Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Показатель отношения гамма-глутамилтранспептидазы к тромбоцитам является хорошим неинвазивным биомаркером для прогнозирования фиброза печени у китайских пациентов с хроническим гепатитом В

Gamma-glutamyl transpeptidase to platelet ratio index is a good noninvasive biomarker for predicting liver fibrosis in Chinese chronic hepatitis B patients
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5536766/

Эти авторы внесли одинаковый вклад в работу.

Чтобы оценить, может ли показатель гамма-глутамилтранспептидазы индексу тромбоцитов (GPRI) диагностировать степень фиброза печени у китайских пациентов с хронической инфекцией гепатита B (CHB).

Это проспективное обсервационное исследование использовало результаты биопсии печени в качестве золотого стандарта для оценки способности GPRI прогнозировать фиброз печени по сравнению с двумя другими маркерами: аспартатаминотрансферазой (AST) и индексом отношения тромбоцитов (APRI) и фиброзом-4 (FIB-4 ). Клинические и демографические факторы, которые затрагивали GPRI, независимо от фиброза печени, оценивались с использованием многомерных линейных регрессионных анализов.

Это исследование включало 312 пациентов с ХГБ. GPRI имел достоверно положительную корреляцию с стадией фиброза печени и коэффициент корреляции был выше, чем для APRI и FIB-4. Области под операционными кривыми приемника для GPRI для значительного фиброза, мостикового фиброза и цирроза были соответственно 0,728, 0,836 и 0,842. Из трех показателей GPRI имел самую высокую диагностическую точность для преодоления фиброза и цирроза. Возраст, повышенный АСТ и повышенный общий уровень билирубина были независимыми детерминантами повышенного GPRI.

GPRI был более надежным лабораторным маркером, чем APRI и FIB-4 для прогнозирования стадии фиброза печени у китайских пациентов с CHB.

Гепатит В является потенциально опасной для жизни инфекцией печени, вызванной вирусом гепатита B (HBV). По оценкам, во всем мире более чем 240 миллионов человек страдают от хронических инфекций HBV и ежегодно умирают около 780 000 человек из-за осложнений гепатита B, включая цирроз, печеночную недостаточность и гепатоцеллюлярную карциному. Пациенты со значительным печеночным воспалением и фиброзом с наивысшим риском этих осложнений. С ранней диагностикой и появлением эффективных противовирусных препаратов прогноз хронического гепатита B (CHB) может быть значительно улучшен.2 Точное определение тяжести заболевания печени остается важным для прогнозирования прогнозов и терапевтических результатов у пациентов с CHB. В настоящее время биопсия печени по-прежнему считается золотым стандартом для оценки степени воспаления печени и фиброза. Однако она имеет некоторые ограничения, такие как инвазия, стоимость, вариабельность выборки и связанный с ними риск осложнений. Кроме того, одна биопсия не измеряет динамическую природу фиброза печени4. Поэтому необходимы срочные, неинвазивные, повторяемые и легко доступные альтернативные методы идентификации пациентов с ХГБ.

Для решения этой неудовлетворенной потребности были изучены несколько маркерных панелей сыворотки, которые считались индикаторами фиброза печени, в том числе аспартатаминотрансфераза (АСТ), индекс тромбоцитов (АПРИ), показатель фиброза-4 (FIB-4) (на основе AST, аланинаминотрансфераза [ALT], возраст пациента и количество тромбоцитов), соотношение AST / ALT и индекс Forn.5 Все эти маркеры показали, что обещают обнаружение продвинутого фиброза и цирроза, но они в основном изучаются в пределах относительно небольшие группы пациентов с CHB в несколько контролируемых условиях, что затрудняет обобщение результатов на более широкие популяции пациентов в реальных клинических условиях, и их идеальные отсечки неясны.6-8 Таким образом, для преодоления этих проблем необходимы новые методы , Гамма-глутамилтранспептидаза в сыворотке (GGT) представляет собой микросомальный фермент, который может быть выделен из гепатоцитов и эпителия желчного пузыря.9 Его уровни могут увеличиваться во многих заболеваниях и состояниях, например, зависимости от алкоголя, употребления наркотиков, вирусных гепатитов и ожирения.10, 11 У пациентов с ХГБ был сделан вывод, что увеличение ГГТ сыворотки было связано с высокими уровнями АЛТ и АСТ, низким уровнем альбумина и развитым фиброзом.9 Поэтому его можно считать показателем значительного фиброза у пациентов с ХГБ. Недавно в исследовании было установлено, что отношение гамма-глутамилтранпептидазы к тромбоцитам может быть точным маркером для постановки фиброза печени у пациентов с ХГБ в Западной Африке 12, но по-прежнему требуется дальнейшая валидация в неафриканских популяциях. Основываясь на этих данных, 9,12 в настоящем исследовании оценивали неинвазивный маркер — показатель транспептидазы гамма-глутамил-транскриптазы к индексу тромбоцитов (GPRI) у китайских пациентов с CHB. GPRI рассчитывается на основе значения GGT сыворотки (и верхнего предела нормального значения [ULN] для лаборатории) и количества тромбоцитов по следующей формуле: [GGT / ULN] / количество тромбоцитов [× 109 / л] × 100.

Целью этого исследования было: (i) исследование надежного и рутинного показателя для определения прогрессирования фиброза у китайских пациентов с ХГБ с использованием гистологии печени в качестве золотого стандарта; (ii) сравнить GPRI с двумя другими панелями биомаркеров; (iii) изучить влияющие факторы на значения GPRI.

Это проспективное обсервационное исследование зарегистрировало последовательных пациентов с ХГБ на кафедре традиционной и западной медицинской гепатологии, Третьей больнице медицинского университета Хэбэй, Шицзячжуан, провинции Хэбэй, Китай, с января 2008 года по март 2015 года. Критерием для диагностики ХГБ был гепатит сыворотки B на протяжении более 6 месяцев.13 Все зарегистрированные пациенты подверглись биопсии печени. Пациенты, отвечающие следующим критериям, были исключены: (i) совместная инфекция с вирусом иммунодефицита человека, вирусом гепатита А, С или D; (ii) наличие декомпенсированного цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы, печеночной недостаточности и других причин хронического заболевания печени. Письменное информированное согласие было получено от всех пациентов, и исследование было одобрено Третьей больницей Комитета по этике медицинских исследований Хэбэйского университета и проводилось в соответствии с руководящими принципами Хельсинкской декларации 1975 года.

Проводили подкожную биопсию печени под прямым контролем с помощью одноразовой иглы 16 G (Bard Biopsy Systems, Tempe, AZ, USA) под местной анестезией. Все биопсии печени имели адекватный образец длиной ≥ 1,5 см и включали по крайней мере восемь полных портальных трактов. Образцы печени фиксировали в буферном формалине и вставляли в парафин. Исправленные печеночные ткани секционировали и регулярно окрашивали гематоксилином и эозином и трихромом Массон. Секции тканей слепо оценивали один опытный гепатопатолог, у которого не было информации о клинических характеристиках пациентов исследования, чтобы избежать несоответствия между наблюдателями. Степень воспаления печени и фиброза оценивали на основании Руководства по борьбе с вирусным гепатитом в 2000 году, рекомендованного Китайским обществом инфекционных заболеваний и паразитологии и Китайским обществом гепатологии Китайской медицинской ассоциации.14 Фиброз был поставлен из F0 к F4: F0, отсутствие фиброза; F1, мягкий фиброз без волокнистой перегородки; F2, фиброз с несколькими волокнистыми перегородками; F3, многочисленные перегородки без цирроза; и F4, цирроз. Аналогично, воспалительная активность оценивалась от G0 до G4: 14 G0, никакого воспаления; G1, портальное воспаление с редким лобулярным некрозом; G2, мягкий порционный некроз портала, фокальный или пятнистый лобулярный некроз; G3, умеренный поэтапный некроз портала, мостовидный некроз в доле; G4, тяжелый поэтапный некроз портала, многоглазный некроз. Увеличенное числовое значение указывает на более тяжелое заболевание.

Венозные образцы крови (6 мл) были получены у пациентов с голоданием на ночь в течение 1 недели до или после биопсии печени. Лабораторные тесты анализировали в течение 2 ч после получения образцов крови при комнатной температуре. Сыворотку ALT, AST, общий билирубин (TBIL) и GGT измеряли с использованием ферментативного метода с автоматическим анализатором биохимии (Olympus AU2700, Olympus, Tokyo, Japan) в соответствии с инструкциями производителя. Количество тромбоцитов крови определяли с использованием автоматизированного гематологического анализатора (Sysmex K4500; Sysmex Corporation, Кобе, Япония). Из этих стандартных лабораторных значений GPRI, APRI и FIB-4 рассчитывали по следующим формулам:
GPRI = уровень GGT (/ ULN *) / количество тромбоцитов (109 / l) × 100 (*, где ULN = верхний предел ненормальности для этой лаборатории)
APRI = уровень АСТ (/ ULN *) / количество тромбоцитов (109 / л) × 100
FIB-4 = возраст (лет) × AST (U / l) / количество тромбоцитов (109 / л) × [ALT (U / l)] 1/2

Все статистические анализы были выполнены с использованием статистического пакета SPSS®, версия 16.0 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США) для Windows®. Количественные переменные с нормальным распределением выражали как среднее ± SD, а с аномальным распределением — срединное (25, 75-й процентиль). Связь между неинвазивными биомаркерами и гистопатологией печени определялась с помощью анализа ранговых корреляций Спирмена. Диагностическая эффективность всех неинвазивных маркеров оценивалась по кривым рабочих характеристик (ROC) с использованием гистологии в качестве эталона. Оптимальные значения отсечки выбирались исходя из максимальной суммы чувствительности и специфичности. Определение влияния клинических и лабораторных параметров на GPRI у пациентов с CHB проводилось с использованием многомерных линейных регрессионных анализов. Качественные и количественные различия между подгруппами сравнивались с использованием U-теста Манна-Уитни или t-теста Стьюдента, соответственно. Все приведенные значения P являются двухсторонними, а значение P <0,05 считается статистически значимым.

С января 2008 года по март 2015 года было зарегистрировано 312 субъектов, которые выполнили критерии исследования. Средний возраст ± SD составлял 35,26 ± 1,18 года (от 13 до 65 лет). Из этих пациентов 227 (72,8%) пациентов были мужчинами и 85 (27,2%) были женщинами. Клинические, биологические и гистологические характеристики пациентов показаны в таблице 1. Распределение фазы фиброза биопсии было следующим: F0, n = 17 (5,4%); F1, n = 126 (40,4%); F2, n = 76 (24,4%); F3, n = 39 (12,5%); F4, n = 54 (17,3%). Значительный фиброз печени (F2-F4) был обнаружен у 169 (54,2%) пациентов, и значительная печеночная воспалительная активность (G3-G4) была обнаружена у 50 (16,0%) пациентов.
Таблица 1. Клинические и демографические характеристики пациентов с хронической инфекцией гепатита В (n = 312), которые участвовали в этом исследовании для оценки биомаркера для диагностики фиброза печени.

Данные представлены как среднее ± SD, медиана (25, 75 процентов) или n пациентов.

GPRI, гамма-глутамилтранспептидаза к индексу отношения тромбоцитов; APRI, аспартатаминотрансфераза к индексу отношения тромбоцитов; FIB-4, показатель фиброза-4.

Графики ячеек GPRI, APRI и FIB-4 по отношению к стадии фиброза представлены на рисунке 1. GPRI имел значительную положительную корреляцию с стадией фиброза у пациентов с CHB (r = 0,516, P <0,001) со средними значениями 0,23 , 0,28, 0,33, 0,91 и 1,25 для F0, F1, F2, F3 и F4 соответственно. Коэффициент корреляции Спирмена был выше, чем для FIB-4 (r = 0,508, P <0,001) или APRI (r = 0,407, P <0,001). Рисунок 1. Границы бокса, показывающие медианные и процентили для (a) GPRI, (b) APRI и (c) баллы FIB-4 для диагностики стадий фиброза у китайских пациентов с хронической инфекцией гепатита B (n = 312). Центральными горизонтальными линиями в ящиках являются медианы, крайности ящиков - это 25-й и 75-й процентили, а полосы ошибок представляют собой минимальные и максимальные выбросы. GPRI, гамма-глутамилтранспептидаза к индексу отношения тромбоцитов; APRI, аспартатаминотрансфераза к индексу отношения тромбоцитов; FIB-4, показатель фиброза-4.

В исследовании были проанализированы данные, сравнивающие различные биомаркеры по отношению к различным стадиям фиброза печени с использованием кривых ROC (таблица 2). При дифференцировке значимого фиброза (F0-F1 против F2-F4) площадь под кривой ROC (AUROC) GPRI, APRI и FIB-4 составляла 0,728 (чувствительность 59%, специфичность 78%), 0,686 (чувствительность 70%, специфичность 63 %) и 0,742 (чувствительность 72%, специфичность 67%), соответственно (рисунок 2а). Для прогнозирования мостикового фиброза (F0-F2 по сравнению с F3-F4) AUROCs GPRI, APRI и FIB-4 составляли 0,836 (чувствительность 76%, специфичность 81%), 0,758 (чувствительность 85%, специфичность 58%) и 0,803 (чувствительность 69%, специфичность 77%), соответственно (рисунок 2b). Для диагностики цирроза (F0-F3 против F4) AUROCs GPRI, APRI и FIB-4 составляли 0,872 (чувствительность 82%, специфичность 77%), 0,710 (чувствительность 85%, специфичность 48%) и 0,766 (чувствительность 67% специфичность 76%) соответственно (рис. 2в). Таким образом, GPRI показал лучшие результаты для диагностики мостикового фиброза и цирроза, чем два других установленных неинвазивных биомаркера у пациентов с ХГБ.
Таблица 2. Диагностическая точность показателя гамма-глутамилтранспептидазы к показателю отношения тромбоцитов (GPRI), аспартатаминотрансферазы к индексу отношения тромбоцитов (APRI) и показателю фиброза-4 (FIB-4) при прогнозировании фиброза печени и цирроза на основе оптимального среза, выключения.

AUROC, рабочая область при рабочей характеристической кривой приемника; CI, доверительный интервал; PPV, положительное прогностическое значение; NPV, отрицательная прогностическая ценность; LR, отношение правдоподобия; DA, диагностическая точность.

Область для кривых работоспособности приемника (ROC) GPRI, APRI и FIB-4 для диагностики различных стадий фиброза печени с использованием биопсии печени в качестве эталона. (a) Значительный фиброз: F0-F1 против F2-F4); (b) мостиковый фиброз: F0-F2 по сравнению с F3-F4); (c) цирроз: F0-F3 против F4). GPRI, гамма-глутамилтранспептидаза к индексу отношения тромбоцитов; APRI, аспартатаминотрансфераза к индексу отношения тромбоцитов; FIB-4, показатель фиброза-4.

Изучены демографические и клинические характеристики возраста, ALT, AST, TBIL, стадии фиброза и воспалительной активности, чтобы определить их корреляцию с GPRI у 312 пациентов с CHB. Согласно анализу рангового коэффициента корреляции Спирмена, возраст, стадия фиброза, воспалительная активность, ALT, AST и TBIL были достоверно коррелированы с GPRI (P <0,05). Были проведены многомерные линейные регрессионные анализы, которые показали, что в сводке модели (R multiple = 0,63, скорректированный R2 = 0,40, анализ дисперсии: F = 32,15, P <0,01), регрессионный анализ имел статистическую значимость. Как показано в таблице 3, возрастные категории, АСТ, ТБИЛ, стадия фиброза и воспалительная активность продемонстрировали положительные корреляции с GPRI (P <0,01). ALT не продемонстрировала никакой корреляции с GPRI. Таблица 3. Многолинейный линейный регрессионный анализ клинических показателей и гамма-глутамилтранспептидазы с индексом отношения тромбоцитов у пациентов с хронической инфекцией гепатита В (n = 312).

ALT, аланиновая трансаминаза; АСТ, аспартатаминотрансфераза; TBIL, общий билирубин; NS, незначительный (P ≥ 0,05).

Все пациенты были разделены на две подгруппы в зависимости от возраста (<40 лет против ≥40 лет), как показано на рисунке 3a. Значения GPRI были значительно выше у пациентов в возрасте до 40 лет, когда сравнивались пациенты со всеми стадиями фиброза (P <0,01). Рисунок 3. Границы бокса, показывающие влияние возраста, уровня АСТ и ТБИЛ на значения GPRI у пациентов с хронической инфекцией гепатита В (CHB) (n = 312): (a) значения GPRI у пациентов с CHB стратифицированы в зависимости от возраста; (b) значения GPRI у пациентов с CHB, стратифицированными по уровням АСТ; (c) значения GPRI у пациентов с CHB, стратифицированными по уровням TBIL. Центральными горизонтальными линиями в ящиках являются медианы, крайности ящиков - это 25-й и 75-й процентили, а полосы ошибок представляют собой минимальные и максимальные выбросы. GPRI, гамма-глутамилтранспептидаза к индексу отношения тромбоцитов; АСТ, аспартатаминотрансфераза; TBIL, общий билирубин.

Как показано на фиг.3b и 3c, 312 пациентов с CHB были разделены на три группы в соответствии с уровнями АСТ и TBIL: <1 раз ULN, 1-3 раза ULN и> 3 раза по ULN. Значения GPRI постепенно увеличивались с увеличением уровней АСТ и ТБИЛ, особенно в группе с уровнями АСТ или ТБИЛ> в 3 раза больше ULN независимо от стадии фиброза (Р <0,001 по сравнению с <1 раз ULN для обоих).

Хроническая инфекция HBV — это длительное воспалительное заболевание печени, которое может привести к прогрессирующему развитию фиброза. Поскольку фиброз и его цирроз конечной точки являются основными причинами заболеваемости и смертности, постоянный мониторинг фиброза является критическим фактором для постановки, прогнозирования, а также принятия терапевтических решений у пациентов с ХГБ.15 Биопсия печени — это текущий золотой стандарт для а также имеет некоторые недостатки и потенциальные осложнения16. За последнее десятилетие были достигнуты замечательные достижения в неинвазивной диагностике фиброза.17 Однако чувствительность и специфичность для диагностики этими маркерами ограничены, особенно при дифференциации между соседними стадиями фиброза.18

Недавно сообщалось, что сывороточный ГГТ является важным параметром при оценке тяжести фиброза печени.19,20 Он присутствует в нескольких органах, особенно в печени, и является широко используемым диагностическим клиническим тестом на функцию печени.18,21 ГГТ изменения уровня в различных условиях, таких как воспаление, фиброз, холестаз и потребление алкоголя.22-26 В качестве маркера окислительного стресса основная функция ГГТ заключается в обеспечении метаболизма глутатиона (GSH) и глутатионилированных ксенобиотиков.23 Он катализирует перенос γ-глутаминовой группы из глутатиона и других γ-глутамильных соединений в аминокислоты или дипептиды.27 Катаболизм GSH с помощью GGT приводит к прооксидантной активности, которая затем приводит к повреждению клеток, тканей и ДНК25. , 29 При умеренном хроническом гепатите и неактивном циррозе ГГТ обычно не повышается.9 На стадии до цирротического хронического гепатита ГГТ может увеличиться в 2 раза выше нормального диапазона.9 Поэтому повышенная активность ГГТ непосредственно ассоциируется d с поражением печени и прогнозируемой прогрессией фиброза.30 Предыдущие исследования также показали, что количество тромбоцитов является отражением тяжести заболевания.31,32 Наблюдалась отрицательная корреляция между значительным фиброзом печени и количеством тромбоцитов.33 Ухудшение фиброза и увеличение портального давления связанные с уменьшением производства тромбопоэтина гепатоцитами и усилением секвестрации тромбоцитов в селезенке.25 Следовательно, на основе этих двух обычных тестов, GGT и количества тромбоцитов в настоящем исследовании оценивалась способность нового сывороточного маркера, отношение GGT к тромбоцитам или GPRI, для определения степени фиброза у пациентов с хроническим HBV-инфицированием.

В настоящем исследовании была измерена диагностическая точность GPRI для неинвазивной идентификации значимого фиброза печени, с использованием биопсии печени в качестве стандарта на золото, по сравнению с двумя другими индексами биомаркеров, APRI и FIB-4. У 312 китайских пациентов с CHB GPRI увеличился с прогрессирующей стадией фиброза печени, а коэффициент корреляции (r = 0,516, P <0,001) был выше, чем для APRI (r = 0,407, P <0,001) и FIB-4 ( r = 0,508, P <0,001). Эти результаты подтвердили, что GPRI может предсказать развитие фиброза печени.

Используя кривые ROC, настоящее исследование продемонстрировало хорошие показатели GPRI для диагностики значимого фиброза, мостикового фиброза и цирроза с AUROCs 0,728, 0,836 и 0,842 соответственно. AUROCs APRI и Fib-4 для прогнозирования значительного фиброза, мостикового фиброза и цирроза составили 0,686, 0,742, 0,758, 0,803 и 0,710, 0,766 соответственно. Таким образом, для продвинутого фиброза (F3-F4) GPRI давал самый высокий AUROC. Это соответствовало другому исследованию, которое показало, что GPRI является важным предиктором либо значимого фиброза, либо цирроза [12].

Используя оптимизированные значения отсечки GPRI, достоверный фиброз (величина отсечки 0,46) может быть точно диагностирован у 67,95% пациентов с ХГБ и циррозом (величина отсечки 0,65) может быть точно диагностирована у 77,56% пациентов с БКИ. Однако диагностическая точность APRI и FIB-4 для значимого фиброза и цирроза в соответствии с биопсией печени составила 66,67%, 69,23% и 55,77%, 74,04% соответственно (таблица 3). Текущие данные показали, что GPRI показал немного лучшую диагностическую точность, чем FIB-4 для диагностики мостикового фиброза и цирроза; и APRI была самой низкой диагностической точностью для прогнозирования значительного фиброза, мостикового фиброза и цирроза по сравнению с GPRI и FIB-4. Поэтому, хотя ранее было показано, что APRI и FIB-4 могут быть использованы для лечения фиброза печени у пациентов с ХГБ, 34 эти данные свидетельствуют о том, что GPRI превосходит APRI и FIB-4 у китайских пациентов с CHB, что подтверждается более высокими AUROC и диагностической точности.

В настоящем исследовании также была проанализирована, могут ли отдельные пациенты демографические и клинические характеристики, такие как возраст и биохимические параметры, повлиять на применение GPRI при измерении фиброза печени у пациентов с ХГБ. Многомерные линейные регрессионные анализы показали, что возраст, AST и TBIL были независимыми значимыми детерминантами GPRI. Пациенты с более высоким возрастом (≥40 лет) имели значительно более высокие значения GPRI, чем более молодые (менее 40 лет), независимо от стадии фиброза. Лучшим объяснением этого результата было то, что возраст может представлять собой долгосрочные воспалительные и фиброзные процессы, происходящие у многих китайских пациентов, которые были инфицированы HBV в более раннем возрасте.

Следует отметить, что хроническая воспалительная реакция стимулирует развитие фиброза печени. 35. Роль ферментов печени в оценке CHB остается важной для большинства клинических показателей, оценивающих степень фиброза печени. Исследования показали, что уровень АСТ был повышенные у пациентов с хроническим вирусным гепатитом, а изменения в TBIL оказали влияние на цирроз печени.36,37 В настоящем исследовании наблюдалась явная связь между значением GPRI и уровнем АСТ и TBIL у пациентов с ХГБ. Значение GPRI увеличилось по мере увеличения уровней АСТ и ТБИЛ, и это может быть значительным внешним предиктором прогрессирующего фиброза печени. Поэтому следует проявлять осторожность при интерпретации диагностической точности GPRI при выполнении у пациентов с высокими уровнями АСТ и ТБИЛ (то есть> 3 × ULN), так как это может привести к его переоценке тяжести фиброза печени. У таких пациентов последовательные измерения значения GPRI рекомендуются после разрешения острой воспалительной фазы гепатита.

В заключение, это настоящее исследование показало, что GPRI является надежным методом оценки степени фиброза печени у китайских пациентов с ХГБ. Он показал значительно более высокую диагностическую точность по сравнению с APRI и FIB-4. Возраст и повышенные уровни АСТ и ТБИЛ (т. Е.> 3 × ULN) могут влиять на точность диагностики GPRI. Для подтверждения этих результатов необходимы дальнейшие исследования с больными группами пациентов.

Y.M.N. разработал исследование; R.Q.W., Q.S.Z., S.X.Z., X.M.N., J.H.D. и H.J.D. провели эксперименты; R.Q.W. и Q.S.Z. проанализировал данные и написал статью.

Авторы заявляют, что конфликта интересов нет.

Эта работа была поддержана фондами научных исследований из Департамента здравоохранения провинции Хэбэй (№ ZL20140134), Основным научным и технологическим проектом провинции Хэбэй (№ 14277746D), Китайским фондом профилактики и борьбы с гепатитом — «Ван Бао-ан» Фиброз печени Исследовательский фонд (№ CFHPC20131001) и исследовательский проект администрации провинции Хэбэй традиционной китайской медицины (№ 20141046).

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *