Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Центролобюсный зональный некроз как признак отличительного подтипа аутоиммунного гепатита

Centrilobular zonal necrosis as a hallmark of a distinctive subtype of autoimmune hepatitis
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4777223/

Центроглобулярный зональный некроз (CZN) является известным гистологическим вариантом аутоиммунного гепатита (AIH). Однако значение CZN еще не выяснено. Это исследование предназначалось для определения того, является ли CZN отличительной чертой отличительного подтипа AIH.

Гистологические изменения в центролобулярных зонах биопсии печени у 113 пациентов с АИГ оценивались одним патологоанатом и подразделялись на три категории: типичный зональный некроз, определяемый как CZN (15 пациентов); другие некровоспалительные изменения (NIC, 24 пациента); и отсутствие некроза (не-NIC, 74 пациента). Затем оценивали клинико-патологические особенности и иммуногенетический фон пациентов с ЧЗН.

Клиникопатологические особенности АИГ с ЧЗН отличались от других типов АИГ, включая более высокую частоту острого начала, более низкую частоту антиядерных антител, титры нижних антиядерных антител, уровни сывороточного иммуноглобулина G, гепатит с более низким уровнем раздела, менее выраженную лимфоплазматическую инфильтрацию, и более низкий показатель АИГ. Увеличенные и уменьшенные частоты HLA-DR9 и HLA-DR4, соответственно, были идентифицированы как иммуногенетические признаки AIH с CZN. Напротив, клинико-патологические характеристики AIH с NIC были аналогичны клинико-патологическим характеристикам AIH, не относящихся к NIC, включая большинство пациентов с АИГ. Терапевтические результаты AIH с CZN были превосходными, когда точные диагнозы были сделаны без задержки.

Клиникопатологические особенности и иммуногенетический фон AIH с CZN отличались от AIH без CZN. CZN может быть отличительной чертой отдельного подтипа AIH.

Аутоиммунный гепатит (AIH) — это специфическое для органа аутоиммунное заболевание, характеризующееся иммунным опосредованным клеточным повреждением гепатоцитов. АИГ клинически диагностируется на основании наличия гипергаммаглобулинемии и аутоантител, в частности антиядерных антител (АНА) в типе 1 AIH 1,2. В 1999 году Международная группа AIH пересмотрела диагностические критерии AIH и представила систему подсчета баллов, которая широко использовалась для определения AIH 3. Патологические характеристики типичного AIH — это интерфейсный гепатит, розетография гепатоцитов и преобладающая лимфоцитарная / плазмоцитарная инфильтрация 1- 3. Однако некроз центробелевой зоны (зона 3 Раппапорт, зона 3), характеризующийся распространением сливного некроза печени, преимущественно затрагивающим зону 3, может быть признаком гистологически нетипичного АИГ 2-5. Некроз в зоне 3 был назван центробеловым зональным некрозом (CZN) 6, центрально-цилиндрическим (центральным) некрозом (CN) 7 или некрозом зоны 3 8. Zen et al.
6 применил термин CZN к типичному конфлюентному некрозу в зоне 3 с относительной щадящей областью портала. Однако отсутствует консенсус в отношении определения CN или некроза в зоне 3. Кроме того, типичный CZN еще предстоит четко отличить от других типов значительного некроза в зоне 3.

В настоящем исследовании отмеченный конфлюентный некроз, влияющий на значительную часть зоны 3, был определен как CZN. Чтобы уточнить клинико-патологические особенности АИГ с ЧЗН, другие типы некроза, такие как пятнистый или очаговый некроз в зоне 3 или мостиковый некроз, простирающийся от области портала до зоны 3, определенно отличались от CZN. Впоследствии мы провели обширную оценку того, является ли CZN отличительной чертой отличительного подтипа AIH.

В настоящее время в исследование было включено 113 последовательных пациентов с АИГ, которые подверглись биопсии печени и предоставили адекватные образцы тканей. Все пациенты лечились в Медицинском центре Катсушики в Йикити или в Токийской столичной больнице Бокуто в период с 2000 по 2014 год. Диагноз АМС был сделан на основе классификации окончательных или вероятных в соответствии с диагностическими критериями Международной группы аутоиммунных гепатитов 3 или на эмпирическом суждении опытных гепатологов. Исключительно исключены другие этиологии заболеваний печени, таких как первичный билиарный цирроз, вызванное лекарством повреждение печени, гемохроматоз, первичный склерозирующий холангит, болезнь Вильсона, дефицит α1-антитрипсина, цитомегаловирусная инфекция, инфекция вируса Эпштейна-Барра и безалкогольный стеатогепатит. В настоящем исследовании исключены вирусы-вирусы гепатита С, положительные положительные гепатиты В и ВИЧ-положительные пациенты.

На основании исследования, проведенного Miyake et al.
9, клинические проявления были классифицированы как острый или хронический в соответствии со следующими критериями. Острые клинические проявления (острое начало) определялись следующим образом: острое повышение уровня аланинаминотрансферазы в сыворотке (АЛТ) или аспартат-аминотрансферазы более чем в 10 раз превышало верхний нормальный предел или острое развитие симптомов, связанных с печенью (усталость, желтуха и потеря аппетита ) без признаков предшествующей дисфункции печени (более 6 месяцев до момента постановки диагноза). Другие клинические проявления были определены как хронические.

Были собраны демографические и лабораторные данные на момент постановки диагноза, и клинические курсы пациентов были ретроспективно исследованы. Лабораторные данные включали аспартатаминотрансферазу, АЛТ, гамма-глутамилтрансферазу, щелочную фосфатазу, общий билирубин, альбумин, иммуноглобулин G (IgG), количество тромбоцитов, протромбиновое время и АНА. ANA титровали стандартной непрямой флуоресценцией с использованием клеток HepG2. Титр по меньшей мере 40 считался положительным, тогда как титр по меньшей мере 160 считался высоким положительным титром. Антигены HLA-DR идентифицировали с использованием олигонуклеотидного метода 10 обратной последовательности.

Ткань печени была получена путем чрескожной биопсии печени перед диагностикой с использованием иглы 16 G или 18 G. Образцы биопсии окрашивали с использованием гематоксилин / эозин и трихрома Массон или трихром Гейденхайна Азан. Пациенты с образцами биопсии печени короче 2 см были исключены из настоящего исследования из-за повышенной вероятности неправильной оценки картины некроза в зоне 3.

Степень инфекционного гепатита, наличие преобладающего лимфоплазматического инфильтрата и розлива клеток печени оценивали и оценивали по гистологическому показателю AIH, предложенному Международной группой аутоиммунного гепатита 1. Стадия фиброза оценивалась на основе системы подсчета метавира как следует: F0, отсутствие фиброза; F1, портальный фиброз без перегородки; F2, портальный фиброз с несколькими перегородками; F3, многочисленные перегородки без цирроза; и F4, цирроз.

Некроз в зоне 3 был тщательно исследован и первоначально классифицирован на две категории в зависимости от наличия (CZN) или отсутствия (не CZN) типичного CZN. Впоследствии некровоспалительные изменения, отличные от типичных CZN в зоне 3, были оценены и дополнительно подклассифицированы в присутствии (некроз в центролобулярной зоне, NIC) или отсутствии (non-NIC) некроза, отличного от CZN, в зоне 3. CZN строго определяли как обозначенные конфлюентный некроз, который преимущественно и широко затрагивает гепатоциты зоны 3. NIC определялся как значительное некровоспалительное изменение, отличное от CZN в зоне 3, включая пятнистое / очаговое некроз и центральный перивенулярный гепатит в зоне 3, а мостиковый некроз преимущественно затрагивал перипортальную зону с расширением зоны 3.

Типичный CZN, показанный на фиг.1a и b, сравнительно легко отличается от другого типа некроза в зоне 3, показанной на фиг.2a и b. Гистологические оценки проводили один патологоанатом (А.С.), который был ослеплен клинической информацией пациента.

(a) Типичный центрозональный некроз. Помеченный сливной некроз в центролобулярной зоне с щадящим вовлечением портального тракта (масляно-трихромное пятно, × 100). (b) Более высокое увеличение центробелевой зоны. Легкая и умеренная лимфоплазматическая инфильтрация в некротической области (масляно-трихромное пятно, × 200). C, центральная вена; P, область портала.

(a) Некроз пятен с воспалением (стрелки) в центролобулярной зоне (масляно-красное пятно, × 200). (b) Маркированный перипортальный некроз, простирающийся до центролобулярной зоны, образующий некроз моста (масляно-трихромное пятно, × 100). C, центральная вена; P, область портала.

Первоначально пациенты АИГ были разделены на две группы: CZN и группы, не являющиеся членами CZN. Впоследствии группа, не относящаяся к CZN, была подразделена на группы NIC и non-NIC. Демографические, клинические и гистологические особенности, включая генотипы HLA-DR, изучались в каждой группе, а различия между группами CZN и non-CZN сравнивались статистическим анализом. Кроме того, были исследованы различия между NIC и группами, не относящимися к NIC.

Настоящее исследование соответствует стандартам Хельсинкской декларации и нынешним этическим руководящим принципам, что отражено в утверждении комитета по рассмотрению этических норм человека каждого участвующего учреждения. Все участники были проинформированы о протоколе этого исследования. Информированное согласие было получено от всех пациентов.

Непрерывные переменные выражаются как медианы (Q1-Q3), а категориальные данные выражаются как число (%). Различия между двумя группами были проанализированы с использованием U-теста Манна-Уитни для непрерывных данных и точного теста Фишера или χ2-теста для номинальных данных. Двухвостые значения Р, равные или менее 0,05, были определены как статистически значимые. Значения 0,05

Из 113 пациентов с АИГ типичный CZN наблюдался у 15 пациентов (группа CZN). Из оставшихся 98 пациентов без типичной CZN (не-CZN-группы) значительный некроз, отличный от типичного CZN в зоне 3, наблюдался у 24 пациентов (группа NIC), тогда как у остальных 74 пациентов не наблюдался значительный некроз (не-NIC-группа ). Большинство пациентов, страдающих АМГ, представляли группу, не являющуюся членом NIC.

Клинико-патологические характеристики групп CZN и не CZN, а также групп NIC и non-NIC приведены в таблицах 1 и 2 соответственно.

Сравнение демографических и клинических характеристик пациентов с АИГ с гистологическими показаниями CZN и без них

Сравнение демографических и клинических характеристик пациентов с АИГ с и без значительного некроза, кроме ЧЦЗ в центральной зоне

Ряд клинико-патологических особенностей различался между CZN и не-CZN-группами. Более высокая частота острого начала, более низкая распространенность положительности АНА, более низкая распространенность высоких титров АНА и уровни IgG и IgM в сыворотке крови наблюдались в группе CZN по сравнению с группой, не являющейся членом CZN. Уровень сывороточного ALT и альбумина был выше в группе CZN по сравнению с группой без CZN. Гистологически у меньшего числа пациентов были типичные признаки АИГ, за исключением того, что стадии розеток, фиброзов были незначительно менее продвинутыми, а оценки АИГ были ниже в группе CZN по сравнению с группой без CZN (таблица 1).

Напротив, клинико-патологические характеристики групп NIC и non-NIC были сопоставимы, за исключением более низких уровней IgM в сыворотке и незначительно меньших уровней IgG в сыворотке крови в группе NIC по сравнению с группой, не относящейся к NIC. Не было обнаружено существенных различий в гистологических результатах или показателях АИГ между NIC и группами, не относящимися к NIC (таблица 2).

Распределение фенотипов антигена HLA-DR представлено в таблицах 3 и 4. HLA-DR4 был менее частым в группе CZN, чем в группе без CZN. Частота HLA-DR9 была значительно выше в группе CZN, чем в группе без CZN. Распределение антигенов HLA-DR, отличных от HLA-DR4 и HLA-DR9, было сходным между CZN и не-CZN-группами (таблица 3).

Различия в распределении антигенов HLA-DR между пациентами АИГ с гистологическими показаниями CZN и без них

Распределение антигена HLA-DR между пациентами АИГ с и без значительного некроза, кроме ЧЦЗ в центральной зоне

При сравнении распределения фенотипов HLA-DR между NIC и группами, не являющимися NIC, существенных различий не наблюдалось, за исключением предельного снижения частоты DR4 в группе NIC (таблица 4).

В следующем исследовании, включавшем 27 пациентов, не являющихся членами CZN с легким фиброзом (F0-F1), ряд клинико-патологических особенностей отличался между CZN и не-CZN пациентами с легким фиброзом. Частоты острого начала, положительности АНА и высоких титров АНА были выше у пациентов без ЧЗН с легким фиброзом. Более того, более высокие уровни IgM в сыворотке, количество тромбоцитов и% времени протромбина наблюдались у пациентов без CZN с легким фиброзом по сравнению с пациентами CZN. Гистологически маргинальное увеличение частоты гепатит-интерфейса и лимфоплазматической инфильтрации наблюдалось у пациентов без ЧЗН с легким фиброзом. Показатели АИГ были значительно выше у пациентов, не страдающих ЧЗЗ АНИГ с легким фиброзом (таблица 5).

Характеристики пациентов с АИГ с легким фиброзом и отсутствие гистологических данных CZN

У 13 пациентов с ЧЗН ответы на терапию преднизолоном обычно были удовлетворительными без рецидива заболевания, за исключением случаев у двух пациентов. Один пациент был рефрактерен преднизолону после значительной задержки (> 6 месяцев) в начале терапии преднизолоном. Другой пациент рецидивировал после прерывания короткой продолжительности (3 месяца) преднизолоновой терапии. У обоих этих пациентов окончательный диагноз АИГ не был подтвержден, несмотря на наличие гистологических результатов.

В настоящем исследовании мы оценили клинико-патологические особенности и иммуногенетический фон у пациентов с АГГ с гистологическими особенностями выраженного и обширного некроза в зоне 3, называемой CZN.

Гистологические характеристики CZN были впервые описаны Pratt et al.
4 и Te et al.
5 как некроз центральной зоны (зоны 3) с относительной щадящей областью портала в образцах биопсии печени у пациентов с хроническим гепатитом, чувствительным к глюкокортикоидам. Впоследствии были оценены и обобщены клинико-патологические особенности ЧЗН без классических гистологических признаков АИГ 6,11. Однако консенсуса в отношении гистологических особенностей ЧЗН по-прежнему не хватает. Кроме того, естественный клинический курс AIH с CZN еще не полностью раскрыт. Однако Singh et al.
11 сообщалось об одном случае с выраженным преобладанием центрозональной травмы при первоначальной биопсии печени, которая впоследствии трансформировалась в типичный гистологический вид в течение нескольких месяцев. Это открытие может указывать на то, что CZN представляет собой очень ранний гистологический фенотип типичного AIH.

Fulminant AIH, тяжелая форма CZN, которая прогрессирует до пандоглобулярного некроза, считается отличной от других типов фульминантного AIH с массивным печеночным некрозом, включающим зону 3 12. Однако значение типичного ЧЗН в небыстром AIH остается неясным. Сообщалось, что частота значительного некроза в зоне 3 составляет 17,5-29% всех случаев АИГ 7,8 и 31,7% всех случаев острого АДЗ. 13. Однако зарегистрированная частота некроза в зоне 3 без явного портального воспаления является относительно низким, что составляет лишь 3,5% всех случаев АИГ 7.

Ограничением предыдущих исследований является двусмысленное гистологическое определение и выяснение некроза в зоне 3. В более раннем докладе конфлюентный некроз и пятнистый некроз в зоне 3 были сокращенно сокращены как CN 14. Хотя пятнистый или очаговый некроз в зоне 3 часто наблюдается в AIH, отмеченный сливной некроз (типичный CZN) является относительно редким гистологическим нахождением. Поэтому, чтобы уточнить значение ЧЗН, необходимо провести различие типичных ЧЗН от других видов некроза 15.

В настоящем исследовании мы изучили значение CZN после отличительной дифференциации типичных CZN от других типов некроза. В результате мы обнаружили, что у пациентов с АЗС с ЧЗН были характерные клинико-патологические особенности, такие как более высокая распространенность острого заболевания печени, более низкая частота положительности АНА, более низкие титры АНА, более высокие уровни АЛТ в сыворотке крови, более низкие уровни IgG в сыворотке и более низкий уровень частота гистологических особенностей AIH по сравнению с пациентами без CZN. Соответственно, оценки AIH были значительно ниже в группе CZN.

По сравнению с предыдущими отчетами, распространенность АМС с ЧЗН была относительно низкой в ​​настоящем исследовании, на которые приходится лишь 13,3% всех случаев АИГ и 21,8% случаев острого наступления АЯХ. Кроме того, наблюдаемые клинико-патологические особенности случаев ЧЗН в настоящем исследовании не подтвердили предыдущие отчеты 7,8. Хотя высокая частота острого начала, более высокие уровни ALT сыворотки и менее развитый фиброз, о которых сообщалось в предыдущих исследованиях, были согласуются с результатами настоящего исследования, другие особенности заметно различались. В предыдущем европейском исследовании 7 более сильное портальное и лобулярное воспаление наблюдалось в случаях AIH с CN. Более того, доля определенного AIH, определенного в соответствии с AIH, была сходной между пациентами АИГ с CN и без CN. В исследовании японских пациентов с АИГ 8 сообщенные клинические признаки, связанные с некрозом в зоне 3, были более низким сывороточным альбумином и более высокими уровнями общего билирубина в сыворотке; однако наблюдаемая частота цирроза была сходной между пациентами АИГ с и без некроза в зоне 3. В другом японском исследовании острого начала АИГ 13 было установлено, что АИГ с CN характеризуется более низкими уровнями IgG в сыворотке, более низкая распространенность АНА , и менее продвинутый фиброз. Результаты настоящего исследования подтверждают эти сообщения. Однако частоты характерных гистологических результатов титров АИГ и АНА, как сообщается, были одинаковы у пациентов с АИГ с и без CN. Дискордантные клинико-патологические особенности среди предыдущих докладов и результаты настоящего исследования, вероятно, будут преимущественно из-за различных определений некроза в зоне 3.

Обнаружение менее заметного портального воспаления в группе CZN также было сообщено в оригинальных исследованиях CZN 4,5. Мы наблюдали менее выраженные гистологические особенности АИГ с более низкими уровнями IgG в сыворотке, более низкой частотой ANA и низкими титрами ANA в группе CZN. Поэтому, что более важно, показатели AIH были значительно ниже в группе CZN по сравнению с другими типами AIH. Таким образом, окончательный диагноз AIH часто вызывал у этих пациентов даже после гистологического обследования. В отличие от группы CZN, клинико-патологические особенности AIH в группе NIC были такими же, как и для группы, не являющейся NIC (большинство случаев AIH), за исключением более низких уровней IgM в сыворотке крови в группе NIC. Следовательно, AIH с NIC не представляет собой отдельный подтип AIH.

Как обсуждалось ранее, AIH с CZN может представлять собой очень ранний гистологический фенотип типичного AIH 11. Однако наблюдаемые клинико-патологические особенности группы CZN в настоящем исследовании значительно отличались от таковых у не-CZN-группы с наблюдением слабого фиброза в группе CZN, убедительно указывающей на то, что CZN не был очень ранним фенотипом типичного AIH, а специфическим фенотипом AIH, который можно было отличить от большинства случаев AIH. Хотя последствие АМС с ЧЗН в настоящее время неясно, мы наблюдали наличие умеренного и сильного фиброза в нашей серии пациентов с ЧЗН. Поэтому АИГ с ЧЗН может прогрессировать до развитого фиброза и цирроза. Кроме того, даже в случаях ЧЗН с прогрессированием фиброза печени пациенты оставались отрицательными АНА с низкими титрами 16.

Наше предложение CZN как признака определенного подтипа AIH было еще более усилено анализом антигенов HLA-DR. Распространенность DR9 была значительно выше, а распространенность DR4 была ниже в группе CZN по сравнению с группой без CZN. Относительный риск HLA-DR9 в AIH с CZN был рассчитан как 3,72 (95% доверительный интервал 1,35-10,37) в крупномасштабном исследовании популяций здоровых японских индивидов с помощью лаборатории HLA (Киото, Япония) (http: / / /www.hla.or.jp/). Эти данные показывают, что HLA-DR9 является иммуногенетическим фактором, специфически связанным с AIH с CZN. Тем не менее, существует этническая вариация частоты HLA-DR9 17. HLA-DR9 встречается очень редко в популяции белых (1,5-2,4%), тогда как в азиатском населении она в 10 раз более распространена. Таким образом, связь между HLA-DR9 и гистологическим обнаружением, относящимся к CZN, может быть ограничена азиатским населением. HLA-DR9 может играть определенную роль в развитии синдрома аутоиммунной усталости в Японии 18. Было показано, что DR9 способствует острому началу и полному разрушению β-клеток у японских пациентов с диабетом 1 типа. Таким образом, HLA-DR9 может быть участвующих в остром возникновении и тяжести иммуно-опосредованных заболеваний, таких как АИГ, о чем свидетельствуют результаты настоящего исследования.

В отличие от HLA-DR9, HLA-DR4 был менее частым в группе CZN по сравнению с группой, не являющейся CZN, и незначительно менее частым в группе NIC по сравнению с группой, не относящейся к NIC (большинство случаев AIH). HLA-DR4 является установленным иммуногенетическим фактором, который, как известно, повышает восприимчивость к AIH 1-го типа, особенно у японских пациентов 20. Результаты настоящего исследования показывают, что HLA-DR4 может способствовать развитию типичных клинико-патологических особенностей AIH.

На сегодняшний день отсутствует консенсус в отношении клинико-патологических особенностей и иммуногенетического фона АГН с ЧЗН. AIH является относительно редким заболеванием, а частота типичных CZN является низкой. Таким образом, размер нашего исследования, возможно, был неадекватным, убедительно разъясняющим значение CZN. Большие исследования необходимы для подтверждения нашего утверждения о том, что AIH с CZN является отличительным подтипом AIH.

В заключение, клинико-патологические особенности и иммуногенетический фон AIH с типичным CZN представляют собой различный тип AIH. CZN является необычным гистологическим нахождением AIH. Хотя существование этого конкретного типа АМС следует признать, его точный диагноз и быстрое лечение, как правило, откладываются из-за отсутствия типичных признаков АМС и низкого показателя АИП в этом конкретном подтипе АИГ.

Авторы выражают благодарность всем сотрудникам кафедры патологии в Медицинском центре им. Джайки Университета Кацушика и Токийской столичной больнице Бокуто для подготовки и окрашивания образцов биопсии печени.

Это исследование финансировалось Bristol-Myers KK, Япония.

Там нет конфликта интересов.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *