Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Физиологические и патологические аспекты Aβ в гомеостазе железа через 5’UTR в мРНК APP и терапевтическое применение железо-хелаторов

Physiological and pathological aspects of Aβ in iron homeostasis via 5'UTR in the APP mRNA and the therapeutic use of iron-chelators
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2604902/

Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License (), которая допускает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинальная работа была правильно указана.

Многие исследования выявили патологическое участие накопления железа и связанного с железом окислительного стресса (ОС) при болезни Альцгеймера (AD). Было также продемонстрировано, что железо также модулирует экспрессию холо-белка белка амилоида Альцгеймера (APP) механизмом, аналогичным механизму регуляции трансляции ферритина-L и -H-мРНК через чувствительный к железу элемент (IRE) в их 5′-нетранслируемых областях (НТО). Здесь мы обсудим два аспекта связи между железом и AD по отношению к недавно обнаруженному IRE в 5’UTR мРНК APP. Первый — физиологический аспект: компенсаторный нейропротекторный ответ белка амилоида-β (Aβ) в снижении нейротоксичности, вызванной железом. Таким образом, учитывая, что Aβ обладает сайтами хелатирования железа, предполагается, что внутриклеточное железо, индуцируемое ОС, может стимулировать перенос голографического белка APP (через APP 5’UTR), а затем генерировать его продукт расщепления Aβ в качестве компенсаторного ответа, который в конечном итоге сокращает ОС. Второй — патологический аспект: соединения хелатирования железа нацелены на APP 5’UTR и обладают способностью уменьшать транскрипцию APP, а затем уровни Aβ и, таким образом, представляют молекулы с высоким потенциалом в развитии лекарств для лечения AD.

Все больше доказательств того, что накопление железа в мозге может вызвать широкий спектр нарушений центральной нервной системы. Стало очевидным, что железо постепенно накапливается в мозге с возрастом [1,2], и что вызванный железом окислительный стресс (ОС) может вызвать нейродегенерацию [3]. Свободное железо вызывает ОС через его взаимодействие с перекисью водорода (реакция Фентона), что приводит к увеличению образования гидроксильных свободных радикалов. Свободная радикальная ОС вызывает молекулярное повреждение, которое затем может привести к критическому разрушению биологических функций и, в конечном счете, к гибели клеток [4,5].

При патологии болезни Альцгеймера (AD) железо значительно концентрируется в амилоидных сенильных бляшках и вокруг них, а также нейрофибриллярные клубочки (NFT), что приводит к изменениям в структуре взаимодействия регуляторных белков железа и их чувствительных к железу элементов (IRE) и разрушению в секвестрации и хранении железа [6,7]. Также сообщалось о высоком уровне содержания железа в амилоидных бляшках мышиной модели Tg2576 для AD, напоминающих те, которые наблюдались в мозге пациентов с АД [8]. В дополнение к накоплению железа в старческих бляшках было продемонстрировано, что количество железа, присутствующего в нейропиле AD, в два раза больше, чем в нейропиле бездомных мозгов [6]. Дальнейшие исследования показали, что накопленное железо поддерживает AD-патологию как возможный источник зависимых от ОС реактивных кислородных радикалов, демонстрируя, что нейроны в мозгу AD испытывают высокую окислительную нагрузку [9-12]. Постмоментный анализ головного мозга пациентов с АД выявил активацию двух ферментативных показателей клеточной ОС: гемоксигеназы-1 [13] и NADPH-оксидазы [14]. Кроме того, гем-оксигеназа-1 была значительно усилена в нейронах и астроцитах гиппокампа и коры головного мозга субъектов АД, ко-локализуясь на старческие бляшки и НТП [15]. Недавнее исследование показало, что рибосомальная РНК обеспечивает сайт связывания для окислительно-восстановительного железа и служит в качестве редокс-центра в цитоплазме уязвимых нейронов в головном мозге AD, перед появлением морфологических изменений, указывающих на нейродегенерацию [16]. Кроме того, другие данные свидетельствуют о том, что метаболизм железа нарушается в AD. Например, расположение переносимого белком трансферрина в старческих бляшках вместо его регулярного расположения в цитозоле олигодендроцитов показало, что оно попадает в ловушку внутри бляшек при транспортировке железа между клетками [17]. Посредник поглощения железа клетками, меланотрансферрином и ферритином, хранящим железо, изменяется в AD и экспрессируется в реакционноспособных микроглиальных клетках, которые присутствуют как внутри, так и вокруг старческих бляшек [18,19].

Предыдущие исследования, оценивающие влияние определенных генов, кодирующих белки, участвующие в метаболизме железа, такие как гемохроматоз (HFE) и гены Transferrin (TF), в начале AD были противоречивыми [20,21]. Было продемонстрировано, что на биохимическом уровне железо способствует агрегации β-амилоидного пептида (Aβ) и повышает его токсичность [22]. Действительно, хелатор железа деферриоксамин (DFO) предотвращал образование β-плиссированных листов Aβ1-42 и растворенных предварительно формованных β-плиссированных листов бляшкоподобного амилоида [23]. Кроме того, индуцированная железом агрегация гиперфосфорилированного τ (tau), основной составляющей NFT [24].

Прямая связь между метаболизмом железа и патогенезом AD была предоставлена ​​недавно Роджерсом и др. [25], который описал присутствие IRE в 5′-нетранслируемой области (5’UTR) транскрипта белка предшественника амилоида (APP). Таким образом, APP 5’UTR избирательно реагирует на уровни внутриклеточного железа в структуре, которая отражает зависимую от железа регуляцию внутриклеточного синтеза APP. Показано, что уровни железа, как было показано, регулируют перенос голоно-белковой мРНК APP в астроцитах [26] и клетках нейробластомы [25] с помощью механизма, сходного с контролем железа на перенос ферритин-L и -H мРНК через IREs в их 5′- НТО.

В этом обзоре будут рассмотрены два основных аспекта связи между железом и AD по отношению к недавно обнаруженному IRE в 5’UTR мРНК APP. Во-первых, это физиологический аспект, который рассматривает нейропротекторный ответ Aβ на снижение нейротоксичности, вызванной железом. Таким образом, учитывая, что Aβ обладает сайтами хелатирования железа, можно предположить, что ОС-индуцированные внутриклеточные уровни железа стимулируют транскрипцию APO голограмм (через APP 5’UTR) и последующую генерацию его продукта расщепления Aβ в качестве компенсаторного ответа что в конечном итоге снижает ОС. Во-вторых, это патологический аспект, который рассматривает соединения хелатора железа, нацеленные на APP 5’UTR, которые обладают способностью уменьшать трансляцию APP и последующую генерацию Aβ в качестве молекул с высоким потенциалом в развитии лекарств для лечения AD (рисунок 1) ,

Химические структуры новых многофункциональных хелаторов железа M30, HLA20 и VK28.

Конфликтующие результаты в недавней литературе сообщалось о том, является ли взаимодействие между Aβ и железом нейротоксичным или нейропротективным [27]. Таким образом, хотя исследования in vitro показывают, что Aβ может индуцировать OS и нейротоксичность (при высоких концентрациях в возрасте Aβ), из других сообщений видно, что OS способствует генерации Aβ (возможно, в результате изменения метаболизма металлического железа), предположительно в качестве защитного / компенсаторный ответ, приводящий к уменьшению нейронной ОС. В соответствии с этим было обнаружено, что амилоидные бляшки и NFT в коре обратно коррелируют с маркерами OS (например, 8-гидроксигуанозином) [28], что указывает на то, что окислительное повреждение является ранним событием в AD, которое уменьшается с прогрессированием заболевания. Действительно, в разных трансгенных линиях мыши APP тонкие функциональные дефициты происходят до образования амилоидных бляшек [29]. Кроме того, было показано, что различные источники ОС (например, H2O2, УФ и реактивные виды кислорода (ROS)) увеличивают продукцию нейрона Aβ [30-32]. Более того, было показано, что Aβ активируется многими формами стрессовых состояний, включая апоптоз, ишемию, нехватку энергии, гипогликемию и повреждение головного мозга [33-35]. Уровни β-секретазы были заметно увеличены с помощью окислителей с последующим увеличением уровней карбоксиконцевых фрагментов APP [36,37], что также указывает на то, что ОС может быть причиной продуцирования Aβ. В совокупности эти исследования показывают, что образование Aβ может быть ответом на, а не на причину нейротоксической окислительной проблемы.

В предыдущих исследованиях сообщалось о сходстве между голографическим геномом APP и экспрессией гена ферритина, оба из которых обусловлены трансляционными регуляторными событиями [38]. Экспрессия гена APP повышалась на уровне трансляции железом и интерлейкином-1, что сопровождалось действием последовательностей 5’UTR, которые аналогичны последовательностям 5’UTR в мРНК, кодирующей L- и H-субъединицы ферритина. Очевидно, IRE-зависимые пути определяют посттранскрипционную экспрессию многих белков, участвующих в метаболизме железа, в дополнение к ферритину и рецептору трансферрина.

Aβ был охарактеризован как металлопротеин, который связывает ионы переходных металлов с помощью трех гистидинов и остатка тирозина, расположенного в гидрофильной аминоконцевой части пептида. Таким образом, учитывая, что Aβ представляет собой металлопротеин, который обладает сильными хелатирующими свойствами для ионов переходных металлов [27], предлагается, что генерация Aβ в окислительных условиях может быть направлена ​​на секвестрирование ионов металлов, чтобы предотвратить дальнейшее потенциальное окислительное повреждение. В соответствии с этим предыдущие исследования показали, что инъекция комплексов Aβ-железа в кору головного мозга крыс была менее токсичной, чем только железо [39]. Кроме того, было обнаружено, что Aβ1-40 при 5 мкМ защищает первичные нейронные культуры от нейротоксичности железа [40, 41]. Недавние результаты показали, что три гистидиновых остатка в Aβ контролируют окислительно-восстановительную активность железа, что указывает на то, что Aβ, вероятно, является важным антиоксидантом. Таким образом, было показано, что Fe3 + -катализированное окисление аскорбата и генерация гидроксильного радикала ингибируются в присутствии Aβ1-40 или Aβ1-42 [42].

Здесь мы проанализировали способность Aβ к уменьшению гибели клеток, вызванных железом, в клетках яичника китайского хомячка (CHO), стабильно трансфицированных с помощью APP «шведской» мутации (CHO / ΔNL), которые экспрессируют повышенные уровни голо-APP в клеточном лизате и Aβ1-40 и Aβ1-42 в среде по сравнению с контрольными (фиг. 2). Действительно, как показано на рисунке 3, клетки CHO / ΔNL обеспечивали значительную повышенную защиту от токсичности клеток, опосредованных железом, по сравнению с контрольными клетками СНО, что также указывает на то, что Aβ значительно снижает нейротоксичность железа. Основываясь на этих выводах, мы предполагаем, что IRE 5’UTR транскрипта APP может быть связана с компенсаторным ответом Aβ, который помогает нейронам справиться с измененным гомеостазом железа. На рисунке 4 показаны основные физиологические механизмы гомеостаза железа, включая IRE в 5’UTR мРНК APP в качестве потенциальной мишени, участвующей в компенсаторном ответе Aβ. Во-первых, после умеренных состояний ОС и аномального метаболизма железа синтез APP усиливается через APP-5’UTR; во-вторых, поскольку Aβ является продуктом расщепления APP, увеличение уровня APP будет сопровождаться повышением Aβ-генерации; и, в-третьих, пептиды Aβ могут иметь компенсаторные / нейропротективные свойства в результате их способности ловить свободное железо [27]. В дополнение к известным целям регулирования железа (например, рецептор трансферрина, ферритин) образование пептидов Aβ можно рассматривать как новый компенсаторный ответ, который уменьшает умеренное повреждение ОС.

APP в клетках CHO. (A) Репрезентативный вестерн-блот-анализ клеточного голо-APP в клетках CHO и клетках CHO, стабильно трансфицированных APP ‘шведской’ мутацией (CHO / ΔNL). Клеточный голо-APP был обнаружен в клеточных лизатах с 22C11-антителом (направленным на аминогруппу APP). Погрузка полос нормализовалась до уровней β-тубулина. (B) Aβ был обнаружен в среде клеток CHO и CHO / ΔNL иммунопреципитацией и вестерн-блоттингом с моноклональным антителом 6E10 (который распознает эпитоп в остатках 1-17 домена Aβ). (C) Уровни Aβ1-40 и Aβ1-42 измеряли с использованием стандартного сэндвич-ELISA (BioSource, Camarillo, Калифорния, США).

Сравнение жизнеспособности клеток CHO и CHO / ΔNL после лечения FeSO4. CHO и CHO / ΔNL-клетки инкубировали в отсутствие (контроль) или присутствие различных концентраций FeSO4 (5-20 мкМ) в течение 24 часов. Жизнеспособность клеточных культур определяли методом МТТ (3- (4,5-диметилтиазол-2-ил) -2,5-дифенилтетразолийбромид). Данные выражаются в процентах от элемента управления. Показаны репрезентативные кривые из четырех независимых экспериментов. * P <0,05; ** P <0,01 по сравнению с клетками СНО.

Схематическое представление механизмов физиологического гомеостаза железа, включая генерацию Aβ в качестве компенсаторного процесса, который уменьшает повреждение ОС и патологические механизмы индуцированной железом нейродегенерации в AD и ее предотвращение с помощью хелаторов железа.

В экстремальных патологических состояниях, то есть на некотором пороговом уровне генерации ROS, оказывается, что основная роль Aβ переключается с нейропротекторного на дисгомеостатическое с точки зрения биометалл мозга и комплексов APP / Aβ / металл-редокс, что приводит к порочному циклу увеличение производства ROS и генерация Aβ. Хелатирование имеет потенциал для предотвращения агрегации ROS, OS и Aβ, индуцированной железом, и поэтому хелатная терапия может считаться ценной терапевтической стратегией для AD. Фактически, внутримышечное введение ДФО, мощного хелатора железа, замедлило клиническую прогрессию ДЭ слабоумия [43], и некоторые успехи были достигнуты и с клиохинолом, другим агентом с металлическим цветом [44,45]. Однако клиохинол является высокотоксичным, а DFO имеет плохое проникновение через гематоэнцефалический барьер.

Идентификация IRE в 5’UTR транскрипта APP привела к новому терапевтическому подходу, направленному на снижение амилоидоза с помощью предварительно одобренных лекарств FDA, нацеленных на IRE в мРНК 5 APUT [38]. Например, было обнаружено, что APP 5’UTR-направленные лекарственные средства DFO (Fe3 + хелатор), тетратиомолибдат (хелатор Cu2 +) и димеркаптопропанол (Pb2 + и Hg2 + -лазер) подавляют экспрессию голо-белка APP и более низкую секрецию Aβ [38,46,47 ]. Кроме того, было показано, что бифункциональная молекула XH-1, которая содержит как амилоидосвязывающие, так и металл-хелатные фрагменты, уменьшает экспрессию APP в клетках SH-SY5Y и ослабляет церебральный Aβ у трансгенных мышей PS1 / APP [48]. Сообщалось также, что дополнительные классы лекарств подавляют APP 5’UTR и ограничивают экспрессию APP, включая антибиотики, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и другие антагонисты и агонисты селективных рецепторов [47].

Концепция металлических хелаторов для клинического применения при неврологических расстройствах, которые могли удалить избыток железа в мозге, привела нашу группу к разработке нетоксичных, липофильных и мозговых проницаемых хелаторов железа для нейродегенеративных заболеваний. Недавно было показано, что новый хелатор железа VK28 (варинель) [49] и многофункциональные лекарственные средства HLA20 и M30 (рис. 1) [50], которые обладают сильной хелатирующей активностью и нейропротективными свойствами N-пропаргиламина, индуцируют значительное понижающее регуляцию уровней голо-APP, связанных с мембраной, в гиппокампе мыши и в клетках нейробластомы человека SH-SY5Y, предположительно путем хелатирования внутриклеточных железных пулов [51]. Действительно, было обнаружено, что препараты хелората железа VK28, HLA20 и M30 (фиг. 1) подавляют трансляцию репортерной мРНК люциферазы через последовательность APP 5’UTR (таблица 1) [51]. Кроме того, M30 заметно уменьшал уровни амилоидогенного Aβ в среде клеток CHO, стабильно трансфицированных мутацией APP ‘Swedish’ (CHO / ΔNL) [51]. Кроме того, природные полифенолы — например, EGCG ((-) — эпигаллокатехин-3-галлат) и куркумин — могут быть использованы в качестве еще одного нового и перспективного терапевтического подхода для лечения AD. Оба соединения хорошо охарактеризовали антиоксидантную и металл-хелатную (железо и медь) активности [52-54] и продемонстрировали, что они оказывают нейропротективную активность против множества нейротоксических оскорблений, а также для регулирования обработки APP и нагрузки Aβ в клеточной культуре и in vivo [55]. Обработка EGCG привела к снижению уровней Aβ в CHO / ΔNL [56], мышиных нейроподобных клетках (N2a), трансфецированных мутацией APP ‘Swedish’ и первичными нейронами, полученными из «шведских» мутантных мышей, экспрессирующих APP [57 ]. In vivo EGCG значительно уменьшал уровни мозгового Aβ, связанные с уменьшенными бетамидами Aβ амилоида у трансгенных мышей TgAPPsw, продуцирующих Aβ [57].

Влияние M30 и HLA20 на APP 5’UTR — назначенный перевод репортерной мРНК люциферазы

Поскольку в 5’UTR мРНК APP имеется функциональный IRE, мы дополнительно исследовали эффективность препаратов хелатора железа M30, HLA20 и VK28 для модуляции трансляции репортерного гена люциферазы, управляемого последовательностями APP 5’UTR. Анализ проводили, по существу, как описано у Резниченко и др. [56]. Конструкция pGALA была щедро предоставлена ​​JT Rogers (Массачусетская больница общего профиля, Бостон, Массачусетс, США). Человеческие клетки глиомы U-87-MG, избирательно выбранные для их высокой эффективности трансфекции, выращивали в колбах (100 мм2) и трансфецировали 7 мкг ДНК из родительских векторных конструкций pGL-3 или pGALA и ко-трансфицировали 3 мкг ДНК из конструкции, которая выражает зеленый флуоресцентный белок (GFP) для стандартизации эффективности трансфекции. PGALA состоит из основной цепи pGL-3, к которой последовательности APP 5’UTR (содержащие IRE) были вставлены перед стартовым кодоном гена люциферазы и полными последовательностями APP 3’UTR непосредственно ниже люциферазы, чтобы обеспечить естественную расположение гена APP 5 ‘и 3’. Через 12 ч клетки раздельно разделяли на 96-луночные планшеты и выращивали без (контроль) или с помощью чугунных хелаторных препаратов M30, HLA20 или VK28 в течение 48 часов. Жизнеспособность клеток была установлена ​​с помощью флуоресцентного микроскопического исследования каждой лунки, количественно определяемого для активности GFP при длине волны 480/509 нм (с использованием автоматического многолучевого счетчика Wallac-1420), а затем лизировали для определения активности люциферазы. Для статистического анализа была выполнена односторонняя ANOVA с последующим t-тестом Стьюдента. Количественные значения — это средняя ± стандартная ошибка среднего (n = 3). † P <0,05, * P <0,01 по сравнению с контролем считалось значительным.

Наши недавние исследования показали, что длительное введение EGCG для мышей привело к снижению уровней голо-APP в гиппокампе [58]. В клетках SH-SY5Y EGCG значительно уменьшал как зрелую, так и полноразмерную клеточную голо-APP без изменения уровней мРНК APP, как показано двумерным гель-электрофорезом, что указывает на посттранскрипционное действие [56]. Действительно, мы продемонстрировали, что EGCG уменьшает трансляцию репортерного гена люциферазы, слитого с APP мРНК 5’UTR, который включает APP IRE [56, 58]. Наблюдение, что изменение в APP после лечения EGCG было заблокировано экзогенным железом, обеспечивает дополнительную поддержку импликации хелатирующего свойства EGCG в регуляции белков, связанных с гомеостазом железа. Недавнее исследование сообщило о разработке высокопроизводительного экрана (библиотеки из 110 000 соединений из Лаборатории обнаружения лекарств на нейродегенерации) для идентификации APP мРНК 5’UTR-направленных соединений, которые могут быть разработаны в терапевтические агенты для AD [59]. В таблице 2 суммированы эффекты различных соединений (1-50 мкМ), которые, как было продемонстрировано, ограничивают перенос APP 5’UTR на уровни голо-APP и Aβ.

Резюме влияния различных лекарств / соединений, нацеленных на IRE в APP мРНК 5’UTR на уровнях голо-APP и Aβ

Стрелки указывают на снижение уровня. SSRI, селективный ингибитор обратного захвата серотонина.

Наконец, новый, дополнительный аспект соединений хелатора железа в этиологии AD-терапии связан с их способностью прекращать повторную активацию аномального клеточного цикла в постмитотических вырождающихся нейронах. Действительно, в течение последних нескольких лет накопление доказательств активированного клеточного цикла у уязвимой группы нейронов в AD показало решающую роль в нарушениях клеточного цикла в патогенезе AD. Таким образом, предполагается, что терапевтические вмешательства, направленные на улучшение митотических изменений, окажут положительное влияние на прогрессию AD. Предыдущие исследования показали, что повторная активация клеточного цикла является обязательным компонентом апоптотического пути, вызванного Aβ [60-62]. В последнее время мы обнаружили, что M30 (0,1 мкМ) значительно уменьшал процент нейронов в S-фазе (приблизительно 50%), а снова увеличивал их относительное число клеток в фазе G0 / G1 (примерно в 1,4 раза) и снижал уровень апоптоза после воздействия до Аβ25-35 (25 мкМ) в первичных культурах корковых нейронов крысы. В качестве поддержки ранее было показано, что новые препараты хелатообразователя железа индуцируют остановку клеточного цикла; M30 и HLA20 увеличивали количество клеток PC12 в G0 / G1 и уменьшали число клеток в S-фазе, а также долю клеток в фазе G2, что также указывало на то, что оба соединения ингибировали клеточный прогресс за пределами фазы G0 / G1.

Недавно мы представили новую нейропротективную мишень для хелаторов железа в отношении аберрантного повторного включения клеточного цикла постмитотических нейронов в AD. Соответственно, как и лекарственная терапия рака, новая терапевтическая стратегия для нейродегенеративных заболеваний в настоящее время направлена ​​на вмешательство в митогенную сигнализацию и прогрессирование клеточного цикла для улучшения гибели клеток. Поскольку было показано, что железо-хелаторы влияют на критические регуляторные молекулы, участвующие в остановке и пролиферации клеточного цикла [55], предполагается, что терапевтическое вмешательство с этими соединениями оказывает глубокое влияние на сохранение нейронов и прогрессирование AD. Действительно, наши исследования показали, что многофункциональные хелаторы железа M30 и HLA20 [51], а также EGCG [63] индуцировали дифференцировочные функции в клетках нейробластомы и PC12, включая удлинение тела клеток, стимуляцию роста нейритов и повышение регуляции связанного с ростом белка-43 (GAP-43). В совокупности данные свидетельствуют о том, что хелаторы железа могут считаться потенциальными терапевтическими агентами в AD, нацеливаясь на ранние аномалии клеточного цикла и восстанавливая потерянную синаптическую связь в поврежденных нейронных клетках.

Наличие стержневой петли IRE в транскрипте APP позволяет предположить, что этот вездесущий мембранный белок, а также его продукт расщепления Aβ могут играть значительную роль в гомеостазе железа, как уже было показано в других белках, связанных с железом. Таким образом, в отношении физиологического пути производство Aβ можно рассматривать как компенсаторный или нейропротективный ответ, который уменьшает повреждение ОС. В патологическом аспекте новые терапевтические стратегии могут включать в себя хелатообразующие агенты железа, нацеленные на IRE в 5’UTR мРНК APP, в частности, предотвращая индуцированную железом токсичность и перепроизводство Aβ. Недавно мы разработали и синтезировали несколько новых антиоксидантных / железных хелаторов с 8-гидроксихинолиновым фрагментом и продемонстрировали их способность снижать экспрессию APP и образование Aβ. Эти последние данные свидетельствуют о терапевтическом потенциале наших лекарств, как кандидаты на железо-хелатор, нацеленные на регуляцию APP / Aβ в AD.

Кроме того, учитывая недавний отчет, описывающий предполагаемую IRE в 5’UTR мРНК α-синуклеина, связанной с болезнью Паркинсона [64], между APP и α-синуклеином можно провести параллель как в физиологических, так и в патологических аспектах по отношению к железу регулирование. Действительно, можно предсказать, что эта структура РНК может функционировать в качестве посттранскрипционного регулятора синтеза белка α-синуклеина по возрастной железе и редокс-патофизиологии перед нейродегенерацией.

Aβ: β-амилоид; AD: болезнь Альцгеймера; APP: белок-предшественник амилоида; CHO: яичник китайского хомяка; DFO: деферриоксамин; EGCG: (-) — эпигаллокатехин-3-галлат; IRE: чувствительный к железу элемент; NFT: нейрофибриллярный клубок; ОС: окислительный стресс; ROS: реактивные виды кислорода; UTR: нетранслируемый регион.

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Мы благодарны Фонду лекарств Азгеймера (ADDF) и Институту изучения старения (Нью-Йорк, США), Фонду Паркера и Рохлина и Техническим исследованиям и разработкам (Хайфа, Израиль) за поддержку этой работы.

Эта статья была опубликована в качестве части 6-й Международной конференции BMC Neuroscience. Дополнение 2: 2008 Труды 8-й Международной конференции по обнаружению лекарств от болезней Альцгеймера. Полное содержание дополнения доступно в Интернете по адресу.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *