Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Генетика головного мозга предсказывает клиническое ухудшение в циррозе, связанном с HCV

Host Genetics Predict Clinical Deterioration in HCV-Related Cirrhosis
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4264769/

Конкурирующие интересы: д-р. Брайан Фукс и Кеннет Танабе были опубликованы патент США (№ 8 323 896), озаглавленный «Эпидермальный фактор роста (EGF)) и / или их полиморфизмы для прогнозирования риска развития рака». Другие авторы заявили, что конкурирующих интересов не существует. Это не изменяет приверженность авторов ко всем политикам PLOS ONE по обмену данными и материалами.

Задуманные и разработанные эксперименты: LK KJ KC KT BF RC. Проводили эксперименты: LK KJ TA NU LW BF. Проанализированы данные: LK KJ HZ LW KC AC KT YH TB BF RC. Используемые реагенты / материалы / инструменты анализа: LW TG KT BF RC. Написал документ: LK KJ AC BF RC. Критический пересмотр рукописи для важного интеллектуального контента: YH KC TA TB AC KT BF RC.

Одинарные нуклеотидные полиморфизмы (SNP) в эпидермальном факторе роста (EGF, rs4444903), гены, содержащие пататин-подобный фосфолипазный домен 3 (PNPLA3, rs738409), и около гена интерлейкина-28B (IL28B, rs12979860) связаны с ответной реакцией , фиброз и гепатоцеллюлярная карцинома (HCC) при хроническом гепатите C. Независимо от того, являются ли эти SNP независимо или в сочетании предсказывают клиническое ухудшение цирроза, связанного с вирусом гепатита C (HCV), неизвестно. Мы генотипировали SNP в EGF, PNPLA3 и IL28B из ткани печени у 169 пациентов с подтвержденным биопсией циррозом HCV. Мы оценили риск клинического ухудшения, определяемый как развитие асцита, энцефалопатии, варикозного кровоизлияния, ГЦК или смерти, связанной с печенью, с использованием моделирования пропорциональных рисков Кокса. Во время медианного наблюдения за 6,6 года 66 из 169 пациентов испытали клиническое ухудшение. EGF не-AA, PNPLA3 не CC и IL28B, не являющиеся CC-генотипами, были связаны с повышенным риском клинического ухудшения в возрасте, полу и расследовании с учетом расы. Только генотип EGF не-АА был независимо связан с повышенным риском клинического ухудшения (отношение риска [HR] 2,87, доверительный интервал 95% [ДИ] 1,31-6,25) после дополнительной корректировки на билирубин, альбумин и тромбоциты. По сравнению с субъектами, имевшими 0-1 неблагоприятные генотипы, HR для клинического ухудшения составил 1,79 (95% ДИ 0,96-3,35) для 2 неблагоприятных генотипов и 4,03 (95% ДИ 2,13-7,62) для неблагоприятных генотипов для всех трех локусов (Ptrend < 0,0001). В заключение, среди цирротиков HCV, EGF неа-АА-генотип независимо связан с повышенным риском клинического ухудшения. Специфические генотипы PNPLA3 и IL28B также, как представляется, связаны с клиническим ухудшением. Эти SNP имеют потенциал для выявления пациентов с циррозом, связанным с HCV, которым требуется более интенсивный мониторинг декомпенсации или будущих методов лечения, предотвращающих прогрессирование заболевания.

Авторы подтверждают, что все данные, лежащие в основе выводов, полностью доступны без ограничений. Все соответствующие данные приведены в документе.

Хронический гепатит С (ХСН) является наиболее распространенной причиной смерти печени и трансплантации печени в Соединенных Штатах [1]. Частота прогрессирования инфекции вируса гепатита С (ВГС) варьирует, вероятно, из-за сочетания генетических факторов и факторов окружающей среды. По меньшей мере 20% пациентов с ХСН развивают цирроз в течение двадцати лет [2]. После установления цирроза пациенты подвергаются риску гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и декомпенсации, характеризующейся асцитом, варикозным кровоизлиянием или печеночной энцефалопатией (ОН), а выживаемость снижается с медианы от 12 лет до 2 лет [3].

Были предприняты попытки разработать оценки риска для прогнозирования риска прогрессирования заболевания у отдельных пациентов. Такие оценки включают как клинические переменные, так и генетические данные [4]. Возможность адаптации клинического управления к генетическим данным является захватывающей, но открытие все большего числа однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), связанных с болезнью печени, требует тщательного отбора полиморфизмов, которые имеют независимую прогностическую ценность для соответствующих результатов. Одним из генетических вариантов, для которых имеются убедительные доказательства, является SNS rs12979860 вблизи локуса интерлейкина-28B (IL28B). Генотип CC IL28B связан со спонтанным клиренсом HCV и предсказывает реакцию лечения интерфероном и рибавирином [5], [6]. Однако данные относительно независимой ассоциации между генотипом IL28B и курсом болезни противоречат друг другу [7] — [9]. Полиморфизм гена эпидермального фактора роста (EGF) rs4444903 связан с уровнями EGF [10], HCC [10], [11] и фиброзом [12]. Наконец, в то время как пататин-подобный фосфолипазный доменный белок 3 (PNPLA3) SNP rs738409 в основном изучался при неалкогольном жировом заболевании печени (NAFLD) [13], исследования у пациентов с ХСН показали связь со стеатозом, фиброзом [14] , [15] и HCC [15], [16], хотя данные противоречат друг другу [17].

Эти данные свидетельствуют о том, что эти SNP могут быть полезны для прогнозирования естественной истории ХГС. Однако ни одно исследование не оценило влияние генотипов IL28B, EGF и PNPLA3 на естественную историю цирроза, связанного с HCV, или исследовало эти SNP в одной популяции. Поэтому мы стремились оценить связь между этими SNP и клиническим ухудшением в когорте пациентов с циррозом, связанным с HCV.

Когорта пациента была идентифицирована из отчетов о патологии в больнице Массачусетса. Ранее был проведен поиск естественных языков для биопсий, выполненных между 1990 и 2007 годами, для ключевых слов: HCV, HBV, NAFLD, NASH и гепатита. Были проанализированы отчеты о патологии, чтобы идентифицировать пациентов, биопсия которых соответствовала циррозу, связанному с HCV. Критериями включения были возраст ≥18 лет в момент биопсии, положительного антитела к HCV или РНК HCV, а также наличие цирроза (5-й этап Ишака или 6/6 или метавир 4/4). Критерии исключения включали совместную инфекцию с вирусом иммунодефицита человека или вирусом гепатита B (HBV), трансплантацией печени, асцитом, варикозным кровоизлиянием, HE или HCC до или в течение одного месяца после биопсии и отсутствием последующих данных после биопсии , Электронные медицинские записи пациентов, выявленных в результате поиска базы данных патологии с биопсиями, совместимыми с циррозом, связанным с HCV, были вручную рассмотрены двумя независимыми рецензентами. Поиск ключевого слова в базе данных патологии дал 370 пациентов, чьи отчеты соответствовали диагнозу цирроза, связанного с HCV. После проверки медицинской карты было удовлетворено 220 пациентов. Финальные фиксированные блоки с парафином (FFPE) были недоступны для 38 пациентов, а генотипирование не могло быть выполнено у 13 пациентов. Таким образом, конечная когорта включала 169 пациентов (рис.1). Девять пациентов перекрывали когорту, в которой мы ранее идентифицировали связь между генотипом EGF и HCC [10]. Это исследование было одобрено Комитетом по человеческим исследованиям партнеров. Комитет отказался от письменного информированного согласия на это ретроспективное исследование. Все данные анализировались анонимно.

Следующие ключевые слова были использованы в поиске базы данных патологии: HCV, HBV, NAFLD, NASH и гепатит. HCV: вирус гепатита С; HBV: вирус гепатита B; ВИЧ: вирус иммунодефицита человека; HCC: гепатоцеллюлярная карцинома; FFPE: формалин-фиксированный, с парафином;

Период наблюдения для каждого пациента определялся как дата биопсии индекса до появления первого эпизода клинического ухудшения, смерти, потери для последующего наблюдения или 31 декабря 2012 года, в зависимости от того, что наступило раньше. Клиническое ухудшение было определено как развитие асцита, HE, варикозного кровоизлияния, HCC или смерти, связанной с печенью. Результаты были выявлены путем ручного обзора диаграммы, проведенного двумя независимыми рецензентами. Первичный результат был временем первого эпизода клинического ухудшения после биопсии индекса.

Мы собрали следующие базовые переменные из электронной медицинской справки: возраст, пол, раса, история болезни, индекс массы тела, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), общий билирубин, альбумин, количество тромбоцитов, креатинин, международное нормированное соотношение [18] (INR), время протромбина, генотип HCV и РНК HCV, употребление алкоголя и история курения. Для всех базовых лабораторных значений мы использовали значение, определенное во время индексной биопсии. Если в то время не было никакой ценности, мы использовали значение, собранное ближе всего к биопсии в течение года до биопсии. Тяжелое употребление алкоголя определялось как документация о злоупотреблении алкоголем или зависимости, история консультирования по вопросам злоупотребления психоактивными веществами или потребление> 14 напитков в неделю для мужчин или более 7 напитков в неделю для женщин. Диабет определялся как история сахарного диабета в медицинской карте или использовании диабетических препаратов. Количество субъектов с неполными данными составило 48 для РНК HCV; 39 для креатинина; 22 для генотипа HCV; 16 для протромбинового времени или INR; 13 для статуса курения; 13 для АЛТ, АСТ, альбумина, общего билирубина; 9 для тромбоцитов; и 8 — для употребления алкоголя.

ДНК экстрагировали из ткани печени FFPE (пять секций по 10 мкм от каждого пациента) с использованием набора QiaAMP FFPE Tissue Kit (Qiagen Inc, Valencia, CA). Генотипирование проводили на 5 нг ДНК с использованием системы PCR 7900HT Fast Real-Time PCR с коммерческими анализами генотипирования SNP для IL28B rs12979860, EGF rs4444903 и PNPLA3 rs738409 (Life Technologies, Grand Island, NY) в соответствии с инструкциями производителя. Генотипы были назначены с использованием программного обеспечения Sequence Detection System (SDS 2.4) с ручным обзором двух независимых исследователей, ослепленных субъектом фенотипа.

Мы рассчитали человеко-лет наблюдения за каждым человеком с даты биопсии до разработки первого эпизода клинического ухудшения, даты смерти или окончания наблюдения, в зависимости от того, что наступило раньше. Метод Каплана-Мейера использовался для анализа времени до клинического ухудшения. Тест на ранжирование журнала использовался для сравнения между генотипами. Исходные и скорректированные коэффициенты риска (HR) и 95% доверительные интервалы (CI) для влияния SNP на скорость клинического ухудшения оценивались с помощью моделей регрессии пропорциональных рисков Кокса. Предположение о пропорциональной опасности проверялось через статистическую значимость взаимодействия между журналом (время наблюдения) и генотипом. Для нашего первичного анализа мы изучили каждый SNP в модели возраста, пола и расы. Во вторичном анализе мы также изучали связь каждого SNP в многопараметрической модели, дополнительно регулируя для установленных предикторов клинического ухудшения, включая исходный альбумин, тромбоциты и общий билирубин [3], [19]. Наконец, мы включили все 3 SNP в комбинированную модель генотипа, в которой мы сравнивали пациентов, у которых был неблагоприятный генотип для всех 3 SNP, у субъектов, у которых был два, один или нулевой неблагоприятный генотип.

Мы провели несколько анализов чувствительности. Сначала мы выполнили анализ, исключающий смерть HCC и HCC как первый результат. Для этого анализа мы рассчитали человеко-лет наблюдения за каждым человеком с момента биопсии до развития первого эпизода асцита, варикозного кровоизлияния, HE, даты смерти или окончания наблюдения, в зависимости от того, что произошло первый. Во-вторых, мы провели анализ, включающий устойчивый вирусологический ответ (SVR) в любой момент до даты цензора в модель, учитывая известную связь между генотипом IL28B и SVR. В-третьих, мы провели анализ, исключая одного субъекта, у которого был результат в течение 6 месяцев после биопсии индекса. Наконец, мы провели анализ, исключающий субъектов, которые были детьми класса Б-Б, или отсутствовали оценки Child-Pugh из-за отсутствия лабораторных данных. 2-хвостовое значение P <0,05 считалось статистически значимым. SAS (Cary, NC) версия 9.3 использовалась для статистического анализа.

Среди 169 пациентов с подтвержденным биопсией циррозом, связанным с HCV, базовые демографические и клинические данные по генотипам EGF, IL28B и PNPLA3 показаны в таблице 1. Средний возраст когорты составлял 50 ± 9 лет. Когорта была преимущественно кавказской (84%), самец (74%) и имела цитологический класс Child-Pugh Class A (93%) или класс B (7%). После медианного наблюдения в течение 6,6 лет (IQR: 4,7-9,2 года) у 66 (39%) пациентов развился хотя бы один эпизод клинического ухудшения. Результаты включали смерть, связанную с портопульмональной гипертензией, n = 1; асцит, n = 18; варикозное кровоизлияние, n = 13; HE n = 7; HCC, n = 18; асцит и HE, n = 7; варикозное кровоизлияние и ОН, n = 1; и асцит и варикозное кровоизлияние, n = 1.

Непрерывные переменные представлены как среднее (SD).

EGF: Эпидермальный фактор роста; IL28B: интерлейкин-28B; PNPLA3: пататин-подобный фосфолипазный домен-содержащий белок 3; HCV: вирус гепатита С; АСТ: аспартатаминотрансфераза; ALT: аланинаминотрансфераза.

Чтобы оценить ассоциацию генотипа, не зависящую от других клинических факторов, мы использовали многопараметрические модели, адаптированные для возраста, пола и расы (таблица 2, рис.2). По сравнению с генотипом АА, генотип EGA не-АА был связан с возрастом, полом и скорректированным с учетом расы HR 3,20 (95% ДИ 1,57-6,52, р = 0,001) для клинического ухудшения. По сравнению с генотипом CC генотип IL-28B, не являющийся CC, ассоциировался с возрастом, полом и с поправкой на ранг HR 1,78 (95% ДИ 1,03-3,06, p = 0,04) для клинического ухудшения. По сравнению с генотипом CC генотип генотипа PNPLA3 не был связан с возрастом, полом, скорректированным на ранг HR 1,79 (95% ДИ 1,10-2,90, p = 0,02) для клинического ухудшения.

Анализ А. Каплана-Мейера времени до первого эпизода асцита, варикозного кровоизлияния, печеночной энцефалопатии, гепатоцеллюлярной карциномы или связанной с печенью смерти, стратифицированной генотипом EGF. Б. Каплан-Мейер анализ времени до первого эпизода асцита, варикозного кровоизлияния, печеночной энцефалопатии, гепатоцеллюлярной карциномы или связанной с печенью смерти, стратифицированной генотипом IL28B. C. Анализ Каплана-Мейера времени до первого эпизода асцита, варикозного кровоизлияния, печеночной энцефалопатии, гепатоцеллюлярной карциномы или связанной с печенью смерти, стратифицированной генотипом PNPLA3. EGF: Эпидермальный фактор роста; IL28B: интерлейкин-28B; PNPLA3: пататин-подобный фосфолипазный домен-содержащий белок 3.

* Скорректировано на возраст, пол, расы и базовый общий билирубин, альбумин и тромбоциты.

EGF: Эпидермальный фактор роста; IL28B: интерлейкин-28B; PNPLA3: пататин-подобный фосфолипазный домен-содержащий белок 3; CI: доверительный интервал.

В многофакторных моделях с возрастом, расой, сексом и установленными предикторами прогрессирования заболевания, включая альбумин, тромбоциты и общий билирубин, генотип EGA не-АА оставался независимым предиктором повышенного риска клинического ухудшения, регулируемый с переменной частотой HR = 2,87 (95% ДИ 1,31-6,25; р = 0,008) (таблица 2). В отличие от этого, уже не было достоверной связи между генотипом IL28B (с учетом многофакторного регулирования 1,68, 95% ДИ 0,71-2,68, p = 0,34 для не-CC по сравнению с CC) и генотипом PNPLA3 (многофакторный HR 1,45, 95% ДИ 0,85 -2,47, p = 0,17 для не-CC по сравнению с CC) и клинического ухудшения.

Когда все три SNP были проанализированы вместе, наличие 3 неблагоприятных генотипов (EGF non-AA, IL28B non-CC и PNPLA3 non-CC, HR 4.03, 95% CI 2.13-7.62) и 2 неблагоприятных генотипа (HR 1,79; 95 % CI 0,96-3,35) были связаны со значительно повышенным риском ухудшения клинической ситуации по сравнению с наличием одного или нулевого неблагоприятного генотипа (Plinear
тренд <0,0001) (таблица 3).

* Plinear
тенденция <0,0001.

неблагоприятные генотипы включают EGF non-AA, IL28B non-CC и PNPLA3 non-CC.

EGF: Эпидермальный фактор роста; IL28B: интерлейкин-28B; PNPLA3: пататин-подобный фосфолипазный домен-содержащий белок 3; CI: доверительный интервал.

Когда мы исключили одного субъекта, который разработал результат в течение 6 месяцев после биопсии индекса, HR для объединения SNP с риском ухудшения клинической практики не были существенно изменены. Мы провели анализ чувствительности, ограничивающий результат до времени развития асцита, варикозного кровоизлияния или HE. EGF неа-АА-генотип оставался значительным предиктором повышенного риска клинического ухудшения (возраст, пол, скорректированный на расы HR = 2,93, 95% ДИ 1,30-6,60, p = 0,01). Также сохранялась связь между генотипом PNPLA3 и клиническим ухудшением (возраст, пол, скорректированный на расы HR = 1,93, 95% ДИ 1,10-3,37, p = 0,02 для не-CC по сравнению с CC). Однако связь между генотипом IL28B и клиническим ухудшением уже не была достоверной (возраст, пол, скорректированный на ранг HR = 1,52, 95% ДИ 0,83-2,79, p = 0,18 для не-CC по сравнению с CC). Мы также проводили анализ, ограниченный циррозом с классом цитокинов Child-Pugh, и обнаружили, что генотип EGA неаАА был связан с риском клинического ухудшения в предметах класса А Child-Pugh (возраст, пол, HR = 3,30; 95% ДИ 1,46-7,35, р = 0,004). Также сохранялась значительная связь между генотипом PNPLA3 и риском клинического ухудшения (возраст, пол, скорректированный на ранг HR = 2,04, 95% ДИ 1,16-3,60, p = 0,01 для non-CC по сравнению с CC). Связь между генотипом IL28B и риском клинического ухудшения не оставалась статистически значимой (возраст, пол, скорректированный на ранг HR = 1,81, 95% ДИ 0,95-3,48, p = 0,07 для не-CC по сравнению с CC).

Сто двадцать шесть пациентов (75%) получили некоторый курс противовирусной терапии либо с интерфероном альфа, либо с интерфероном альфа и рибавирином после биопсии индекса. Среди них сорок пациентов (32%) получали СВР для противовирусной терапии. Среди этих сорока пациентов только у 3 пациентов развилось клиническое ухудшение. У одного пациента был эпизод варикозного кровоизлияния, а у двух пациентов развился HCC. Когда мы включили достижение СВР в возрастную, половую и расовую скорректированную модель, генотип EGA не-АА оставался значительным предиктором повышенного риска клинического ухудшения (HR = 2,74, 95% ДИ 1,32-5,67, р = 0,007). Более значимых ассоциаций между генотипом IL28B (возраст, пол, скорректированный на расы HR 1,61, 95% ДИ 0,93-2,79, p = 0,09 для не-CC по сравнению с CC) и генотип PNPLA3 (возраст, пол и раса HR 1,56, 95% ДИ 0,96-2,56, p = 0,07 для не-CC по сравнению с CC) и клинического ухудшения. Добавление SVR к возрасту, полу и скорректированной по гонке модели со всеми 3 локусами существенно не изменило результаты.

Мы обнаружили значительные ассоциации между генотипами EGF, IL28B и PNPLA3 и риск клинического ухудшения у пациентов с циррозом, связанным с HCV. Риск, связанный с генотипом EGF, сохранялся даже после корректировки известных клинических предикторов прогрессирования, включая альбумин, билирубин и тромбоциты. Эти результаты показывают, что генетическая вариация в локусе EGF независимо связана с клиническим ухудшением состояния пациентов с ХГС и обеспечивает прогностическую информацию за пределами известных клинических предикторов. Напротив, генетические вариации локусов IL28B и PNPLA3 были связаны с прогнозом в возрастных, половых и гоночных моделях, но ассоциация больше не была статистически значимой после корректировки на альбумин, билирубин и тромбоциты. Это может отражать либо слабую связь этих полиморфизмов с клиническим ухудшением по сравнению с полиморфизмом EGF, либо возможность того, что влияние полиморфизмов IL28B и PNPLA3 на клиническое ухудшение может быть опосредовано этими клиническими факторами. Таким образом, управление этими переменными может замаскировать истинное биологическое отношение. Наш комбинированный анализ показывает, что риск клинического ухудшения значительно увеличивается с наличием каждого неблагоприятного генотипа и предполагает, что все три SNP на концерте могут быть полезны для прогнозирования прогрессирования болезни.

Наши результаты согласуются с предшествующими данными относительно локуса EGF и клинического исхода заболевания печени. Ранее мы обнаружили, что генотипы EGF AG и GG связаны с повышенным риском HCC в два-четыре раза [10]. Более того, экспрессия EGF, оцененная в сигнале экспрессии гена в неопухолевых тканях печени, связана с плохой выживаемостью у пациентов с HCC после резекции и с прогрессированием до расширенного цирроза, развития HCC и низкой выживаемости в раннем циррозе ранней стадии HCV [ 20], [21]. Наши результаты расширили результаты этих исследований путем определения роли локуса EGF независимо или в сочетании с двумя дополнительными SNP не только в развитии HCC, но и в развитии цирроза, связанного с HCV. В соответствии с этими результатами показано поперечное сечение, показывающее, что G-аллель EGF rs4444903 связан с более высокой степенью фиброза печени у молодых пациентов с ХСН [12].

Наши результаты согласуются с функциональным характером EGF rs4444903. Ранее сообщалось об увеличении стабильности транскриптов аллелей EGF 61 * G по сравнению с транскриптами аллелей EGF 61 * A в клеточных линиях гепатомы человека и первичными гепатоцитами человека, а также повышенным уровнем EGF сыворотки и печени у пациентов с циррозом, у которых EGF GG против Генотип АА [10]. Кроме того, EGF-рецептор (EGFR) [22] и его сигнальный путь HRas были идентифицированы как факторы хозяина для клеточного входа HCV [23]. HCV-инфекция также индуцирует передачу EGFR в моделях клеточной культуры [24] и увеличивает экспрессию EGFR у пациентов с HCV-инфицированным [23]. В сочетании с нашим исследованием эти результаты подтверждают ключевую роль EGF в медиации, связанной с повреждением печени, связанной с CHC.

Наше обнаружение связи между повышенным риском клинического ухудшения и генотипом IL-28B, отличным от CC, в отношении возраста, пола и рассогласованного анализа подтверждается доказательствами того, что перевозка аллеля T связана с серьезностью фиброза, циррозом и HCC в CHC [ 7], [9]. Однако, в отличие от наших результатов, одна группа показала, что генотип СС связан с повышенным риском неблагоприятных клинических исходов [8]. Эта группа также не обнаружила никакой связи между генотипом IL28B и развитием фиброза. Разница в наших результатах может быть связана с тем фактом, что их когорта состояла из пациентов, которые ранее не реагировали на интерферон и рибавирин, и имели развитый фиброз или цирроз. Следует отметить, что связь между генотипом IL28B и клиническим ухудшением не была существенной в нашем анализе, когда она ограничивалась субъектами класса Child Pugh класса A или после исключения HCC из определения первичного результата. Это может отражать ограниченную мощность в этой меньшей когорте и потенциально более ограниченную роль генотипа IL28B при декомпенсации печени по сравнению с развитием HCC. Связь между генотипом IL28B и клиническим ухудшением также не была значимой после корректировки SVR. Это, вероятно, отражает тот факт, что воздействие IL28B на клиническое ухудшение опосредуется посредством ответа на терапию или потенциально ограниченной способности обнаруживать связь в более крупной модели.

Наши результаты, свидетельствующие об ассоциации между генотипом генотипа PNPLA3 и риском клинического ухудшения состояния возраста, пола и рассогласованного анализа, подтверждаются исследованием, показывающим связь между полиморфизмом PNPLA3 C> G и развитием фиброза в CHC [14] и метаанализ, показывающий связь между этим полиморфизмом и гепатокарциногенезом у субъектов европейского происхождения [16].

У нашего исследования есть несколько ограничений. Во-первых, мы исключили шестнадцать субъектов из многопараметрической модели, регулирующей известные предиктора прогрессирования заболевания из-за отсутствия лабораторных переменных. Возможно, это ограничило нашу способность обнаруживать связь между полиморфизмами PNPLA3 и IL28B и клиническим ухудшением в анализах, скорректированных для установленных лабораторных предикторов результатов. Во-вторых, у нас не было информации о продолжительности болезни до биопсии. Тем не менее, ни у одного из пациентов не было доказательств декомпенсированного заболевания печени до биопсии, и наши результаты были устойчивыми даже у пациентов с болезнью ребенка-Пью класса А. В-третьих, поскольку индексные биопсии проводились между 1990 и 2007 годами, у нас не было достоверной информации, определяющей количество стеатоза при каждой биопсии и, следовательно, не могло включать это в нашу многовариантную модель. В то время как стеатоз, как было показано, прогнозирует прогрессирование фиброза до развития цирроза, не было показано, что он прогнозирует декомпенсацию после возникновения цирроза. В-четвертых, наше население было преимущественно кавказскими мужчинами, что ограничивало внешнюю обобщаемость наших результатов. Однако недавние метаанализы показали, что хотя частоты аллелей полиморфизма EGF варьируются в зависимости от расы, связь между генотипом EGF и риском HCC не зависит от расы [25], [26]. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования для подтверждения наших результатов в более разнообразных когортах. Наконец, мы изучили только клиническое ухудшение состояния людей с циррозом, связанным с гепатитом С. Неизвестно, были ли наши результаты похожими на пациентов с другими этиологиями цирроза. Однако недавнее исследование показало связь между перевозкой аллеля EGF G и циррозом у 62 пациентов с хронической инфекцией HBV [27].

В заключение наши результаты подтверждают роль генотипирования EGF и, возможно, IL28B и PNPLA3 в выявлении лиц с ХСН с высоким риском прогрессирования заболевания. В свете вывода нашей группы о том, что фармакологическое ингибирование EGFR с помощью эрлотиниба предотвращает прогрессирование цирроза и регрессированного фиброза на животных моделях прогрессирующего цирроза [28], ингибирование EGFR может быть перспективным терапевтическим подходом для снижения фиброгенеза и профилактики HCC у пациентов с высоким риском , В сочетании с известной ассоциацией генетической вариации в гене EGF с уровнями EGF наши данные подтверждают возможность генотипирования EGF для выявления пациентов, которые могут быть кандидатами на стратегии модуляции EGF.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *