Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Предоперационная γ-глутамилтранспептидаза в отношении тромбоцитов (GPR) является независимым прогностическим фактором для гепатоцеллюлярной карциномы, связанной с HBV, после лечебной резекции печени

Preoperative γ-glutamyl transpeptidase to platelet ratio (GPR) is an independent prognostic factor for HBV-related hepatocellular carcinoma after curative hepatic resection
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5058830/

Фиброз печени и цирроз связаны с прогнозом пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (HCC) после лечения. Сообщается, что отношение γ-глутамилтранспептидазы к тромбоцитам (GPR) предсказывает значительный фиброз печени и цирроз. Цель этого исследования состояла в том, чтобы исследовать предсказательную ценность предоперационного GPR для рецидива и выживаемости пациентов с HCC, которые прошли лечебную гепатэктомию.

Проведен ретроспективный обзор демографических данных, медицинских записей и прогноз пациентов с HCC вирусом гепатита В (HBV). Общая выживаемость (ОС) и безрецидивная выживаемость (DFS) оценивались с использованием метода Каплана-Мейера, а тест лог-ранга использовался для анализа различий в рецидиве и выживаемости. Для значимости прогностического фактора использовали одномерный и многомерный анализ.

В этот анализ было включено 357 пациентов с HCC, связанным с HBV. Предоперационный GPR был связан с частотой рецидивов и выживаемости, независимо от прогрессирования HCC или уровня маркеров опухоли, при многофакторном анализе. OS была выше у пациентов с GPR <0,84 против ≥084 (5-летняя выживаемость 58,6% против 38,5%, P <0,001). DFS также была хуже у пациентов с GPR ≥0,84, чем у пациентов с GPR <0,84 (5-летние показатели рецидива 42,8% против 22,8%, P <0,001).

Показатель GPR ≥0,84 представляет собой основной фактор риска для неблагоприятного прогноза HCC, связанного с HBV после резекции печени, а GPR служил независимым прогностическим фактором для HCC-зависимой HCC OS.

Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC), одна из наиболее распространенных злокачественных новообразований, считается второй по частоте причиной смерти от рака и пятого общего рака от глобальной статистики рака. [1] Только Китай составляет около 50% от общего числа новых случаев рака печени и смертей [1]. Большинство случаев связаны с циррозом печени из-за хронической инфекции вируса гепатита В (HBV), особенно в Китае. [2] Пациенты с ГЦК могут достичь 5-летней выживаемости примерно на 70% путем трансплантации печени, радиочастотной абляции (RFA) или лечебной резекции печени на ранней стадии опухоли; тем не менее, у пациентов с расширенным HCC средний период выживаемости <1 год [3,4]. Долгосрочная выживаемость остается далеко не удовлетворительной из-за высокого рецидива рака [5].

Лечебная резекция печени считается самой мощной лечебной терапией для пациентов с ГЦК, когда трансплантация печени не сразу доступна или не является вариантом. [3] После резекции ГЦК прогноз зависит от таких факторов, как размер опухоли и дифференцировка, сосудистая инвазия и статус края резекции [5]. Большинство из этих факторов определяются только после операции. Таким образом, широкомасштабные исследования потенциального эффективного гематологического прогностического индикатора, которые будут доступны до операции и улучшения прогноза, позволяя более раннее вмешательство. [6,7] Прогностические оценки на основе воспаления были сформированы для прогнозирования выживания рака. Было обнаружено, что подмножества периферической крови, включая лимфоциты, моноциты, тромбоциты (PLT) и соотношение нейтрофилов и лимфоцитов, связаны с прогнозом различных видов рака [8-10]. Анти-PLT-терапия была обнаружена при профилактике HBV связанный с HCC. [11] Подробно описаны исследования, касающиеся статуса PLT и диагностики HCC с послеоперационным осложнением и выживаемостью.

На сегодняшний день α-фетопротеин (AFP) представляет собой чрезвычайно изученный биомаркер опухоли для прогноза HCC [7]. Метаанализ показывает, что наиболее мощные предсказатели смерти у пациентов с циррозом и ГЦК связаны с печенью и / или опухолью; особенно, AFP был одним из наиболее надежных предикторов. [12] На сегодняшний день многие опухолевые маркеры, включая AFP-L3, глипикан-3, γ-глутамилтрансферазу (GGT), DCP, GP73 и остеопонтин, также были оценены как заменители или дополнения для AFP в диагностике и прогнозе HCC [4, 6,7,13]. Кроме того, концентрация АФП выросла у 11% до 47% пациентов с циррозом печени и у 15% до 58% пациентов с хроническим гепатитом. Таким образом, переоценка опухолевых биомаркеров для поиска потенциальных кандидатов для включения в наблюдение за прогнозом HCC может иметь большое значение в клинической практике.

Функция печени связана с выбором HCC и ответом на лечение. [14] Параметры функции печени могут быть временно ухудшены у пациентов после гепатэктомии, трансатетерной артериальной хемоэмболизации или RFA. [14,15] Kuroda et al. Оценили изменения параметров функции печени после чрескожного RFA и пришли к выводу, что показатель Child-Pugh ≥9 представляет собой основную фактор риска для обострения функции печени через ретроспективное исследование [15]. Предыдущее исследование представляло предоперационную аспартат-аминотрансферазу в отношении тромбоцитов в качестве независимого прогностического фактора для HCC-индуцированного HCC после лечебной печеночной резекции [16]. Примечательно, что в недавнем исследовании сообщается, что отношение γ-глутамилтранспептидазы к тромбоцитам (GPR) имеет способность прогнозировать цирроз печени и фиброз у пациентов с хроническим HBV-инфицированием в Западной Африке [17]. Поэтому, как наиболее распространенные тесты в клиниках, следует оценить роль параметров функции печени в прогнозе HCC.

Учитывая все вышеперечисленные проблемы, целью этого исследования было переоценку прогностической ценности параметров функции печени, клинико-патологических характеристик и режима лечения в общей выживаемости HCC (ОС) после резекции печени.

Медицинские записи всех пациентов с ГЦК, которые были приняты в Первую связанную больницу, Центр медицинских наук, Университет Сиань-Цзяотун, в период с 2006 по 2013 год были ретроспективно рассмотрены для подтверждения соответствующих клинико-патологических параметров. Диагноз HCC был основан на радиологических критериях в соответствии с Европейской ассоциацией по изучению печени и был окончательно подтвержден патологически после операции. [18] Все эксперименты в этом исследовании были одобрены Комитетом по этике Научного центра здоровья Университета Сиань-Цзяотун и получено информированное согласие. Все пациенты после гепатэктомии контролировались в течение периода от 7,1 до 106,3 месяцев с медианной длиной 62,6 месяца до конца 2014 года с помощью ультрасонографии и усиленной КТ или МРТ каждые 3-6 месяцев. В исследование были включены только пациенты с HCC, связанные с HBV, которые подверглись лечебной резекции печени и случаям без смерти в периоперационный период. Пациенты моложе 18 лет, имеющие HCC, индуцированные не-HBV, подвергались некуративной резекции печени, умерли в периоперационном периоде или получали лечение сорафенибом до того, как рецидив HCC был исключен из исследования.

Это ретроспективное одноцентровое исследование. Были извлечены демографические данные, диагнозы, предоперационное состояние, маркеры опухолей, рутинный анализ крови, параметры функции печени, хирургические процедуры и послеоперационные исходы пациентов. Мы получили данные о последующих наблюдениях пациентов из обзора стационарных и амбулаторных медицинских записей и от прямых последующих визитов. Для дальнейшего анализа были записаны следующие данные: пол, возраст, этиология, дата диагностики HCC, дата рецидива, дата смерти или последняя информация, наличие цирроза, ДНК HBV, асцит, основные серологические параметры (PLT, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза , общий билирубин [TBIL], прямой билирубин, альбумин, щелочная фосфатаза, γ-глутамилтранспептидаза [GGT], протромбиновое время [PT], AFP и т. д.), характеристики опухоли (количество поражений, расположение очагов поражения, диаметр наибольшего поражения , вторжение воротной вены, инвазия органов, состояние узлов) и хирургические процедуры.

OS была определена как время от диагноза HCC до смерти по какой-либо причине. Безрецидивная выживаемость (DFS) означает шансы остаться свободными от болезни после резекции печени у пациентов с HCC. Дифференциация опухоли была оценена в соответствии со стадией Эдмонсона-Штейнера. Оценка Child-Pugh (иногда оценка Child-Turcotte-Pugh) рассчитывалась на основании тяжести печеночной энцефалопатии, асцита, TBIL, альбумина и PT. Характеристики опухоли и гистологический статус печени, включая цирроз, размер опухоли, многоцентровую опухоль, вторжение воротной вены и инвазию органов, были диагностированы с помощью исследований изображений, таких как усиленная КТ / МРТ.

Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения SPSS (версия 19.0; SPSS Inc, Чикаго, Иллинойс) для анализа. Точный критерий Фишера (в случае низкой частоты) и одномерный χ2 были реализованы для дискретизации дискретных переменных. И непараметрический статистический анализ использовался для нерегулируемых данных. Различия между группами с непрерывными переменными были проверены с помощью тестов Манна-Уитни U, а категориальные переменные были обнаружены методом χ2. ОС между различными группами сравнивали методом Каплана-Мейера, и для оценки разницы в выживаемости использовался тест логарифма. Факторы, независимо связанные с выживаемостью, были проверены моделью регрессии Кокса, скорректированной с учетом оценки склонности. В модель многомерного анализа были включены только ковариаты, значительно связанные с результатами при однофакторном анализе (2-сторонняя Р <0,05). Результаты были представлены как отношение рисков (HR), скорректированное с учетом показателя склонности в 4 стратах с 95% доверительными интервалами (КИ). P <0,05 считалось значительным.

Поскольку пациенты с HCC, связанные с HBV, были сгруппированы на основе значения отсечки GPR без какой-либо рандомизированной схемы исследования, чтобы контролировать смещение выбора группы, был создан показатель склонности в качестве корректирующей переменной. Была разработана модель логистической регрессии для оценки индивидуального показателя склонности для 357 пациентов. Модель включала ковариаты, которые могут влиять как на группировку, так и на выживаемость (таблица 1). Модель показала 68,2% правильно классифицированных пациентов. Основываясь на оценочной оценке склонности, пациенты были распределены на 4 слоя, причем каждый страт имел 25% пациентов. Был скорректирован многомерный анализ всего населения по шкале склонности в 4 пластах [16].

Исходное сравнение пациентов с GPR ≥0,84 и <0,84.

В исследование было включено 357 пациентов с HCC, связанных с HBV, которые прошли лечебно-хирургическую резекцию. Было 294 мужчин (82,4%) и 63 женщины (17,6%). Повторение происходило в общей сложности у 220 пациентов (61,6%), тогда как 170 пациентов (47,6%) умерли во время наблюдения. Поверхностный антиген гепатита В был положительным у всех пациентов, при этом у 307 (86,0%) пациентов был основной цирроз. Увеличение АФП (≥200 нг / мл) было обнаружено в 121 случае (33,9%), а 48 пациентов (13,4%) имели множественные опухоли. Что касается дифференцировки опухолей в соответствии со стадией Эдмондсона-Штейнера, то были 263 (73,7%) стадии I-II и 94 (26,3%) стадии III-IV. Подробная информация об этих функциях приведена в таблице 1.

Чтобы оценить точность прогноза GPR-сыворотки для HCC OS, мы провели анализ кривой работоспособности приемника (ROC), указав, что повышенный GPR может значительно более точно предсказать HCC OS. Оптимальное значение отсечки 0,84 соответствовало максимальной суммарной чувствительности и специфичности на графике ROC для GPR (площадь под ROC = 0,653, 95% CI = 0,596-0,710, P <0,001, фиг.1), с чувствительностью 64,2% и специфичность 61,2% в предсказании смерти.

Кривые ROC для GPR по отношению к смерти. Кривые AUROC составляли 0,653 (доверительный интервал 95%, 0,596-0,710, P <0,001) для GPR. Расчетное значение отсечки для GPR составляло 0,84 с чувствительностью 64,2% и спецификой 61,2%. AUROC = площадь под кривой ROC, GPR = γ-глутамилтранспептидаза до отношения тромбоцитов, ROC = рабочая характеристика приемника.

Однофакторный анализ показал, что все факторы, связанные с ОС у пациентов с ГЦК, были связаны с фазой AFP, Edmondson-Steiner, размером опухоли, хирургическим краем, тромбозом опухоли воротной вены (PVTT), сосудистой инвазией, GPR, потерей крови и переливанием крови. <0,05). Когда эти факторы были оценены с помощью многомерной модели с использованием прямого отбора, AFP, PVTT, GPR, размер опухоли и переливание крови были значительно связаны с HCC OS (HR = 1,991, 95% ДИ = 1,179-3,178, P = 0,002, HR = 2,73, 95% CI = 1,471-3,198, P <0,001, HR = 2,734, 95% ДИ = 1,681-3,832, P <0,001, HR = 1,785, 95% CI = 1,178-3,426, P = 0,039 и HR = 1,734 , 95% CI = 1,041-3,829, P = 0,015, соответственно) (таблица 2).

Одномерный и многомерный анализ ОС после корректировки оценки склонности.

Одномерный анализ идентифицировал AFP, размер опухоли, стадию Эдмондсона-Штейнера, хирургическую область, PVTT, сосудистую инвазию, GPR, потерю крови и переливание крови как элементы, которые имеют сильную связь с DFS после гепатэктомии пациентов. Основываясь на многофакторном анализе, хирургическая маржа, сосудистая инвазия, GPR и переливание крови также являются независимыми переменными, связанными с более низкими показателями DFS (таблица 3).

Одномерный и многомерный анализ DFS после корректировки оценки склонности.

Как показано на рисунке 2, мы провели анализ событий Каплана-Мейера. Мы сгруппировали уровни GPR с аномальными значениями отсечки в нормальную группу и повышенную группу. Это показало, что чем выше уровень GPR, тем выше риск худшего прогноза (весь логарифмический ранг P <0,001). OS была выше у пациентов с GPR <0,84 против ≥0,84 (5-летняя выживаемость 58,6% против 38,5%, P <0,001). DFS также была хуже у пациентов с GPR ≥0,84, чем у пациентов с GPR <0,84 (5-летние показатели рецидива 42,8% против 22,8%, P <0,001).

Kaplan-Meier, сравнивая OS и DFS для пациентов, стратифицированных как группы с низким и высоким GPR. (A) ОС пациентов с GPR ≥0,84 была ниже, чем у пациентов с GPR <0,84 (P <0,001, логарифмический тест); (B) DFS пациентов с GPR ≥0,84 была хуже, чем у пациентов с GPR <0,84 (P <0,001, логарифмический тест). DFS = безрецидивная выживаемость, GPR = γ-глутамилтранспептидаза в отношении тромбоцитов, OS = общая выживаемость.

Клинико-патологические особенности пациентов с различным статусом GPR приведены в таблице 1. AFP, размер опухоли, цирроз печени, PVTT, количество опухолей, оценка Child-Pugh, американское общество анестезиологии, TBIL, альбумин, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, PT , международное нормализованное соотношение, эритроциты, PLT, лейкоциты и потеря крови были значительно различны между двумя группами (P <0,05).

HCC является одним из основных медицинских нагрузок в мире. На сегодняшний день было предложено много маркеров опухолей при раннем выявлении, диагностике и прогнозе ГЦК. К сожалению, малочисленные маркеры опухолей были проверены с внешней точки зрения в прогнозе выживаемости HCC. AFP по-прежнему является наиболее широко изученным и надежным предиктором биомаркера для прогнозирования HCC. Наши предыдущие исследования подтвердили, что AFP-L3% и остеопонтин имеют значительную прогностическую ценность у пациентов с HCC [6,7]. Кроме того, p53, глипикан-3, GGT, DCP и GP73 также оценивают как дополнение или замену AFP в диагностике и прогнозе HCC, особенно с низкой концентрацией AFP. [4,19] В большинстве случаев, особенно в Азии, он связан с сопутствующим циррозом печени из-за хронической инфекции HBV. [1,20] Поэтому переоценка опухолевые биомаркеры, основанные на анализах функции печени и других клинико-патологических особенностях, чтобы найти потенциальных кандидатов для включения в наблюдение за прогнозом HCC, имеет большое значение в клинической практике.

Класс Child-Pugh, основанный на функции печени, является одним из значимых факторов, влияющих на прогноз пациентов с HCC [14,15]. Однако процент пациентов, у которых диагностирован исходный HCC с хорошей функцией печени, продолжает увеличиваться благодаря улучшенным методам наблюдения и эффективная анти-HBV-терапия. Класс Child-Pugh Функция печени была обнаружена у большинства пациентов с ГЦК, у которых была лечебная печеночная резекция. Следовательно, дискриминация прогноза пациентов с HCC, леченных лечебной гепатэктомией по классу Child-Pugh на основе функции печени, неэффективна. Тромбоцитопения является суррогатом цирроза, связанным с развитием HCC [21]. Было обнаружено, что анти-PLT-терапия эффективна для профилактики HCC-индуцированного HCC [11]. Недавно в исследовании было отмечено, что GPR обладает способностью прогнозировать цирроз печени и фиброз у пациентов с хроническим HBV-инфицированием в Западной Африке [17]. В этом исследовании мы попытались связать PLT с функцией печени в качестве предсказательной переменной, используя гематологический параметр, отношение GGT к PLT или GPR для краткости для результатов пациентов с HCC, связанных с HBV, которые прошли лечебно-печеночную резекцию. Мы обнаружили, что уровни АФП, GPR, потери крови и переливания крови были статистически выше у пациентов с исходом смерти в соответствии с анализом исходных характеристик пациентов с ГЦК с различными результатами, и больше пациентов, страдающих циррозом печени, PVTT и сосудистой инвазией в Группа смерти HCC. Поскольку PVTT, вторжение воротной вены и продвинутая стадия рака клиники в Барселоне были связаны с плохим прогнозом пациентов с HCC [22,23], мы предполагаем, что параметры функции печени, связанные с PLT, могут быть потенциальными биомаркерами для прогнозирования Прогноз HCC. В этом исследовании мы внедрили дальнейший анализ взаимосвязи между этими факторами и ОС HCC.

GGT считается важным диагностическим маркером для заболеваний печени. [24] Модели гепатокарциногенеза показали, что экспрессия GGT связана с образованием и прогрессированием опухоли [24]. Кроме того, уровень ГГТ был значительно выше у пациентов с ГЦК с более крупными опухолями [21]. Предыдущие исследования показали, что пациенты с повышенным уровнем ГГТ имеют худший прогноз, чем у пациентов с низким уровнем ГГТ; поэтому GGT может быть потенциальным маркером прогноза опухоли в HCC, особенно в когорте с низким AFP. [25,26] Исследование, проведенное Ruhl и Everhart, показало, что повышенный GGT был связан со смертностью от всех причин, диабета, заболевания печени , и рак. [27] В другом докладе Ма и др. Показано, что GGT сыворотки является удобным прогностическим биомаркером, связанным с ОС и DFS у пациентов с HCC, обработанными RFA [28]. В дополнение к этому исследование из Song et al также показало, что высокий уровень GGT и ингибитора индоцианинового зеленого удержания в течение 15 минут (ICG-R15) может быть предоперационным предиктором при оценке послеоперационной рецидивы опухоли [29]. У пациентов с хронической инфекцией HBV GGT ранее считалась независимой переменной для значимого фиброза [30,31], а GPR может прогнозировать тяжелый цирроз печени и фиброз у пациентов с хроническим HBV-инфицированием в Западной Африке [17]. В большинстве случаев в Азии это связано с сопутствующим циррозом печени из-за хронической инфекции HBV. [2] В соответствии с предыдущими исследованиями мы провели анализ кривой ROC для GPR для HCC OS и продемонстрировали, что показатель GPR ≥0,84 является основным фактором риска неблагоприятного прогноза после резекции печени. OS была выше у пациентов с GPR <0,84 против ≥0,84 (5-летняя выживаемость 58,6% против 38,5%, P <0,001). DFS также была хуже у пациентов с GPR ≥0,84, чем у пациентов с GPR <0,84 (5-летние показатели рецидива 42,8% против 22,8%, P <0,001). Настоящее исследование показало, что GPR может быть независимым прогнозирующим фактором для HCC-зависимой ОС HCC.

Хотя мы можем сделать вывод, что GPR служил независимым прогностическим фактором для HCC-зависимой ОС HCC, в этом исследовании есть несколько ограничений. Во-первых, это было ретроспективное одноцентровое исследование. Во-вторых, все пациенты с ГЦК были этнически китайскими. В-третьих, инфекция HBV была единственной причиной фиброза печени у всех пациентов. Чтобы расширить наши результаты для общих случаев, необходимы многоцентровые клинические исследования, а также пациенты других национальностей с различными этиологиями фиброза печени.

В заключение, сывороточный ГГТ, среди функциональных тестов печени, вместе с PLT должен быть потенциальным прогностическим фактором для HCC OS. Показатель GPR ≥0,84 представляет собой основной фактор риска для неблагоприятного прогноза HCC, связанного с HBV, после лечебной резекции печени, а GPR служил независимым прогностическим фактором для HCC OS, связанного с HBV.

Авторы с благодарностью отмечают Xian-ming Xu из Университета Далхаузи для полировки статьи.

Аббревиатуры: AFP = α-фетопротеин, DFS = безрецидивная выживаемость, GGT = γ-глутамилтранспептидаза, GGT = γ-глутамилтранспептидаза, GPR = γ-глутамилтранспептидаза в отношении тромбоцитов, HBV = вирус гепатита B, HCC = гепатоцеллюлярная карцинома, HR = отношение риска, ОС = общая выживаемость, PVTT = тромбоз опухоли воротной вены, RFA = радиочастотная абляция.

Финансирование: Эта работа была частично поддержана Молодежным творческим проектом медицинских исследований в провинции Сычуань (грант № Q15087). Эта работа была также частично поддержана Национальным научным фондом Китая (грант № 81270521).

У авторов нет конфликта интересов для раскрытия.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *