Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Современные концепции болезни Альцгеймера: молекулы, модели и трансляционные перспективы

Current concepts in Alzheimer’s Disease: molecules, models and translational perspectives
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3835624/

В течение последних нескольких лет область исследований нейронауки в AD развивалась быстро и выявила ряд потенциальных целей для молекул с решающей ролью в патофизиологии AD. Недавние события, кроме того, позволили разработать новые способы моделирования болезни, в то время как все большее число доклинически подтвержденных целей в настоящее время предпринимается на один шаг вперед и проверяется в клинических испытаниях. Эти последние события рассматриваются в текущей серии специальных выпусков «Современные концепции исследования болезни Альцгеймера: молекулы, модели и трансляционные перспективы» в ряде современных рукописей.

В октябре 2012 года в Новом Орлеане состоялся трехдневный семинар «Новые концепции болезни Альцгеймера (AD)» в качестве спутникового совещания на совещании общества нейробиологов 2012 года. В интерактивном семинаре приняли участие старшие и младшие ученые из всего мира в смешанном формате интерактивных лекций и рабочих групп ученых, которые совместно разрабатывают инновационные исследовательские проекты, основанные на новых концепциях в AD, представленных на лекциях (рисунок 1). Текущая серия специальных выпусков в журнале является прямым продуктом научного обмена и обсуждений в ходе семинара. Серия Special Issue включает, по крайней мере, две публикации Молекулярной нейродегенерации с современными передовыми рукописями преподавательского состава семинара, тем самым охватывая различные темы и концепции, которые обсуждались во время семинара, а также в научных обменах после семинара между участников, т.е. студентов и преподавателей.

Семинар по болезням Альцгеймера 2012: «Новые концепции в исследовании болезни Альцгеймера» — Новый Орлеан, Луизиана, США. Фото Credits: Copyright © 2012 Дайан Бовенкамп, кандидат наук, разрешение от Фонда BrightFocus. Передняя строка (слева направо): Маи Панчал, Диана Бовенкамп, Полина Дэвис, Ребекка Скеррет, Ингрид Хегленд, Элизабет Штайер, Гвинет Закаиб. Вторая строка (слева направо): Уильям Клейн, Пол Д. Коулман, Барт П.Ф. Руттен, Йорг Б. Шульц, Йохен Уолтер, Илза Дьюахтер, Синтия А. Лемер, Фрэнк М. ЛаФерла, Гарри Штайнбуш, Стейси Халлер, Кэрол Колтон, Джин-Му Ли, Джоана А. Палха. Третья строка (слева направо): Э. Рональд де Клоэт, Эдвард Н. Уилсон-младший, Йохен де Ври, Райлан Аллеманг-Гранд, Джулия Дела Круз, Сара Хесхам, Ромина Гентьер, Джулия Сэвидж, Мишель Чуа, Нелли Бьюн, Фернанда Маркес, Сандро-да-Мескита. Четвертая строка (слева направо): Татьяна Сервейра, Дженнифер Голдман, Лионель Бреййо, Ксенос Мейсон, Седиде Шокухи и Гай Икин. Отсутствуют: А. Клаудио Куэлло, Марк П. Маттсон и Майкл В. Софронев.

Помимо известных связей редких мутаций в генах, кодирующих белок-предшественник амилоида (APP) и пресенилины (PS1 и PS2), большой объем данных свидетельствует о важной роли аллеля аполипопротеина E4 (ApoE4) в риске развития АД , например недавние интегративные геномные анализы описали различный молекулярный путь, связанный с ApoE4, который способствует позднему AD [1]. Недавние результаты больших исследований ассоциаций генома (GWAS) также показали доказательства ассоциаций между общими вариантами в наборе генов, среди которых CLU, CR1 и PICALM, а также повышенный риск спорадического AD [2,3], тогда как последовательность следующего поколения технологии и подробные биоинформационные анализы, кроме того, выявили новые редкие варианты [4,5]. Экологические факторы, такие как средиземноморская диета, физические упражнения и воздействие токсинов, связаны с AD, и вполне вероятно, что воздействие окружающей среды на протяжении всей жизни будет взаимодействовать с генетической восприимчивостью в достижении AD у пожилых людей [6]. Таким образом, за последние годы накоплено невропатологическое, генетическое и молекулярное биологическое доказательство, что привело к возникновению нейробиологической теории о каскаде событий с центральными ролями для изменений в обработке и метаболизме APP и тау-белка, что привело к агрегатам бета- амилоидных (Aβ) фибрилл и нейрофибриллярных клубок. Каскадная гипотеза Aβ подпитывалась биохимическими исследованиями in vitro и in vivo исследований токсических свойств различных конформационных и полимеризованных состояний агрегатов Aβ, особенно на синаптическом уровне [7,8], и достигла более эвристического уровня с исследования, показывающие сложные перекрестные помехи между неправильной обработкой бета-амилоидных и тау-белков и нейровоспалением, в конечном счете нарушая целостность нейронов и синапсов и влияя на когнитивное функционирование. Роль нейровоспалительных реакций была предложена на более поздних стадиях AD, но также было предложено, чтобы реакция нейровоспалительной реакции очень рано начиналась в процессе заболевания с помощью механизмов дисрегуляции (например, на уровне гематоэнцефалического барьера [9]), для очистки несвязанных или поврежденных нейронных белков [10,11] и тяжелых металлов [12]. Основываясь на недавних исследованиях, свидетельствующих о том, что динамические изменения эпигенетической регуляции экспрессии генов участвуют во многих человеческих (патологических) физиологических процессах, включая опытную пластичность, нейрогенез и старение, были предприняты исследовательские усилия для изучения эпигенетического участия в ассоциированной с ней нейродегенерации и нарушениях нейропластичности, см., например, [13,14]. Кроме того, данные молекулярных и клеточных исследований указывают на то, что возрастные изменения в производстве митохондриальных АТФ и окислительном стрессе центрально участвуют в патофизиологии AD [15], а данные, рассмотренные Walter et al. в текущем вопросе предполагает, что мембранные липиды участвуют в регуляции субклеточного транспорта, активности и метаболизма связанных с AD белков, и что наоборот, APP и другие ассоциированные с AD белки влияют на липидные метаболические пути [16].

Понятно, что ни одна животная модель никогда не сможет полностью захватить сложный спектр человеческого спектра молекулярных, клеточных и функциональных аномалий, как это наблюдается у пациентов с АД, хотя использование моделей на животных имеет решающее значение для прорывов для нашего понимания патофизиологии AD [17]. Таким образом, модели животных были необходимы для идентификации причинно-следственных связей молекул, связанных с AD, но они также предлагают возможности для анализа in vivo новых стратегий вмешательства [18]. Хотя трансгенные мышиные штаммы AD используются для большинства исследований на животных в AD, недавние успехи в области трансгенеза привели к возникновению новой волны новых моделей крыс аберрантной APP и tau-обработки, которые (среди других преимуществ) позволяют улучшить поведенческие фенотипирование [19]. Возрастающий спрос на экраны с высокой и высокой пропускной способностью также укрепил положение Drosophila melanogaster в качестве полезного экспериментального вида животных, а Pruessing et al. в текущем вопросе рассматривают текущий статус исследований Drosophila по отношению к AD [20]. Еще одна модельная система с очень высоким потенциалом для исследования AD — это использование индуцируемых плюрипотентных стволовых клеток пациентов с АД для исследований нейронауки [21,22], на которых в настоящее время продолжается множество разработок. Таким образом, моделирование нарушений, связанных с AD в нейробиологических путях с использованием моделей in vivo и in vitro, претерпело значительные изменения в течение последних нескольких лет.

Несмотря на важные открытые вопросы и нерешенные проблемы при выяснении молекулярных и клеточных механизмов в спорадических случаях AD, область исследований AD очень активна (однако еще не успевает) в проведении терапевтических вмешательств, которые потенциально могут быть использованы в клинической практике.

Например, область иммунотерапии в AD, после обнаружения поразительных эффектов вакцинации на мышиных моделях, была одной из главных областей для трансляционных исследований терапевтических вмешательств в течение последних нескольких лет. Нынешний статус иммунотерапии (например, стратегий активной и пассивной иммунизации) в исследованиях грызунов и человека AD рассмотрен Лемрером [23], который утверждает, что (иммунологические) вмешательства могут потребоваться для лиц, подверженных риску развития АД, а скорее чем пациентам с поздней стадией АД, которые, будучи эффективными, которые не проходят курс вместе с важными этическими проблемами.

Подводя итог, исследования AD быстро расширяются и достигают фазы, в которой результаты фундаментальной нейронауки способствуют разработке новых диагностических и терапевтических стратегий, которые, надеюсь, приводят к полезным клиническим инструментам для улучшения профилактики и лечения этого разрушительного нейродегенеративного расстройства в не слишком -далекое будущее.

Aβ: бета-амилоид; AD: болезнь Альцгеймера; ApoE4: аполипопротеин Е4; APP: белок-предшественник амилоида; CLU: Clusterin; CR1: рецептор комплемента 1; PICALM: PhosphatidylInositol-связывающий белок клатрина; GWAS: исследования по широкому кругу геномов; PS1: Presenilin 1; PS2: Presenilin 2.

Мы благодарим редакторов журнала «Молекулярная нейродегенерация» за приглашение к этой серии специальных выпусков и, в частности, авторов рукописных обзоров за их усилия. Кроме того, мы хотим выразить нашу благодарность всем участникам семинара Саре Хесшем, Теду Уилсону, Ребекке Скеррет, Ингрид Хеггленд, Татьяне Сервейре, Полине Дэвис, Ромине Гентьер, Нелли Бьюну, Стефану Прокопу, Райлану Аллемангу-Гранду, Элизабет Стейер, Джули Деле Круз, Сандро Да Мескита, Джули Сэвидж, Йохен Де Ври, Джинджер Беккер, Ксенос Мейсон, Лионель Брейо, Седиде Шокухи, Келли Миллер, Фернанда Маркес, Мишель Чуа, Май Панчал, Гвинет Закаиб, Пол Коулман, Кэрол Колтон, Клаудио Куэлло, Илзе Dewachter, William L. Klein, Ron De Kloet, Frank La Ferla, Jin-Moo Lee, Cindy Lemere, Mark Mattson, Joana Palha, Jőrg Bernard Schulz, Michael Sofroniew, Jochen Walter, Stacy Pagos Haller, Diane Bovenkamp и Guy Eakin для вдохновляющие и плодотворные научные дискуссии. Мы благодарим AlzForum за освещение семинара и организацию веб-семинара по итогам научной дискуссии и заданий на семинаре. Финансовую поддержку семинара «Новые концепции болезни Альцгеймера» оказал Международный стихтинг Альцгеймер Ондерзук и Фонд BrightFocus, из которых последний также признан за дополнительную поддержку для финансирования расходов на публикацию, связанных с этим специальным вопросом.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *