезни сердца, в качестве примеров сердечно-сосудистых заболеваний, а также на биполярном расстройстве и униполярной депрессии в качестве примеров психических расстройств.

Сердечно-сосудистые расстройства являются основной причиной смертности в западном мире и, по прогнозам, станут основной причиной бремени болезней во всем мире в 2020 году.32 Существенная гипертония является наиболее распространенным сердечно-сосудистым расстройством с преобладанием на протяжении жизни более 50% в большинстве западных общин, что сказывается на приблизительно f миллиардов человек во всем мире33; были оценены оценки наследуемости около 30 %.34 Инфаркт миокарда является серьезным исходом заболевания коронарной артерии. Исследования, проведенные двумя пациентами, показывают, что риск инфаркта миокарда является довольно наследуемым, с оценкой наследственности 60% у женщин и 26% у мужчин.35

Имеется большое количество исследований ассоциаций с контролем за ситуацией в области гипертонической болезни (табл. IIa), посвященных ряду систем генов-кандидатов. Большинство результатов были получены у кандидатов из симпатической системы, включая адренергические гены, гены системы ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS) и гены, участвующие в регуляции сосудов. Несмотря на большое количество исследований, лишь несколько ассоциаций можно считать убедительными, в том числе ассоциации с ангиотензиногеном (AGT), альдостеронсинтазой (CYP11B2) и с геном ренина (REN), все вовлеченные в RAAS.

В нескольких исследованиях сообщается об эффектах взаимодействия гена с геном, например, между генами эндотелина f (EDN1) и серотонинового рецептора 2a (5HTR2A), 69 и между ACE, альдостеронсинтазой (CYP11B2) и α-аддуктином (ADD1). 42 Несколько кандидатов были предложены гены из других биологических систем (например, DRD2, GNB3, ACSM3), но из выводов этих исследований еще нельзя сделать однозначного вывода.

Что касается гипертонии, также было проведено большое количество исследований генетических ассоциаций при заболеваниях коронарной артерии. Однако результаты более трудно интерпретировать, чем при гипертонии, поскольку различные клинические состояния, включая инфаркт миокарда и артериосклероз / стеноз, интегрируются как заболевание коронарной артерии. Большинство генов-кандидатов, демонстрирующих реплицируемые ассоциации, были получены из концепции воспаления как основного фактора риска развития ишемической болезни сердца. Сообщалось о убедительных доказательствах генетических ассоциаций для генов, участвующих в врожденном иммунитете или генах, замедляющих воспалительную реакцию, таких как лейкотриены и лимфотоксины (таблица IIb).

Количество положительных результатов перевешивает негативные результаты, и большинство размеров эффекта были в минимальном умеренном диапазоне. Тем не менее, не все гены-кандидаты, полученные из мощных эндофенотипов, демонстрируют убедительные ассоциации. Одним из примеров этого расхождения является липопротеин А, который был идентифицирован как мощный фактор уязвимости при заболевании коронарной артерии 98, хотя имеется лишь небольшое доказательство генетической ассоциации гена липопротеина А (LPA). Другие кандидаты-гены были получены из исследований менделевских расстройств, связанных с преждевременными заболеваниями коронарной артерии, такими как семейная гиперхолестеринемия, семейный дефектный аполипопротеин B (APOB), ситостеролемия и болезнь Танжера. Обзор этих результатов предоставлен Уоткинсом и Фарраллом99. Однако перевод этих данных на многофакторные сердечно-сосудистые расстройства ограничен.

Помимо сердечно-сосудистых заболеваний, биполярное расстройство и униполярная депрессия являются дополнительными примерами обременительных стрессоустойчивых расстройств с четко выраженной наследуемостью и высокой распространенностью среди населения в целом, особенно однополярной депрессии, которая, по прогнозам, станет второй по значимости причиной бремени болезней в 2020 году.32 Пожизненное распространенность биполярного расстройства составляет около 1% в соответствии с популяционными эпидемиологическими исследованиями в Европе100, а также в США, 101, в то время как распространенность однополярной депрессии на протяжении всей жизни заметно выше, с аналогичным показателем в 17% в Европе и в США. Исследования двойного типа свидетельствуют о высокой наследуемости при биполярном расстройстве с оценками наследуемости, h2, в пределах от 80% до 90%, и умеренной наследуемостью для однополярной депрессии с h2 между 33% и 42%. 102

Большинство генов-кандидатов для ассоциативных исследований с биполярным расстройством и униполярной депрессией были получены из нейротрансмиттерных систем, участвующих в действии антидепрессантов. Только некоторые результаты могут быть последовательно реплицированы, включая ассоциации между геном моноамлнокслдазы A (MAOA) 103 и геном катехол-о-метилтрансферазы (COMT) и биполярным расстройством и геном триптофана гидроксиллазы 2 (TPH2) и однополярной депрессией (таблица III) , Имеются еще неопровержимые доказательства для участия активатора D-аминоацидоксидазы DAOA (G72) / G30 в восприимчивости к биполярному расстройству, но также и для шизофрении. В большом числе исследований изучались генетические ассоциации между полиморфизмами в серотониновом (5-НТ) транспортере (SLC6A4) и биполярном расстройстве и однополярной депрессии. В основном внимание было сосредоточено на функциональном полиморфизме Вставки / делеции. В области промотора до SLC6A4, известной как 5HTTLPR. Несмотря на несколько положительных результатов, число отрицательных повторений возрастает, и актуальность этого полиморфизма для восприимчивости к биполярному расстройству или однополярной депрессии, тем временем, оспаривается.

Помимо SLC6A4, P2X-лиганд-ионный канал 7125 представляет собой единственный ген, демонстрирующий реплицированные эффекты для восприимчивости как к биполярному расстройству, так и к униполярной депрессии. Этот ген кодирует катион-селективный ионный канал, экспрессируемый в центральных глиальных клетках, а также в нейронах, и предполагается, что он регулирует иммунную функцию и высвобождение нейротрансмиттера.136, 137

Таким образом, исследования генетических ассоциаций При стрессовых расстройствах было доказано участие нескольких других генов, не идентифицированных в рамках основных генетических исследований по стрессовому воздействию. Поскольку неадекватный ответ на повторный и / или непрерывный стресс опосредует восприимчивость к стрессовым расстройствам, эти гены также предполагают умеренным ответом на стресс. Мы рассмотрели исследования генетических ассоциаций при гипертонии, болезни коронарных артерий, биполярном расстройстве и однополярной депрессии. Из-за большого и быстро растущего числа публикаций невозможно дать полный обзор. Однако мы попытались обобщить наиболее последовательные и наиболее часто обсуждаемые выводы. Важно отметить, что различные классы генов-кандидатов были исследованы в четырех диагностических группах, указанных в этом обзоре, несмотря на их общую связь со стрессом и неадекватным стрессовым ответом. Хотя гены-кандидаты при артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца в основном связаны с РААС и с воспалением / иммунным ответом, соответственно, большинство генов-кандидатов при биполярном расстройстве и однополярной депрессии получают из моноаминергических нейротрансмиттерных систем. Это дает понять, что наши фактические знания о сложном взаимодействии между генетическими факторами, измененной стресс-реакции и стрессовых расстройствах все еще ограничены и что для улучшения понимания этих сложных функций необходимы дальнейшие исследования и новые подходы.

Суммированные данные не дают исчерпывающего и удовлетворительного ответа на вопрос о генетике стрессовых реакций и стрессовых расстройствах. Многие отдельные данные по-прежнему не связаны друг с другом, и ограничение отбора генов на установленных кандидатов задерживает наше понимание сложного взаимодействия между генетическими факторами, стрессовой реакцией и стрессовыми расстройствами. Сложные модели, особенно те, которые направлены на интеграцию результатов фундаментальных и клинических исследований, а также различных типов расстройств, связанных со стрессом, необходимы для устранения разрыва в наших знаниях. Новые чип-технологии полного генома, Affymetrix GeneChip и Illumina Genotyping BeadChip, являются мощными инструментами для этого начинания. Благодаря этой технологии преимущества беспристрастного подхода, обеспечиваемого анализом сцепления, и статистическая эффективность исследований ассоциации объединяются для выявления новых генов-кандидатов. Однако результаты беспристрастных подходов всегда являются предварительными и требуют подтверждения в подтверждающих исследованиях. Это означает, что необходимы независимые исследования репликации, но также и клинические исследования, в которых учитываются ген-ген и генные взаимодействия. Для каузальных выводов требуются доклинические эксперименты, включая (условную) генетическую модификацию и разработку конкретных соединений в качестве исследовательских инструментов для белковых целей. Наконец, инструменты для разработки текста и информации, которые уже доступны, но их необходимо доработать, будут очень полезны для интеграции всех результатов в сложные модели, определяющие пути от генов до стрессовых реакций и стрессовых расстройств. Еще предстоит пройти долгий путь, но предпосылки для успеха более актуальны, чем когда-либо.

адренокортикотропный гормон, кортикотропин

(аргинин) — вазопрессин

кортикотропин-высвобождающий гормон

дексаметазон

глюкокортикоидный рецептор

гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой

минералокортикоидный рецептор

система ренин-ангиотензин-альдостерон

Социальный стресс-тест Trier

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *