Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Низкая распространенность заболевания печени, но региональные различия в характеристиках лечения HBV. Обозначьте ВИЧ-инфекцию ВИЧ / HBV в южноафриканском клиническом исследовании по ВИЧ

Low Prevalence of Liver Disease but Regional Differences in HBV Treatment Characteristics Mark HIV/HBV Co-Infection in a South African HIV Clinical Trial
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3855615/

Конкурирующие интересы: авторы заявили, что конкурирующих интересов не существует.

Задуманные и разработанные эксперименты: PI CO DB WM UJ CLW WS RW IS. Выполнены эксперименты: PI CO UJ CLW WS IS RW NM. Проанализированы данные: DB PI WM WS CLW UJ NM. Используемые реагенты / материалы / инструменты анализа: CLW UJ WS NM. Написал документ: PI DB.

Инфекция вирусом гепатита B (HBV) является эндемичной в Южной Африке, однако имеются ограниченные данные о степени заболевания печени и географических различиях у лиц, коинфицированных ВИЧ / HBV. В этом исследовании мы проанализировали данные из исследования CIPRA-SA «Защитить исследование домашних хозяйств», чтобы оценить базовые характеристики HBV у участников коинфекции ВИЧ / HBV до начала антиретровирусной терапии (АРТ).

812 участников из двух южноафриканских поселков Соуэто и Масифумелеле были зачислены в рандомизированное исследование АРТ (CIPRA-SA). Участников тестировали на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg), антиген гепатита B e (HBeAg) и ДНК HBV. Оценки FIB-4 были рассчитаны на исходном уровне.

Сорок восемь (5,9%) были положительными HBsAg, из которых 28 (58,3%) были положительными HBeAg. Из тех, у кого HBV, у 29,8% была ДНК HBV <2000 МЕ / мл и ALT <40 МЕ / мл; 83,0% имели показатель FIB-4 <1,45, в соответствии с отсутствием или минимальным заболеванием печени. Распространенность HBV составила 8,5% в Масифумелеле по сравнению с 3,8% в Соуэто (относительный риск 2,3, 95% ДИ: 1,3-4,0). У большего числа участников в Масифумелеле было HBeAg-негативное заболевание (58% против 12%, p = 0,002) и уровни ДНК HBV ≤ 2000 МЕ / мл (43% против 6% р <0,007).

Треть ВИЧ-инфицированных пациентов с ВИЧ / HBV имели низкий уровень ДНК HBV и ALT, в то время как у большинства были показатели только легкой болезни печени. Имеются значительные региональные различия в распространенности HBsAg и HbeAg при коинфекции ВИЧ / HBV между двумя регионами Южной Африки. В этом исследовании подчеркивается отсутствие серьезных заболеваний печени и отмеченные региональные различия в коинфекции ВИЧ / HBV в Южной Африке и будут информировать о решениях в отношении этих групп населения.

ВИЧ-инфекция и вирус гепатита В (HBV) распространены в Африке к югу от Сахары с HBV-инфекцией при коинфекции ВИЧ от 5 до 17% в Южной Африке [1], [2]. Совместная инфекция ВИЧ / HBV связана с увеличением заболеваемости заболеваниями печени и смертности [3], [4] по сравнению с моноинфекцией HBV. Клинические характеристики лечения, которые включают HBeAg, ДНК HBV, ALT и исходный фиброз печени, являются важными предикторами прогрессирования заболевания HBV и являются также критериями начала лечения HBV. Тем не менее, эти лабораторные показатели и то, как они могут варьироваться в популяциях и не хорошо характеризуются коинфекцией ВИЧ / HBV в африканских популяциях. Ни распространенность гепатита В, ни распределение его важных клинических характеристик (HBeAg, HBV DNA или фиброз печени) не могут быть однородными в странах Африки к югу от Сахары, что делает применение руководящих принципов, требующих этих измерений, проблемой в условиях ограниченности ресурсов в Африке. Хотя HBV считается эндемическим (> 8%) в этом регионе [5], данные в моноинфекции HBV демонстрируют широкую изменчивость в распространенности HBV-заболеваний и ее предикторов прогрессирования заболевания в Африке [6].

Маркеры, имеющие особое клиническое значение, представляют собой HBeAg, ДНК HBV, ALT и исходный фиброз печени. HBeAg является маркером для активной репликации HBV, а повышенные уровни ДНК HBV связаны с циррозом и гепатоцеллюлярной карциномой [7], [8]. Исходный фиброз печени свидетельствует о прогрессировании заболевания. Показатель FIB-4, неинвазивный маркер фиброза печени, показал хорошую чувствительность и специфичность [9] для прогнозирования слабого и тяжелого заболевания печени.

Поскольку парадигмы лечения HBV в коинфекции ВИЧ развиваются в ограниченных ресурсах, важно определить базовые характеристики лечения, включая степень заболевания печени, и существуют ли региональные различия, которые могут повлиять на сроки и начало АРТ в определенных популяциях ,

Это исследование предназначалось для выявления исходных характеристик и их региональных изменений, включая те характеристики, которые указывают на прогрессирование заболевания и начало терапии HBV: статус HBeAg, виремия HBV, ALT и фиброз печени у ВИЧ-инфицированных пациентов с ВИЧ / HBV, инициирующих терапию ВИЧ. Мы также стремились сравнить базовые характеристики у пациентов с коинфекцией HBV и без нее. Мы проанализировали данные 812 участников исследования CIPRA-SA «Safeguard the home», рандомизированное контролируемое исследование стратегий мониторинга АРТ в условиях ограниченного ресурса, основная цель которого заключалась в оценке результатов ВИЧ-инфекции в зависимости от ухода за ВИЧ-инфекцией, предоставляемых медсестрами, по сравнению врачам [10].

Родительское исследование было одобрено в организационных советах экспертов Университета Витватерсранда и Университета Кейптауна. Письменное информированное согласие было получено от всех участников до начала учебных процедур в родительском исследовании [10]. Этот текущий пост-hoc-анализ проводился на хранящихся образцах, и этот хранимый образец и анализ базы данных были одобрены институциональными советами по обзору в Университете Калифорнии, Лос-Анджелесе (UCLA) и комитете по этике в Университете Витватерсранда, Южная Африка.

Это проспективное исследование включало 812 участников в течение двух лет, начиная с февраля 2005 года, которые были рандомизированы в группу медсестер или врачей. Участники были зачислены на два пункта первичной медико-санитарной помощи. Поселение Соуэто — более урбанизированное сообщество с оценками населения 1,3 миллиона человек. Masiphumelele в Кейптауне является пригородным поселком, основанным в 1992 году, в котором проживает до 17 000 человек. Участники были в возрасте ≥18 лет, имели количество лимфоцитов CD4 + <350 клеток / мм3 или предыдущее заболевание, определяющее СПИД, не имели активных оппортунистических инфекций во время регистрации и были наивными АРТ (исключая предыдущую разовую дозу невирапина и / или <28 дней воздействия АЗТ).

При подсчете количества CD4 в регистрировании, РНК ВИЧ, биохимии (включая АСТ, ALT) и гематологических исследованиях. Кроме того, все участники были протестированы на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), поверхностное антитело против гепатита B (Anti-HBs), антиген гепатита B e (HBeAg), антитело к ядру гепатита B (Anti-HBc) с микрочастицей Abbott AxSYM Enzyme Immunoassay (MEIA) (Висбаден, Германия) для анти-HB, Anti-HBc, Anti-HBe, HBeAg, HBsAg и ДНК HBV, где образец был доступен. Оценка FIB-4 была использована для оценки фиброза печени. Оценка <1.45 имеет 90% прогнозируемое значение исключения передового фиброза [9].

ДНК HBV тестировали с использованием анализа Abbott RealTime HBV (Abbott Park, IL), полимеразной цепной реакции (ПЦР). Результаты были зарегистрированы в IU / мл, а нижний предел обнаружения этого анализа составлял 10 МЕ / мл. Образцы с вирусными нагрузками> 60 МЕ / мл имели секцию pol. Испытание на резистентность к лекарственным средствам HBV проводили с использованием лабораторного анализа секвенирования. Этот анализ амплифицировали и секвенировали ген полимеразы HBV [11]. Последовательности анализировали с использованием Sequencher версии 4.8 и резистентности к лекарственным средствам HBV и генотипа, которые были определены с использованием инструмента HBVseq в базе данных по резистентности к лекарственным средствам в Стэнфорде (http://hivdb.stanford.edu/HBV/HBVseq/development /HBVseq.html). Чтобы проверить генотипы, полученные с помощью инструмента HBVseq, последовательности были дополнительно выровнены с эталонными последовательностями HBV-генотипа A-G (справочные последовательности GenBank, рис. 1), используя параметр выравнивания Clustal W в версии MEGA 5.10 [12]. По завершении выравнивания, сопоставление филогенетического дерева соседей было выполнено в MEGA версии 5.10 [12] с использованием модели p-distance bootstrap. Стабильность узлов оценивали методом бутстрепа (100 повторов), а значения бутстрапа более 70% считались уверенными [13].

Из этого дерева 32 последовательности кластера с эталонными генотипическими последовательностями A, четырьмя кластерами с эталонными последовательностями генотипа D и одним с эталонными последовательностями генотипа E. Значения бутстрапа на дереве ссылаются на то, как корневое филогенетическое дерево находится на ветке, то есть уровень уверенности. Обратите внимание, что образцы, идентифицированные как оккультная инфекция HBV, исключаются из этого анализа. 37 изолятов были секвенированы в начале исследования, один изолят был секвенирован после базовой линии и, таким образом, не был включен в дерево.

Определения: термин HBV-инфекция определяется как положительный тест HBsAg. Термин оккультная инфекция HBV определяется как отрицательный тест HBsAg, но наличие ДНК HBV [14], [15]. Эти две группы (HBV-инфекция и оккультная инфекция HBV) анализировались отдельно, поскольку те, у которых оккультная инфекция HBV, могут иметь разные клинические исходы, по сравнению с HBV-инфекцией (определяемой как положительный тест HBsAg).

Мы сравнивали непрерывные переменные с использованием T-тестов или теста уровня звания Wilcoxon и дискретных переменных с использованием тестов хи-квадрата и лог-биномиальной регрессии [16]. Для непрерывных переменных мы оценивали нормальность, используя график нормальной вероятности и тест Шапиро-Вилка. Мы использовали T-тест для нормально распределенных переменных и критерий оценки уровня Уилкоксона для неравномерно распределенных переменных. Весь анализ был выполнен с использованием SAS версии 9.1.3 с пакетом обновления 4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

В исследовании приняли участие 812 ВИЧ-инфицированных участников, 449 (55,3%) из сайта Соуэто в Йоханнесбурге и 363 (44,7%) из сайта Масифумелеле в Кейптауне. 804 (99,0%) участников исследования были чернокожими африканцами и 573 (70,0%) были женщинами. Средний возраст общей ВИЧ-инфицированной когорты составлял 32,0 года, а средний показатель CD4 составлял 165,0 клеток на мкл (IQR 110,5 до 229,0 клеток на мкл) при регистрации. Из 812 ВИЧ-инфицированных участников 48 (5,9%) были положительными на HBsAg. Оккультная инфекция HBV (отрицательная, но обнаруживаемая ДНК HBV HBsAg) наблюдалась у 12 участников (1,5%).

Средний возраст пациентов с ВГВ-инфекцией составил 29,5 лет. Сорок четыре процента (21/48) были мужчинами. Исключая оккультную инфекцию HBV, 51,9% когорты продемонстрировали воздействие HBV с по меньшей мере одним или более присутствием анти-HBc, Anti-HBs, HBsAg или ДНК HBV. Только у 2,7% когорты была серология, соответствующая вакцинации (только анти-ВБ). Из 48 положительных пациентов с HBsAg 28/48 (58,3%) были положительными HBeAg. Не было различий в распределении возраста или пола у лиц с HBeAg и без них (таблица 1). У лиц с HBeAg-положительной инфекцией HBV было более низкое количество CD4, чем у пациентов с HBeAg-отрицательной инфекцией HBV, 147,0 и 203,0 клеток / мм3, но это не достигало статистической значимости.

Сравнение HBsAg-положительных с HBsAg-отрицательными субъектами.

Повышенные AST и ALT определяются как AST и ALT> 40 МЕ / мл. Значения ALT доступны для 47/48 HBsAg-положительных, 19/20 HBeAg-позитивных и 10/12 оккультных объектов HBV.

Вирусные нагрузки HBV доступны для оккультных объектов HBV 11/12.

ALT и HBV вирусные нагрузки доступны для 46/48 HBsAg-положительных субъектов, 18/20 HBeAg-отрицательных и 9/12 оккультных объектов HBV.

Показатель FIB-4: показатель фиброза 4, доступный для 687 ВИЧ-положительных, но HBsAg-негативных, 47/48 HBsAg-положительных субъектов и 19/20 HBeAg-отрицательных субъектов.

У 70% (33/47) ВИЧ-инфицированных ВИЧ / HBV-участников была ДНК HBV> 2000 МЕ / мл, только 28,0% (13/46) соответствовали критериям лечения HBV по одному стандарту, сочетанию любого повышения в ДНК ALT и HBV≥2000 МЕ / мл [17]. Среди пациентов с HBeAg-негативным заболеванием 45,0% (9/20) имели уровни ДНК HBV ниже 2000 МЕ / мл, и только 11,1% (2/18) имели повышенную АЛТ и HBV VL≥2000 МЕ / мл. В целом, у 83,0% (39/47) ВИЧ-инфицированных людей с ВИЧ / ВГВ был средний показатель FIB-4 менее 1,45, что свидетельствует о минимальном и небольшом фиброзе печени. 94,7% (18/19) HBeAg-отрицательные участники имели оценки FIB-4 менее 1,45. Средние показатели ALT, AST и FIB-4 также были выше у пациентов с HBeAg-положительным заболеванием (таблица 1).

Инфекция HBV была более распространена у мужчин, чем у женщин с 44,0% (21/48) участников, являющихся мужчинами, у лиц, инфицированных ВГВ, по сравнению с 28,5% (214/752) у лиц без ВГВ (p <0,03). У лиц с ВИЧ-инфекцией ВИЧ / HBV было меньшее количество CD4, 150,0 против 165,0 клеток / мм3, но это не достигало статистической значимости. Вирусные нагрузки ВИЧ-1 не различались между участниками с коинфекцией HBV и без нее. Средний показатель FIB-4 также не отличался между инфицированными HVV и неинфицированными индивидами, 0,78 против 0,77 (p = 0,34). Средний уровень АЛТ и АСТ был выше у пациентов с ВГВ-инфекцией; 33,0 МЕ / мл против 21,0 МЕ / мл (р = 0,0001) и 42,0 против 28,0 МЕ / мл, (р = 0,0001) соответственно.

Существенные различия в инфекции HBV: распространенность в северо-центральной части Южной Африки в Соуэто составила 3,8% по сравнению с юго-западной Южной Африкой, Масифумелеле, где распространенность составила 8,5% (относительный риск 2,3, 95% ДИ: 1,3-4,0). Несмотря на более высокую распространенность инфекции HBV, у большего числа участников Masiphumelele был HBeAg-негативный хронический HBV (58% против 12%, p = 0,002), тип, связанный с менее тяжелым заболеванием. Различия в статусе HBeAg также были отражены в уровнях ДНК HBV; медианная ДНК HBV в HBeAg + и HBeAg (-) HBV составляла 2,9 × 108 и 3,5 × 102 МЕ / мл соответственно (p <0,0001), а средний уровень ДНК HBV между сайтами составлял 2,7 × 108 и 5,8 × 105 МЕ / мл в Соуэто и Масифумелеле, соответственно. Двадцать девять и восемь десятых процента (29,8%) всех инфицированных ВИЧ / HBV участников имели уровни ДНК HBV ≤2000 МЕ / мл и 33% участников имели уровни ДНК HBV ≤20 000 МЕ / мл. Однако у более инфицированных ВИЧ / HBV участников в Масифумелеле уровни ДНК HBV ≤2000 МЕ / мл (43% против 6%, р <0,007), и больше участников Соуэто имели как повышенную АЛТ, так и ДНК HBV ≥ 2000 МЕ / ML (35% против 24%), но это не достигло статистической значимости. Однако не было различий в средних показателях FIB-4 между инфицированными ВИЧ / HBV участниками между участками лечения (таблица 2).

Повышенные AST и ALT определяются как AST и ALT> 40 МЕ / мл.

Вирусные нагрузки HBV доступны для 30/31 субъектов из Masiphumelele и 47/48 всех HBsAg-положительных субъектов.

ALT и HBV вирусные нагрузки доступны для 29/31 субъектов из Masiphumelele и 46/48 всех HBsAg-положительных субъектов.

Показатель FIB-4: показатель фиброза 4, доступный для 29/31 предметов из Masiphumelele и 46/48 всех HBsAg-положительных субъектов.

Из 48 участников, которые были положительными на HBsAg, 38 были успешно секвенированы во время исследования, генотип А был преобладающим генотипом и имел место в 87% (33/38) случаях, за которым следует генотип D с 10% (4/38), генотип E наблюдалось у одного субъекта. В Соуэто все идентифицированные генотипы были генотипом А, кроме одного случая генотипа Е. В Масифумелеле участники были как генотипом А, так и D. Не было резистентности к ВГВ-лекарственному средству, как измерено консенсусным секвенированием, в начале исследования. На рисунке 1 показана филогенетическая связь изолятов HBV.

Медиан CD4 был ниже у пациентов с генотипом HBV A по сравнению с генотипами не-A (147,0 против 191,0 клеток / мм3), но это не достигало статистической значимости. И наоборот, показатель FIB-4 был выше у пациентов с не генотипом A (медиана 2,4 против 0,8, p = 0,06) (таблица 3).

38 из 48 изолятов были успешно секвенированы, образцы, идентифицированные как оккультная инфекция HBV, были исключены из этого анализа.

Повышенные AST и ALT определяются как AST и ALT> 40 МЕ / мл.

Счет FIB-4: оценка фиброза 4.

В этой когорте было выявлено 12 лиц с оккультной инфекцией ВГВ; эти люди имели ДНК HBV в отсутствие какого-либо серологического маркера для HBV. Средний CD4 составлял 112,5. Медиана вирусной нагрузки HBV составляла 2,5 × 102 МЕ / мл, а средний показатель FIB-4 составлял 1,0.

В южноафриканской когорте, не связанной с лечением ВИЧ-1, ВИЧ-инфицированные ВИЧ-инфицированные участники имели низкий уровень заболеваемости печенью, измеряемый по шкале FIB-4. Кроме того, несмотря на низкий показатель CD4 (CD4 <350), только 30% людей имели ДНК HBV> 2000 МЕ / мл и повышенную АЛТ, которые отвечают критериям лечения, предложенным Сориано [17]. Были также значительные региональные различия в коинфекции HBV / ВИЧ и ее базовых характеристиках лечения в Южной Африке. Эти факторы могут повлиять на клиническое принятие решений в отношении лиц с коинфекцией ВИЧ / HBV в странах Африки к югу от Сахары, особенно в тех популяциях, где оценка клинических проявлений заболевания печени и вирусных нагрузок HBV важна для принятия клинических решений.

Наше исследование показывает различия в базовых предикторах заболевания печени по сравнению с когортами из Азии, Европы или США, где уровень HBeAg и уровень ДНК HBV выше у лиц с коинфекцией ВИЧ / HBV [18]
[19]. Тем не менее, другие когорты с более высокой посещаемостью с африканских сайтов показали более низкую распространенность HBeAg-положительного заболевания и низкие уровни ДНК HBV [20] — [22]. Тио и его коллеги продемонстрировали, что у 66% пациентов была ДНК HBV <2000 МЕ / мл [20], и нигерийское исследование продемонстрировало более низкие уровни ДНК HBV, чем американские и европейские когорты [22]. Одним из объяснений может быть разница в генотипах HBV; в одном исследовании генотипы HBV D, E и F были связаны с HBeAg-положительным заболеванием [20]. Другая причина может заключаться в сроках приобретения инфекции; на африканских участках большинство инфекций, как полагают, возникает из-за горизонтальной передачи, и эти инфекции могут быть связаны с более высокой степенью зазора HBeAg, а впоследствии - с более низкими вирусными нагрузками HBV.

Обнаружение региональных различий в странах Африки к югу от Сахары также было отмечено в моноинфекции HBV и коинфекции ВИЧ / HBV, но это первое крупное исследование, демонстрирующее такие различия в коинфекции ВИЧ / HBV в одной стране, где руководящие принципы лечения HBV скорее всего, будут стандартизированы. В Южной Африке региональные различия были зарегистрированы в моноинфицированных HBV и коинфицированных ВИЧ / HBV когортах; В Йоханнесбурге отмечается низкий уровень распространенности HBV-инфекции при коинфекции ВИЧ / HBV [23], тогда как распространенность HBV-инфекции у неинфицированной ВИЧ-инфекции в Восточной Капской провинции, как в городских, так и в сельских районах, составила 10,4% [24]. Другие обнаружили, что распространенность HBsAg выше в сельских районах [25], [26]. Такие региональные различия могут объясняться как возрастом при приобретении, так и различием генотипов HBV. В качестве альтернативы, практики, связанные с передачей ВГВ, такие как скарификация, могут быть более распространены в сельских районах.

Текущие рекомендации ВОЗ по лечению коинфекции ВИЧ / HBV предназначены для начала антиретровирусной терапии для пациентов с хронической активной инфекцией ВГВ [27]. Это определение развивается, но в одном руководстве рекомендуется его определение как уровень ДНК HBV ≥ 2000 МЕ / мл и повышенный АЛТ [17]. Наши данные показывают, что до 30% инфицированных ВИЧ / HBV лиц в южноафриканском клиническом исследовании имеют низкий уровень ДНК HBV, 88% имеют низкий уровень фиброза и что существуют региональные различия в заболевании HBV. Эти результаты будут влиять на популяции, где существуют региональные различия, и рекомендации ВОЗ по лечению хронического активного гепатита, что может потребовать тестирования на ДНК HBeAg и HBV. Эти результаты также будут влиять на когорты, где низкие вирусные нагрузки на ВГВ и наличие / отсутствие значимой болезни печени могут изменить решения о лечении. Такие популяции включают беременных женщин, где вирусные нагрузки HBV являются предикторами перинатальной передачи HBV, а долгосрочные данные о безопасности внутриутробного воздействия TDF все еще изучаются, а ВИЧ / HBV коинфицированные индивидуумы с уже существующими или возникающими почечными заболеваниями, которые могут не имеют доступ к другим видам HBV, таким как энтекавир или пегилированный интерферон. Будущие вопросы включают оптимальное время начала инфицирования ВИЧ-инфицированных ВИЧ / HBV лиц и продольное обследование популяций с низким уровнем фиброза и низким уровнем ДНК HBV в африканских популяциях ВИЧ / HBV.

Мы хотели бы поблагодарить Исследовательскую группу CIPRA-SA (Шарлаа Бадал-Фаесен, Милдред Ботиле, Настасья Чуньял, Дженнифер Гелант, Джанет Граб, Вероника Грэм, Найма Хафеджи, Линда Хамбер, Синдеш Хардхут, Джохан Хендрикс, Коллин Герман, Герой Меллиссы, Ричард Каплан, Никола Килла, Даниэлла Клемп, Фейзель Лахер, Танди Мабилеца, Занеле Мадлала, Нтомбекая Мафукузела, Бонтл Махлаци, Хельгард Мариас, Номахая Мфундизи, Буанг Мольбоба, Синди Мойо, Мекбиси Мшижана, Лунди Нкана, Кевин Ньюэлл, Шон Палмер, Дебора Пирс , Мэри-Энн Поттс, Дафна Радебе, Энн Рейнеке, Анна Сегенэко, Дженнифер Секкале, Ян Стейн, Пинки Тэб, Ручной трюк, Дидерик ван Никерк, Фрида Верей-Дуа, Карлин Фогес, Хелен Вулгар)

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *