Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Соотношение гамма-глутамил-транспептидазы и тромбоцитов не показывает преимуществ, чем АПРИ и фиб-4 при диагностике значимого фиброза и цирроза у пациентов с хроническим гепатитом В

The Gamma-Glutamyl-Transpeptidase to Platelet Ratio Does not Show Advantages than APRI and Fib-4 in Diagnosing Significant Fibrosis and Cirrhosis in Patients With Chronic Hepatitis B
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4845825/

Отношение гамма-глутамилтранспептидазы к тромбоцитам (GPR) представляет собой новую модель фиброза печени, которая, как сообщается, является более точной, чем аспартаттрансаминаза (AST), к индексу отношения тромбоцитов (APRI) и индексу фиброза, основанному на четырех факторах (Fib- 4) для диагностики значимого фиброза и цирроза у пациентов с хроническим гепатитом B (CHB) в Западной Африке.

Целью этого исследования является оценка диагностической точности GPR для значимого фиброза и цирроза у китайских пациентов с CHB и изучение того, заслуживает ли GPR популяризации в Китае.

Проанализировано ретроспективное исследование 372 пациентов с ХГБ, подвергшихся биопсии печени и рутинным лабораторным исследованиям. Система подсчета Scheuer была принята как патологический стандарт фиброза печени. Используя гистологию печени в качестве золотого стандарта, диагностические показатели GPR, APRI и Fib-4 для значимого фиброза и цирроза оцениваются и сравниваются по кривым рабочей характеристики приемника (ROC) и площади под кривыми ROC (AUROC).

Из этих 372 пациентов 176 (47,3%), 129 (34,7%) и 72 (19,4%) были классифицированы как имеющие значительный фиброз (≥ S2), тяжелый фиброз (≥ S3) и цирроз (S4) соответственно. AUROCs GPR для значимого фиброза (0,72 против 0,78, P = 0,01), тяжелого фиброза (0,75 против 0,80, P = 0,04) и цирроза (0,78 против 0,83, P = 0,02) были ниже, чем у APRI. AUROCs GPR и Fib-4 для диагностики значимого фиброза (0,72 против 0,70, P = 0,29), сильного фиброза (0,75 против 0,73, P = 0,33) и цирроза (0,78 против 0,75, P = 0,38) были сопоставимыми ,

GPR — это новая диагностическая модель сыворотки для фиброза печени и цирроза, но не показывает преимуществ, чем APRI и Fib-4 для выявления значительного фиброза, сильного фиброза и цирроза у пациентов с CHB в Китае.

В Китае инфекция вируса гепатита B (HBV) является умеренно эндемичной, а хронический гепатит B (CHB) является основной причиной гепатоцеллюлярной карциномы (HCC), которая является одним из наиболее частых случаев рака в Китае.1,2. значительный фиброз и цирроз имеют более высокую вероятность развития декомпенсации печени, ГЦК и смерти.3 Для снижения бремени болезни HBV-инфекции может быть крайне важно идентифицировать пациентов со значительным фиброзом и циррозом и немедленно лечить их.3 Однако печень биопсия, золотой стандарт для диагностики фиброза печени и цирроза, не проводится во всех больницах (особенно в первичной медико-санитарной помощи) из-за его инвазивности, дорогостоящей процедуры и осложнений. Переходная эластография (Fibroscan), которая измеряет жесткость печени, все чаще признается как отличный инструмент для диагностики фиброза печени и цирроза из-за его неинвазивного характера, воспроизводимости и высокой диагностической эффективности.4-6 Однако устройство Fibroscan дорого (€ 34 000 для портативной машины) и требует ежегодного обслуживания (5000 евро). В Китае машина часто доступна только в основных больницах в основных городах. Таким образом, в Китае по-прежнему необходимы простые, недорогие и неинвазивные модели фиброза.

В последние годы разработка новых моделей сыворотки для диагностики фиброза и цирроза печени была горячей темой исследования. Простые модели, такие как индекс аспартатной трансаминазы (AST) и индекс тромбоцитов (APRI) и индекс фиброза, основанный на четырех факторах (Fib-4), имеют преимущество, заключающееся в том, что они состоят из недорогих лабораторных тестов, которые доступны в первичной медико-санитарной помощи.7 первые руководящие принципы ВОЗ по профилактике, уходу и лечению пациентов с ХГБ рекомендовали APRI и Fib-4 как неинвазивные инструменты для выявления цирроза в ограниченных ресурсах3. Однако APRI и Fib-4 столкнулись с некоторыми проблемами, такими как низкий уровень чувствительности и положительное прогностическое значение (PPV) для диагностики цирроза, а также недостаточная точность диагностики легкого и умеренного фиброза печени. Соответственно, новые модели фиброза необходимы срочно.

В июне 2015 г. Lemoine и др. Идентифицировали новую модель фиброза в сыворотке, отношение гамма-глутамилтранспептидазы (GGT) к тромбоцитам (GPR), в когорте 135 CHB пациентов в Гамбии, Западная Африка, а затем оценили ее диагностическую точность в две внешние когорты валидации (80 пациентов из Сенегала, Западной Африки и 63 пациента из Франции, Европы, соответственно) .8 Результаты показывают, что GPR является более точным, чем APRI и Fib-4 в Западной Африке, но не превосходит APRI и Fib -4 во Франции.8 Как заключают авторы, из-за небольшой выборки в трех когортах нет консенсуса, GPR нуждается в дальнейшей оценке в других когортах. В настоящее время отсутствует информация о диагностической ценности GPR для фиброза печени и цирроза у пациентов с CHB в Китае, и необходимы клинические исследования для проверки того, заслуживает ли GPR популяризации в Китае. Используя гистологию печени в качестве золотого стандарта, мы сравнили показатели GPR, APRI и Fib-4 для диагностики значимого фиброза и цирроза у 372 пациентов с CHB и выяснили, заслуживает ли GPR популяризации в Китае.

В общей сложности 456 пациентов с CHB, которые прошли биопсию печени в отделении гепатита, клинический центр общественного здравоохранения Шанхая, с марта 2013 года по апрель 2015 года, были ретроспективно просмотрены. CHB определяли как постоянное присутствие поверхностного антигена HBV сыворотки (HBsAg) в течение> 6 месяцев.9 Пациенты со следующими условиями были исключены из этого исследования: противовирусное лечение (30 пациентов), коинфекция вирусом гепатита С, вирус гепатита D , или вирус иммунодефицита человека (11 пациентов), сопровождающийся значительным потреблением алкоголя (> 20 г / день) (22 пациента), безалкогольной жировой болезнью печени (17 пациентов) и аутоиммунной болезнью печени (4 пациента). Наконец, в исследование было включено 372 пациента.

Протокол исследования был разрешен комитетом по этике Шанхайского общественного общественного клинического центра, а процедуры были согласованы с Хельсинкской декларацией 1975 года, пересмотренной в 1983 году.

Подкожную биопсию печени с помощью ультразвука проводили с использованием одноразовой иглы 16 г (Hepafix, B. Braun, Melsungen, Германия) под местной анестезией. Образцы печени минимальной длины 15 мм были немедленно зафиксированы формалином и вложены в парафин для гистологического анализа. Образцы биопсии печени длиной менее 15 мм или <6 портальных трактов считались неадекватными для гистопатологического подсчета гистопатологами в нашей больнице, третичной больнице реферативного обучения в Китае. Система подсчета Scheuer была принята как патологический стандарт фиброза печени. Фиброз печени подразделялся на пять этапов: S0, фиброз; S1, фиброз, ограниченный портальными трактами, перипортальными пространствами и перисинусоидальными пространствами или фиброзный шрам в печеночной доле; целостность гепатогенной структуры; S2, мостиковый фиброз; большая часть целостности связки локулярной структуры печени; S3, много волокнистых перегородок разделяют и / или включают в себя печеночную дольку с искажением лобулярной структуры, но без цирроза; и S4: ранний период цирроза (паренхима печени сильно повреждена, с гиперплазией диффузного волокна, клетки печени находятся в различной степени регенерации, образуется ложная долька). Все образцы биопсии были интерпретированы независимо двумя патологами печени, которые были ослеплены любой клинической информацией, включая результаты неинвазивных тестов. Если они не достигли соглашения, третий опытный гепатопатолог рассмотрел материал под микроскопом, и результаты были даны совместным обсуждением трех патологов.

Были получены образцы пробы натощак, и во время биопсии печени проводились обычные лабораторные исследования. Серологические маркеры HBV были обнаружены с помощью коммерчески доступных наборов иммуносорбентных иммуноферментных антител (ELISA) (ARCHITECT i2000 SR, Abbott, Wiesbaden, Germany). Рутинная кровь была обнаружена с помощью автоматизированного гематологического анализатора (XT-2000i, Sysmex, Kobe, Japan). Биохимические параметры сыворотки, включая ALT, AST и GGT, были измерены с помощью полного биохимического анализатора (7600 Series, Hitachi, Tokyo, Japan). Уровни ДНК HBV определяли количественно с помощью ПЦР в реальном времени (ABI 7500; Applied Biosystems, Foster City, CA) с самым низким пределом обнаружения при 500 копий / мл.

Формулы для GPR, APRI и Fib-4 следующие: (1) GPR = (GGT (IU / L) / ULN GGT) / количество тромбоцитов (109 / L) × 100; (2) APRI = (AST (IU / L) / ULN AST) / количество тромбоцитов (109 / L) × 100; (3) Fib-4 = (возраст (лет) × AST (IU / L)) / (количество тромбоцитов (109 / L) × (ALT (IU / L)) 1/2).

Базовые характеристики пациентов представлены следующим образом: данные о нормальном распределении как среднее ± стандартное отклонение, непрерывные данные ненормального распространения в виде медианы (межквартильный диапазон (IQR)) и категориальные переменные в виде числа (в процентах). Для определения статистических различий между двумя группами были проведены тест Чи-квадрат (для категориальных переменных), тест Манна-Уитни (для нестандартных непрерывных переменных распределения) и t-тест (для нормальных переменных распределения). 11 Корреляции моделей сыворотки с стадиями фиброза печени анализировали с использованием теста Спирмена. Диагностическая характеристика сывороточной модели фиброза печени и цирроза оценивалась по кривой характеристической характеристики приемника (ROC) и площади под кривой ROC (AUROC) .12 Все тесты значимости были двухсторонними, а P <0,05 считался статистически значимым , Все статистические анализы проводились с использованием статистического программного обеспечения SPSS версии 15.0 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс).

Базовые характеристики пациентов представлены в таблице 1. Большинство пациентов были мужчины (69,1%), положительные HBeAg (57,5%) и среднего возраста (39-11 лет). Медиана ДНК HBV, ALT, AST, GGT, BMI и размер биопсии печени составляли 5,4 log10 копий / мл (IQR = 3,8-6,2), 40 МЕ / л (IQR = 25-60), 33 МЕ / л (IQR = 24-55), 33 МЕ / л (IQR = 19-65), 22,4 кг / м2 (IQR = 20,5-24,9) и 24 мм (IQR = 19-28) соответственно; и среднее число портальных трактов было 8. Медианы GPR, APRI и Fib-4 составляли 0,67 (IQR = 0,38-1,15), 0,51 (IQR = 0,29-1,24) и 1,47 (IQR = 0,96-2,47). Фиброз печени распределялся следующим образом: S0 = 43 (11,6%); S1 = 153 (41,1%); S2 = 47 (12,6%); S3 = 57 (15,3%); и S4 = 72 (19,4%). Из 372 пациентов 176 (47,3%), 129 (34,7%) и 72 (19,4%) были классифицированы как имеющие значительный фиброз (≥ S2), тяжелый фиброз (≥ S3) и цирроз (S4) соответственно.

Базовые характеристики исследуемого населения

Пациенты со значительным фиброзом имели более высокий АСТ (41 (27-63) против 28 (21-43) IU / L, P <0,001), GGT (45 (27-97) против 23 (16-40) МЕ / L, P <0,001), GPR (0,89 (0,55-1,48) против 0,45 (0,31-0,76), P <0,001), APRI (0,93 (0,44-2,06) против 0,33 (0,20-0,55), P <0,001) , и Fib-4 (1,89 (1,21-3,30) против 1,16 (0,82-1,65), P <0,001), но меньшее количество тромбоцитов (126 (91-161) против 162 (132-194) × 109 / L, P <0,001) по сравнению с пациентами без значимого фиброза (таблица 1). Не было обнаружено существенных различий в отношении пола, возраста, доли HBeAg-положительного, ДНК HBV и ALT между пациентами с и без значимого фиброза (таблица 1).

Корреляции моделей сыворотки с стадиями фиброза печени были проанализированы с использованием теста Спирмена (таблица 2). Фиброз печени достоверно коррелировал с APRI (r = 0,532, P <0,001), GPR (Spearman's r = 0,475, P <0,001) и Fib-4 (Spearman's r = 0,459, P <0,001). Как показано в таблице 2, APRI имеет самый высокий коэффициент корреляции, за которым следуют GPR и Fib-4.

Корреляции между образцами сыворотки и стадиями фиброза печени

Кривые ROC APRI, GPR и Fib-4 для диагностики значимого фиброза (рисунок 1A), тяжелый фиброз (рис. 1B) и цирроз (рис. 1C) показаны на рисунке 1. AUROCs моделей сыворотки для диагностики фиброза печени и цирроз показан в таблице 3. AUROCs GPR для значимого фиброза (0,72 против 0,78, P = 0,01), сильного фиброза (0,75 против 0,80, P = 0,04) и цирроза (0,78 против 0,83, P = 0,02) были ниже, чем у APRI. AUROCs GPR и Fib-4 для диагностики значимого фиброза (0,72 против 0,70, P = 0,29), сильного фиброза (0,75 против 0,73, P = 0,33) и цирроза (0,78 против 0,75, P = 0,38) были сопоставимыми (Таблица 3).

ROC-кривые GPR, APRI и Fib-4 для диагностики значимого фиброза (A), сильного фиброза (B) и цирроза (C). APRI = AST к индексу отношения тромбоцитов, Fib-4 = индекс фиброза, основанный на четырех факторах, GPR = GGT для индекса отношения тромбоцитов, ROC = рабочая характеристика приемника.

Диагностические проявления сывороточных моделей фиброза печени и цирроза

Диагностические пороги и точность моделей сыворотки для фиброза и цирроза печени представлены в таблице 4. Согласно максимизации суммы чувствительности и специфичности, оптимальные значения отсечения GPR составляли 0,61, 0,65 и 0,72 для диагностики значимого фиброза ( соответствующая чувствительность, специфичность, PPV, NPV и правильная классификация составили 71%, 69%, 68%, 73% и 70% соответственно), тяжелый фиброз (соответствующая чувствительность, специфичность, PPV, NPV и правильная классификация были 77 %, 64%, 53%, 84% и 69% соответственно) и цирроз (соответствующая чувствительность, специфичность, PPV, NPV и правильная классификация составили 81%, 53%, 29%, 92% и 58% , соответственно), соответственно (таблица 4).

Диагностические пороги и точность моделей сыворотки для фиброза печени и цирроза

Оптимальные значения отсечения APRI были 0,64, 0,68 и 0,77 для диагностики значимого фиброза (соответствующая чувствительность, специфичность, PPV, NPV и правильная классификация составляли 62%, 82%, 75%, 70% и 72% , соответственно), тяжелый фиброз (соответствующая чувствительность, специфичность, PPV, NPV и правильная классификация были 74%, 74%, 60%, 84% и 74% соответственно) и цирроз (соответствующая чувствительность, специфичность, PPV , NPV и правильная классификация составили 76%, 71%, 39%, 93% и 72% соответственно), соответственно (таблица 4). При ОРЗ (2.0) чувствительность, специфичность, PPV, NPV и правильная классификация были 18%, 95%, 48%, 70% и 83% соответственно для диагностики цирроза (таблица 4) ,

Фиброз печени является общим патологическим процессом при различных хронических заболеваниях печени, включая CHB. У пациентов с ХГВ патологическое обнаружение значимого фиброза указывает на необходимость противовирусной терапии. 3 пациентам с ХБН с циррозом следует не только потенциально лечить на более длительный срок, но и контролировать осложнения, связанные с портальной гипертензией, и регулярно проверяться на ГЦК.13 Поэтому, раннее выявление значимого фиброза и цирроза является важным шагом при принятии решения о начале лечения, курсе лечения и прогнозе пациентов с ХГБ. Тем не менее, оценка тяжести фиброза печени по-прежнему остается одной из основных проблем в клинической практике, особенно в условиях ограниченных ресурсов, где биопсия печени и фиброскан непрактичны.

В июне 2015 года Lemoine и др. Разработали новую модель фиброза, GPR, для выявления инфицированных HBV субъектов со значительным фиброзом или циррозом в Западной Африке. На сегодняшний день GPR сравнивается с APRI и Fib-4 у пациентов с CHB в три когорты с противоречивыми результатами. Две когорты (когорта Гамбия и когорта из Сенегала у 135 и 80 пациентов с CHB соответственно) предположили, что GPR более точна, чем APRI и Fib-4 в диагностике значительного фиброза и цирроза, тогда как другая когорта из Франции у 63 пациентов с CHB сообщила о сходной точности для значительный фиброз и цирроз. Дополнительные данные необходимы для оценки того, обладает ли GPR превосходной точностью для выявления значимого фиброза и цирроза по сравнению с APRI и Fib-4.8. В ретроспективном исследовании большого размера выборки мы обнаружили, что GPR не показывает преимуществ, чем APRI и Fib-4 для выявления значительных фиброз, тяжелый фиброз и цирроз у пациентов с ХГБ в Китае. APRI, рекомендованный руководящими принципами ВОЗ, может быть лучшей диагностической моделью сыворотки для фиброза печени и цирроза в Китае.

Некоторые причины могут быть полезны для определения того, почему GPR, который показывает перспективу применения в Западной Африке, не полезен для китайских пациентов с ХГБ. Во-первых, эти исследования были проведены в гетерогенных популяциях. Большинство пациентов в нашей когорте являются серопозитивными (HBeAg) (57,5%) и высокими уровнями ДНК HBV (медиана, 5,4 log10 копий / мл), что соответствует стандарту «фазы иммунной толерантности» или «фазы иммунного освобождения» 9. , в когорте Гамбии (западноафриканская) большинство пациентов являются серонегативными (96%) HBeAg и низким уровнем ДНК HBV (медиана, 2,6 log10 копий / мл), что соответствует стандарту «неактивной фазы» или «HBeAg» -негативный гепатит ».9 Во-вторых, генотип HBV может быть одной из причин того, почему GPR не полезен у китайских пациентов с ХГБ. Хотя мы не обнаружили генотипов HBV из 372 пациентов с CHB в этой когорте, у нас есть причина полагать, что существует большая разница в генотипах HBV между этой коготорой и когортами из Западной Африки. На основе существующих эпидемиологических данных генотип А широко распространен в странах Африки к югу от Сахары, в Северной Европе и Западной Африке, а генотипы В и С распространены в Азии, включая Китай.14-17 В-третьих, разница в размере выборки и спектральное смещение цирроза может привести к разным результатам между этой когомологией и когортами Западной Африки. В когорте Гамбии (135 пациентов) и когорте Сенегала (80 пациентов) в Западной Африке не хватает малых размеров выборки и очень мало пациентов с циррозом (15% для когорты Гамбии и 0 для когорты Сенегала). Наша когорта более правдоподобна с большими образцами (372 пациента) и значимыми пациентами с циррозом (19%). В-четвертых, различные гистологические системы подсчета между этой группой (системы скоринга Scheuer) и когортами Западной Африки (системы скоринга Metavir) могут быть еще одной причиной для диаметрально противоположных выводов.

Согласно недавней Рекомендации по клинической практике Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) -Ассоциации латиноамериканской терапии для неинвазивных тестов для оценки тяжести и прогноза печени, медианные AUROCs APRI в диагностике значимых фиброз и цирроз составили 0,77 и 0,84 соответственно18. AUROCs APRI в диагностике значимого фиброза и цирроза составляют 0,78 (95% ДИ = 0,74-0,83) и 0,83 (0,77-0,87) в нашем исследовании. Итак, мы считаем, что выступления APRI были приемлемыми в нашей когорте. Тем не менее, показатели APRI были неожиданно низкими в популяции в Западной Африке (AUROC = 0,62-0,66 для значимого фиброза, 0,70 для цирроза). Различие между показателями может быть связано с различием фенотипа болезни и генотипа HBV между этой коготорой и когорт Западной Африки. Разница в распространенности значимого фиброза и цирроза в исследуемых популяциях может быть также одной из причин различных характеристик АПРИ между этой коготорой и когорт Западной Африки, известной как смещение спектра.19,20

Руководящие принципы ВОЗ рекомендуют единую предельную ценность показателя АПРИ (2,0) для диагностики цирроза в странах с ограниченными ресурсами3. В этом исследовании, применяя предельную ценность ВОЗ для АПРИ, чувствительность и специфичность для диагностики цирроз составил 18% и 95% соответственно. Это означает, что 82% пациентов с циррозом могут быть ошибочно классифицированы как пациенты без цирроза, но 95% пациентов с АПРИ ≥2 имеют цирроз. Значение отсечения APRI, предложенное в рекомендациях ВОЗ, дало высокую специфичность для диагностики цирроза при стоимости очень низкой чувствительности. Это ограничивает полезность APRI в качестве скрининговых тестов и отбора кандидатов на биопсию печени. В нашем исследовании, используя значение отсечки, полученное из максимального индекса Юдена (чувствительность + специфичность -1), значение отсечки АПРИ составляет 0,77 для диагностики цирроза, а соответствующая чувствительность, специфичность, PPV и NPV были 76%, 71%, 39% и 93% соответственно. Значение отсечения APRI в этом исследовании (0,77) более подходит для скрининга цирроза и отбора кандидатов на биопсию печени, а предельная ценность APRI APRI более подходит для диагностики цирроза у китайских пациентов с ХГБ.

Несомненно, что это исследование имеет некоторые предубеждения. Во-первых, в соответствии с заключением Азиатско-Тихоокеанского консенсуса об управлении CHB 9 биопсия печени была в основном выполнена у пациентов с нормальным или слегка аномальным уровнем ALT, и мы не могли пригласить всех пациентов с CHB для биопсии печени. В результате пациенты, включенные в это исследование, не являются репрезентативными для общего населения с ХГБ в Китае. Это могло бы привести к смещению проверки, приводящему к завышенной чувствительности и недооцененным особенностям этих моделей сыворотки.21 Во-вторых, это исследование было проведено в третичных реферальных центрах с более высокой долей пациентов со значительным фиброзом и циррозом, чем среди населения в целом, что затрудняет экстраполировать характеристики этих моделей при обнаружении значительного фиброза и цирроза в общих популяциях, известных как смещение спектра.19,20

В заключение, GPR, который показывает перспективу применения в Западной Африке, не показывает преимуществ, чем APRI и Fib-4 в выявлении значительного фиброза, сильного фиброза и цирроза у пациентов с ХГБ в Китае. GPR может быть недостаточно точным, чтобы заслужить популярность у китайских пациентов с ХГБ.

Сокращения: ALT = аланиновая трансаминаза, APRI = аспартат-трансаминаза к индексу отношения тромбоцитов, AST = аспартат-трансаминаза, AUROC = площадь при рабочей характеристической кривой приемника, CHB = хронический гепатит B, CI = доверительный интервал, Fib-4 = индекс фиброза, основанный на 4 фактора, GGT = гамма-глутамилтранспептидаза, GPR = гамма-глутамилтранспептидаза в отношении тромбоцитов, HBeAg = антиген вируса гепатита B, HBsAg = поверхностный антиген вируса гепатита B, HBV = вирус гепатита B, NPV = отрицательная прогностическая ценность, PPV = положительное прогностическое значение, ROCcurve = рабочая характеристическая кривая приемника.

Финансирование: эта работа была поддержана Национальным научно-техническим проектом Китая № 2013ZX10005002-002.

Вклад автора: QL разработал и провел исследования, анализ и интерпретацию данных и написал рукопись; JS, YH, XL, QZ, WL, CC и CL провели исследования; XQ и LC разработали исследования, проанализировали и интерпретировали данные и составили рукопись.

QL, JS и YH внесли одинаковый вклад в эту работу.

У авторов нет конфликта интересов для раскрытия.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *