Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Индийский цирроз детского возраста (ICC) и ICC-подобные болезни: меняющийся сценарий фактов против понятий

Indian childhood cirrhosis (ICC) & ICC-like diseases: The changing scenario of facts versus notions
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3734708/

Индийский цирроз детства (ICC), болезнь, которая считается эндемичной и уникальной для Индии, в настоящее время зарегистрирована у детей неиндийского происхождения из других стран. Недавно полученные результаты большого многоцентрового исследования, спонсируемого Индийским советом медицинских исследований (ICMR), развеяли некоторые общепринятые представления и установили несколько новых фактов по различным аспектам заболевания. Все соответствующие доклады о болезнях МУС и МУС до настоящего времени были пересмотрены, чтобы получить надлежащую перспективу относительно текущего состояния нашего понимания этой не-Вильсоновской болезни печени, связанной с перегрузкой меди. Первичная роль экзогенной меди в возникновении болезни была ранее обсуждена на основе исследований в Индии, но исследователи за рубежом изучали некоторые спорадические случаи, а серия эндемичных заболеваний, подобных ICC, поддерживала гепатотоксическое повреждение проглоченной меди у генетически восприимчивых младенцев и детей в ICC-подобных заболеваний и в ICC. Эпидемиологические и морфологические данные в хорошо контролируемом исследовании ICMR на основе 225 случаев ICC и 426 контролей, все подтвержденные на биопсии печени, однако, убедительно опровергли эту концепцию. Кроме того, это исследование показало, что в отличие от того, что считалось ранее, дети старшего возраста старше 3 лет могут заразиться болезнью и что в естественном ходе гистология печени может трансформироваться между характеристикой, которая считается диагностической и некоторыми другими образцами, любой из которых может быть морфологическим проявлением при первом представлении пациента. У пожилых детей и случаев с более мягкими морфологическими изменениями при представлении было более продолжительное выживание. Общий вывод из критического анализа всех доступных данных заключается в том, что ICC и подобные ICC заболевания клинически проявляются у ребенка любого возраста, хотя и распространены у младших, и клинический диагноз должен быть сделан у любого ребенка с так называемым «криптогенным циррозом», , Воздействие экзогенной меди в пищевых продуктах, молоке и воде не должно быть предварительным условием для этого рассмотрения. Биопсия печени, когда это возможно, должна быть обязательной для подтверждения с пониманием того, что морфологические изменения в печени могут представлять несколько других образцов, кроме характерной, которая в настоящее время считается диагностической. Приписываемый нынешний спад в столкновении с МУС, вероятно, объясняется частично отсутствием диагноза и отчасти истинным сокращением заболеваемости, обусловленным экономическими и социально-культурными изменениями, связанными со временем.

Прошло уже четверть века назад, что существование серьезной формы заболевания печени, поражающей младенцев и детей в Индии, было объявлено медицинскому миру на встрече в Калькутте (тогда называемой Калькутте), месте британской Индии в то время. Болезнь стала признанной во всем мире как особая организация, ограниченная Индией под названием Индийский цирроз детства (ICC). Несколько аспектов болезни, включая ее причину, оставались неуловимыми до начала 80-х годов, когда было обнаружено, что у печени с ICC тяжелые осадки меди, хотя во всех других отношениях он отличается от болезни Вильсона. Вскоре в исследованиях детей с МУС и контролерами были высказаны противоречивые взгляды на атиопатогенетическую роль экзогенного приема меди в этом заболевании. Для решения этого и ряда других вопросов Индийский совет медицинских исследований (ICMR) провел многоцентровое исследование по МТП в середине 1983 года по середину 1987 года, которое собрало обширные данные по нескольким параметрам из большого числа случаев МУС и соответствующих контролей. По неизбежным причинам полный отчет об этом исследовании ICMR был впервые представлен только в 2006 году1, и небольшая часть результатов, в частности тех, которые связаны с ролью меди, была представлена ​​в более поздней публикации2.

В то же время некоторые случаи спорадического заболевания, связанные с ICC-подобной болезнью печени, и ряд идентичных случаев, считающихся эндемичными в одном регионе, были зарегистрированы у детей, не являющихся индейцами, из-за пределов Индии под разными названиями3. В докладе об анализе этих случаев, задокументированном до 1998 года, была проведена аналогия с мнением, высказанным ранее одной группой работников ICC, и подтвердил, что экзогенное поглощение меди, вызвавшее перегрузку меди в печени, оказывает прямое гепатотоксическое действие в ICC и подобных болезнях3. С другой стороны, результаты большого исследования ICMR на ICC не только опровергли аэтиопатогенную роль экзогенной меди, но и выделили несколько пока неизвестных аспектов заболевания. Этот обзор начнется с описания исторических аспектов МУС, за которым последует учет всей соответствующей информации о МУС и подобной МУС болезни, доступной до настоящего времени, с особым упором на важные новые результаты многоцентрового исследования ICMR.

Появление необычной формы серьезного заболевания печени, поражающего младенцев и детей раннего возраста в Индии, было впервые сообщено из Калькутты (известное теперь как Калькутта), а затем столица Британской Индии еще в конце 1880-х годов, когда большинство педиатрических заболеваний печени были неизвестны , В начале 1930-х годов были опубликованы первые клинико-патологические данные по заболеванию, называемому «инфантильный цирроз» или «инфарктный билиарный цирроз», но только в эпоху после независимости большой объем информации, собранной несколькими группами исследователей из разных регионов страны выявили высокую распространенность этого заболевания с уникальными клиническими особенностями и частыми летальными исходами5678. Вскоре после обретения независимости недавно созданный Индийский совет медицинских исследований (ICMR) создал комитет видных медицинских специалистов для обзора всех имеющихся материалов и отчетов об исследованиях по этой проблеме со здоровьем, имеющей значительный национальный интерес. Отчет комитета является важной документацией клинико-патологического спектра заболевания, доступного до этого5. Пять лет спустя Ахар и его коллеги из своего большого опыта по этому заболеванию в Мадрасе (ныне Ченнай) предложили название «Индийский цирроз детства» для этой болезни, утверждая, что на ранних детей чаще всего страдают дети. Эта номенклатура осталась, как и в опыте исследователей по всей стране, была приемлема возрастная структура, а атеопатогенетическая основа для присвоения более подходящего названия была недоступна. Именно в течение двух десятилетий, начиная с середины 1950-х годов, большое количество ценных вкладов, охватывающих различные аспекты этого неуловимого заболевания печени, были сделаны педиатрами и патологоанатомами, работающими в нескольких регионах страны, в частности Ченнаи и Веллоре на юге, Дели и Чандигарх в север, Бомбей (ныне Мумбаи) и Гуджарат на западе, а также Гвалиор и Уттар-Прадеш в центральной части Индии. Первым прорывом в оказании помощи ICC в качестве конкретного субъекта было выявление гистологических изменений в печени, характерных для установленной фазы заболевания с гепатоцеллюлярным повреждением, сопровождающееся значительным количеством внутриклеточного гиалина, неотличимого от тел Мэллори от алкогольной травмы печени78. Эта морфологическая картина, не встречающаяся при каком-либо другом расстройстве печени, включая известные типы цирроза, считалась представляющей собой рану, вызванную токсическим агентом, и было установлено, что она связана с смертностью, характерной для этого заболевания. После этих докладов группа ВОЗ, которая сформулировала первую классификацию цирроза, основанной на этиологии, одобрила МУС как особую категорию с конкретными гистологическими изменениями, но не признала причину9, а международное сообщество гепатологов и педиатров стало знакомо с печеночными изменениями, характерными для этого детство10. Однако этиология заболевания оставалась неясной. Предложенное ранее некоторыми исследователями предложение о том, что ICC может быть проявлением инфекции вируса гепатита, было найдено несостоятельным на основе последующих исследований с использованием специфических серологических и тканевых маркеров для этих инфекций1112. В отличие от своей морфологической идентичности, атеопатогенез ICC, таким образом, оставался открытым вопросом до начала 1980-х годов.

Поиск предполагаемого возбудителя начался с наблюдения за тем, что печень от детей с заболеванием содержала избыток положительного положительного медь-связывающего белка Orcein (CuBP) 1213 и гистохимически, а также аналитически обнаруживаемую медь1415. Интересно, что, хотя количество печеночной меди в ICC оказалось намного выше, чем у Вилсона, хорошо известного унаследованного метаболического нарушения в организме детства141516, у прежнего заболевания не было большинства клинико-патологических особенностей последнего. Несмотря на это из-за истории болезни печени у братьев и сестер и близких родственников, наблюдавшихся в некоторых случаях ICC811 и обнаружении тяжелого накопления меди в печени на обычно смертельной стадии заболевания, исследователи в Дели разработали исследования для изучения генеалогического аспекта МУС и роли меди, если таковые имеются, при инициировании поражения печени при этом заболевании. Анализ родословных карт из 20 семей с индексом ICC и 70 семейств контролируемых возрастом контролей не показал доказательств аутосомно-рецессивной, частичной половой связи или двойного рецессивного наследования, и было высказано предположение о том, что семейная предрасположенность к развитию МУС была наиболее вероятной основанный на многофакторном наследовании18. Морфологические исследования с использованием легкой и электронно-микроскопической оценки структурных изменений и окрашиваемой меди и CuBP в ткани печени у детей с ICC, несоответствующие по возрасту братья и сестры случаев ICC и контроля выявили умеренный или умеренный избыток меди (и CUBP) ​​в большинстве которые не были связаны ни с какими структурными или функциональными изменениями. Это месторождение меди уменьшилось после 5 лет1719 года. Авторы пришли к выводу, что некоторый унаследованный генетический фактор индуцирует временную аномалию в гомеостазе меди в младенчестве и раннем детстве, что придает чувствительность к развитию ICC после токсического повреждения внешним агентом. Было высказано предположение, что чрезмерная печеночная медь в МУС, скорее всего, является результатом, а не причиной гепатоцитарного повреждения17.

Спустя три года, сообщив об эпидемиологическом исследовании детей с МУС и контрольных возрастных группах из Пуны и соседних районов, Таннер и партнеры20, предположил, что перегрузка медью меди и повреждение печени в МУС были результатом раннего кормления животного молока, содержащего высокие уровни меди из хранение в латунной посуде. Эти исследователи позже сообщили, что хелатирование меди пеницилламиновой терапией, не оказывая никакого влияния на современные случаи МУС, снизило смертность в менее развитых случаях примерно на 50% с регрессией морфологических и функциональных нарушений печени21. Это рассматривалось ими как подтверждающее доказательство причинной роли меди в МУС. В это время ICMR учредил перспективное многоцентровое исследование с участием шести центров, расположенных в разных регионах страны, чтобы попытаться решить несколько неотвеченных вопросов об этой, в целом, фатальной проблеме здоровья педиатрических заболеваний, эндемичной в стране, включая ее естественную историю и обсуждаемую причинную роль меди ,

Учебные центры для этого совместного исследования, проведенного в период с 1983 по 1987 год, были отобраны на основе: (i) различных географических местоположений в Индии, (ii) опубликовали отчеты по МУС из каждого из этих регионов и (iii) наличие экспертов с экспертными знаниями и опыт работы с МУС и педиатрической болезнью печени. Шесть центров находились в Махараштре, Мадхья-Прадеше, Гуджарате, Тамил-Наду и Дели (2 центра). Основными задачами исследования были установление естественной истории МУС, изучение клинических проявлений и структурных изменений печени на ранних и других стадиях заболевания и выявление вероятного этиопатогенеза с особым упором на экзогенную токсичность меди. Все усилия были направлены на получение клинических и исследовательских данных и повторение биопсии печени как можно большему числу субъектов. Никакой меловой хелаторной терапии не было дано никому. В течение периода сбора в исследование был введен весь общий пул из 1161 ребенка, но только 885 из них, у которых была адекватная исходная биопсия печени, были рассмотрены как предмет исследования для дальнейшего анализа.

Клиническая категоризация на основе согласованных и предварительно проверенных клинических критериев была следующей: очень наводящий на размышления ICC; Подозреваемый МУС; Ранний МУС; МФК высокого риска и не ICC. Гистопатологическая классификация биопсии печени по согласованным и предварительно проверенным морфологическим критериям была окончательной ICC (DICC); Вероятный ICC (PICC); Неактивный цирроз (CIRR); Аномальная неклассифицированная печень (ALU) и другое идентифицируемое заболевание. Биопсия считалась нормальной (НОРМАЛЬНАЯ), когда существенных изменений не наблюдалось. Метка DICC была дана, когда присутствовали недвусмысленные изменения, характерные для ICC81011. Гистологическая классификация 885 исследований была следующей: 227 DICC, 95 PICC, 137 CIRR (Неактивный, главным образом микродромальный цирроз, включая некоторые хронические гепатиты с фиброзом), и остальные 426 не-ICC-состояний, которые включали 137 случаев других известных педиатрических заболевания печени, 222 ALU и 67 случаев, классифицированных как NORMAL. При сопоставлении клинических категорий 885 субъектов с их гистологической категорией 11,6% пациентов, не являющихся членами МУС, оказались диагнозом окончательного ICC по биопсии печени. Поэтому в начале исследования было принято решение о том, что все окончательные анализы будут сосредоточены на сравнении данных по случаям DICC с данными по 426 пациентам с гистологическими условиями, отличными от ICC, в качестве контролей. Последующие клинические данные и последовательные результаты биопсии печени на исследованиях PICC и CIRR, которые были проанализированы отдельно, показали, что эти две категории случаев были связаны с ICC, представляющими разные фазы заболевания.

Значительное время было потрачено на компиляцию, обработку, анализ и интерпретацию большой массы информации, полученной в ходе исследования, и полный отчет и выводы из исследования стали доступны в специальном докладе ICMR в 2006 году1, за которым следует краткий отчет о некоторых важных в частности, подчеркивая причинную роль меди в 2008 году. Это хорошо контролируемое исчерпывающее исследование дало важную и новую информацию о болезни, включая ее естественную историю и проявления протеина, а также убедительные доказательства, опровергающие причинную токсическую роль экзогенной меди.

Эпидемиологические и клинические исследования: после обнаружения большого количества печеночного медного осадка в МТП, Таннер и его коллеги20 провели эпидемиологическое обследование детей с МУС и соответствовали контролю в районе Пуне и обнаружили, что, хотя в большинстве семей обеих групп используются латунные или медные сосуды для хранения воды и молока и для кипящего молока, по сравнению с контролем, большую часть детей с ICC отнимают от груди и наносят на корм животного молока в более раннем возрасте от 3 до 6 месяцев. Ни один из случаев МУС не был исключительно грудью. Они предположили, что избыточная медь, принимаемая в раннем детстве, привела к перегрузке печени в МКК и имела важное значение в ее этиологии20. Из последующего исследования по клиническим испытаниям с пеницилламин-терапией эта группа сообщила, что, хотя у детей с продвинутым МУС не было положительного эффекта, у некоторых детей, имеющих более мягкое заболевание без желтухи или асцита, наблюдалась регрессия при морфологическом и функциональном повреждении печени21. Они считали это доказательством, благоприятствующим аэтиопатогенетической роли меди в ICC. Напротив, Sethi и коллеги22 в исследовании по 120 делам МТП из другой области в одном и том же штате Махараштра сообщили, что все эти дети кормят грудью, а в 46 процентах ни одна медная урожайность (латунь) не использовалась семьями для хранения или кипячения молока, подаваемого детям. Во всех случаях образцы печени и сыворотки увеличивали количество меди. Они пришли к выводу, что избыточная диетическая медь вряд ли вызовет перегрузку меди в ICC.

Хотя известно, что ICC является эндемическим в Индии в течение стольких десятилетий, этот тип детской болезни печени редко встречается в других странах. Фактически, было только около 30 спорадических случаев заболевания, подобного ICC, зарегистрированного в 18 сообщениях из 11 стран на 5 континентах, причем первые несколько случаев были первоначально обозначены как болезнь Вильсона и ретроспективно обозначены как ICC-подобные болезни323242526. Кроме того, сообщалось о серии из 138 эндемичных случаев смерти детей от идентичной болезни в западной Австрии, получившей название «Эндемический тирольский инфантильный цирроз» [23]. Все эти случаи, имеющие клинические и печеночные морфологические характеристики, которые считаются характерными для установленного ICC811, были описаны под различными названиями, включая «Идиопатическая токсичность меди», «Индийское детское циррозное заболевание», «Цирроз печени, связанный с медью», «Связанное с меди заболевание печени в детстве «и др. 2324252627282930. Рассматривая эпидемиологические особенности первых 23 спорадических и 138 тирольских случаев этой МКС-подобной болезни, Мюллер и ее партнеры3, сравнивая гипотезу, выдвинутую ранее Таннером и его группой 20, подтвердили гепатотоксическую роль экзогенной меди в МУС и подобных заболеваниях. Они оправдали термин «идиопатическая токсичность меди», добавив, что экзогенная медь вызывает заболевание только у генетически предрасположенных детей с аутосомно-рецессивным наследованием. Впоследствии было опубликовано четыре других сообщения о заболевании, характерном для ICC, у шести детей: по одному из Австралии, Германии и Японии и трое из Саудовской Аравии24282930. Данные, связанные с возможной ролью экзогенного приема меди в атиопатогенезе заболевания из всех важных исследований, представленных до сих пор, приведены в таблице I.

Эпидемиологические данные, касающиеся возможного заражения экзогенной медой в ICC и ICC-подобных заболеваниях

В исследовании ICMR потребление меди оценивалось у каждого субъекта путем тщательного выявления источника бытового водоснабжения и использования «медной утилизационной посуды» (необработанной или ненаправленной латуни и медной посуды) для приготовления и хранения продуктов питания, молока и воды. Данные исследования показали, что во всех городских и сельских районах Индии внутренняя вода была поставлена ​​через оцинкованные железные трубы на кранах и трубчатых скважинах, соответственно, без возможности загрязнения меди. Внутреннее использование «медной утилизационной посуды» было случайным и переменным из региона в регион, в основном в меньшинстве (менее 10%) домашних хозяйств. Фактически, в двух учебных центрах, расположенных на западе, а другой в юго-восточной части страны, использование такой посуды было крайне редким, встречается ни у одного из детей с окончательным МУС, а у 1,7% детей из контрольная группа. В трех других учебных центрах на севере и на западе доля, использующая такую ​​посуду, составляла от 15 до 20 процентов, что не отличается от случаев ICC и контроля в каждом центре. Наивысшая частота использования меди, использующего медь, наблюдалась в центре в центральной части Индии, где эти цифры составляли 55 процентов в случаях МУС и 52 процента в контроле, причем разница была статистически незначимой. Таким образом, во всех центральных объединенных данных скорректированная средняя доля используемой меди, используемой в окончательных случаях ICC (5,6%), ничем не отличалась от скорректированной в контроле без ICC (6,4%) (таблица I). Важно отметить, что биопсия печени из каждого случая окончательного ICC в этом исследовании показала избыточное количество меди, в большинстве случаев (85%) умеренной или выраженной степени. Во всех случаях была получена подробная история грудного и верхнего кормления до полного отлучения. В окончательной группе ICC девять детей (большинство из них менее 11 месяцев) были исключительно кормят грудью без какого-либо дополнения животного молока или отлучения от диеты2. Еще 13 детей с окончательным ICC во время кормления грудью не добавили молока или молочной смеси животных, но были на дополнительной домашней пище, используя только не содержащие меди изделия. Таким образом, около 10% случаев окончательного МУС не имели возможности чрезмерного употребления меди, прежде чем заболевать этой болезнью. Как упоминалось ранее, в центре в Индоре в центральной части Индии примерно половина случаев и контрольных точек DICC использовала посуду с медью, используемую в их домах, и все же DICC был относительно необычным в мусульманских семьях, которые использовали такую ​​посуду так часто, как другие. Все эти результаты идут вразрез с чрезмерным потреблением меди через воду, молоко или пищу в качестве основной причины либо перегрузки меди печени, либо повреждения печени в ICC. Среди 29 спорадических случаев ICC-подобных заболеваний, зарегистрированных из-за пределов Индии, содержание меди в домашнем водоснабжении в соответствии со стандартом, изложенным ВОЗ (2 мг / л или менее), было низким в 12, предположительно, низким в восьми (случаи из США, Великобритания, Италия и Мексика процитировали как «не сделали» 3), а в остальных девяти умеренно умеренно высоко. В ретроспективном исследовании, посвященном 138 младенцам и маленьким детям в Тирольской области, Австрия, затем называлось «эндемическим тирольским инфантильным циррозом», авторы предположили, что избыточное потребление меди может вызвать токсическое повреждение печени, потому что молоко, приготовленное в неокрашенных латунных и медных сосудах, используемых во время этот период показал концентрацию меди 10,5 — 63,3 мг / л23. В этом исследовании, в то время как как больные субъекты, так и их бессимптомные братья и сестры были подвергнуты воздействию (по-видимому) высокому потреблению меди, генетические исследования семей пострадавших детей показали сильную возможность аутосомно-рецессивного наследования, необходимого для проявления заболевания23. Основываясь на этих наблюдениях, Мюллер и его партнеры3 высказались за то, чтобы все ICC-подобные болезни, называемые «Идиопатическая токсичность меди» и по аналогии с ICC, вызваны высоким потреблением меди у генетически восприимчивого ребенка. То, что такая взаимодополняющая роль меди и генетической восприимчивости существует в этиопатогенезе ICC, позже обсуждались другими [132], но без каких-либо дополнительных данных исследования.

В исследовании Тироль23 доказательства, свидетельствующие о высоком потреблении меди через молочный корм для токсического повреждения печени у пораженных детей, были просто косвенными. Большинство пациентов в этом исследовании были младенцами и очень маленькими детьми, некоторые в возрасте от 2 месяцев поддавались болезни в этом возрасте. Для значительного потребления экзогенной меди для начала фатальной травмы печени в таком раннем младенчестве приходится предполагать, что корм для молока из сосудов, получающих меди, был установлен почти при рождении. Ни в одном из 29 случаев спорадического ICC-подобного заболевания, о котором сообщалось со всего мира, сообщалось об использовании латунной или медной посуды, и только в девяти случаях бытовое водоснабжение могло, если вообще было, служить источником избыточного потребления меди. Эти результаты не могут служить убедительным доказательством того, что инкорпорируют поглощенную экзогенную меди в качестве гепатотоксического агента при ICC-подобном заболевании. Чтобы исследовать возможный гепатотоксический эффект высокого потребления меди, три эпидемиологических исследования, один из Массачусетса, США и два из Германии, не выявили каких-либо повреждений печени у детей, которые в течение длительного времени подвергались воздействию высоких концентраций меди в домашнем водоснабжении333435.

Сообщая о ICC-подобном заболевании у 20-месячного кавказского ребенка, проживающего в сельской Австралии, подвергнутого высокому потреблению меди из домашнего водоснабжения, Уокер30 подчеркнул очень низкую заболеваемость этим расстройством, несмотря на значительную группу населения, подвергающуюся риску из-за общего использования медных труб в воде поставка. Кроме того, в недавнем докладе ни один из пяти случаев доказанной биопсии МУС, встречающихся в детской больнице в Хайдарабаде на юге Индии, не имел какого-либо источника воздействия экзогенного приема меди36.

Морфологические исследования. Что глубокий гепатоцитарный ущерб, который считается диагностикой МТП и причиной высокой смертности5, возможно, вызванной токсическим повреждением, был впервые предложен исследователями из Дели, когда они продемонстрировали наличие большого количества внутрицитоплазматических гиалинов в дегенерированных клетках печени, которые были морфологически и гистохимически идентичный гиалину Мэллори, обычно наблюдаемому при алкогольной болезни печени737. Эта гипотеза была основана на известной гепатотоксичности алкоголя, а также на появлении гиалина Мэллори при печеночной травме, вызванной другими токсическими агентами у животных и человека7837. Обнаружение большого количества медного и медного ассоциированного белка в печени детей с ICC, заболевание, которое также, как известно, имело случайное семейное происхождение, привлекло внимание к возможной связи этого состояния с болезнью Вильсона, которая к тому времени была хорошо установлена ​​как унаследованное нарушение метаболизма меди. Однако у двух заболеваний было несколько различий в клинических и патологических проявлениях. Например, ICC (и ICC-подобная болезнь) поражает младенцев и очень маленьких детей, в то время как болезнь Вильсона почти никогда не бывает ниже 4 лет, и в отличие от последнего заболевания ICC обычно и быстро смертелен. Кроме того, при болезни Вилсона гепатоцитарная травма не является ни тяжелой, ни так много, как у ICC, так как у ICC характерно отсутствие стеатоза в печени вызванного алкоголем и болезни Вильсона.

Проблема связывания тяжелого медного осадка с повреждением печени в ICC была затруднена, потому что печеночные изменения на ранней стадии ICC не были известны. Принимая это во внимание, группа Дели провела легкое и электронное микроскопическое исследование тканей печени печени, полученных у пациентов с ХМК, и их бессимптомных братьев и сестер в качестве случаев, по сравнению с контрольной группой, в которой дети, связанные с возрастом, и новорожденные, умирающие от болезни, не связанной с ИБС, или болезни, не связанные с лихорадкой1719. У всех, кроме одной из 27 пациентов печени МКК, было обнаружено обильное выделение меди, в то время как у 18 из 27 сородичей было умеренное или умеренное количество меди, которое уменьшилось с возрастом и не было замечено выше 5 лет. Небольшое количество меди наблюдалось в печени нормальных детей в возрасте до 6 месяцев, но выше этого возраста небольшое количество меди наблюдалось только при наличии болезни. В то время как все дети с МУС умерли, у сестры с медью не было существенных структурных изменений, все эти дети оставались здоровыми после наблюдения1716. Исследователи пришли к выводу, что накопление меди само по себе не было гепатотоксичным и что ICC было бы результатом действия какого-либо токсина на печени с возможным унаследованным аномальным медьсодержащим гомеостазом во время младенчества17.

Важной целью исследования ICMR1 было выявление клинико-патологических особенностей ранней стадии МУС и исследование естественной истории болезни. Это было достигнуто путем критического анализа клинических данных и гистологических признаков в печени всех испытуемых с одной или несколькими последовательными биопсиями. Никакой меловой хелаторной терапии не было дано ни одному ребенку, включая гистологически подтвержденный диагноз МТП. В таблице II показаны основные гистологические признаки, на основании которых каждая биопсия печени в этом исследовании была назначена одной из следующих гистологических категорий: DICC, PICC, CIRR, включая некоторые прогрессивные хронические гепатиты, ALU и NORMAL. Почти все случаи DICC (92%) имели в основном умеренные или заметные осадки меди, а менее 25% случаев PICC имели умеренное количество меди и менее 10 процентов CIRR показали только небольшое количество меди. АЛЮ и НОРМАЛЬНАЯ печень не имели медных отложений. Среди случаев, когда от одной до четырех последовательных биопсий наблюдался первый диагноз биопсии, был DICC в 24, PICC в 29 и CIRR в 30 (таблица II). После детальной оценки морфологических признаков в последовательных биопсиях и последующих клинических данных и данных о смертности, полученных из этих 83 случаев, было установлено, что категории, обозначенные как PICC, DICC и CIRR, представляют собой раннюю стадию с легкой травмой, установленную фазу с повреждением черепа и фазой покоя частично компенсированная травма соответственно. У пяти детей, у которых у первой биопсии были признаки Вероятного ICC с небольшим количеством медного осадка, вторая биопсия, проведенная через три-десять месяцев, показала прогрессию к окончательному ICC с значительно увеличенным содержанием меди. У другого ребенка этот переход произошел через промежуточную фазу криптогенного цирроза во второй биопсии (таблицы II и III), первые две биопсии, не содержащие меди, в то время как третья биопсия с окончательным ICC имела лишь небольшое количество меди. Аналогично, 2 из 30 случаев, имеющих статус CIRR в первой биопсии с очень небольшим количеством или без меди, продвигались к DICC на 3-й биопсии через 12 месяцев (табл. III). Первоначальное малое месторождение меди или полное его отсутствие на ранней и спокойной фазе МУС, а избыток его впоследствии на поздней стадии болезни указывает на то, что сама медная осадка не вызывает гепаоцитарного повреждения в МУС, а скорее связана с установленным повреждением, которое проявляется позже. Это подтверждает наши предыдущие наблюдения из исследований бессимптомных братьев и сестер детей с ICC1719. В исследовании ICMR не было подтверждено инкриминирование печеночного медного осадка как причина повреждения печени12.

ICMR исследование ICC: Естественный ход заболевания из данных о смертности и состоянии морфологических заболеваний в серийных биопсиях печени

Случаи с более чем одним изменением статуса морфологической болезни в серийной биопсии печени

Благотворное влияние хелатирования и удаления печеночной меди на терапию D-пеницилламином в некоторых случаях ICC, сообщенное исследователями из западной Индии2138 и в двух случаях заболевания, подобного ICC за пределами Индии39, было приведено в качестве одного из доказательств, способствующих каузальной роли меди в инициируя повреждение печени в этом расстройстве3213138. Однако этот аргумент несостоятелен ввиду некоторых неотъемлемых ограничений в исследованиях хелатообразования меди2138 и результатов естественной эволюции МУС в исследовании ICMR12. В исследованиях терапии D-пеницилламином не было адекватного контроля, чтобы оценить естественный ход заболевания в них, и сравнил реакцию и выживаемость в случаях с более мягкой формой МТП с пациентами с заболеваниями с прогрессирующим заболеванием, которые в основном заканчиваются смертельно. Оценка серийных биопсий и последующей информации в исследовании ICMR, где не проводилась меланистическая терапия меди, впервые предоставила информацию о естественном ходе МУС. Случаи, диагностированные как DICC с морфологическими особенностями прогрессирующего заболевания, имели высокую смертность (79,7%) в отличие от гораздо более низких показателей для случаев PICC (19,7%) и неактивного цирроза (7,7%) с морфологическими признаками умеренного раннего заболевания и (табл. II). Интересно, что в течение шести-32 месяцев обнаружения менее половины случаев DICC снижалось, в основном до спокойного CIRR или к легкой форме заболевания, PICC, а в некоторых случаях даже к гистологически нормальному или минимальному, неспецифическому поражению. Аналогичным образом, около 45 процентов PICC при первоначальном столкновении снизились в основном до спокойной или неспецифической формы и даже до нормы в течение четырех-25 месяцев. И наоборот, в переменных пропорциях первоначально PICC и CIRR болезнь ухудшалась, переходя к DICC. Таким образом, так называемое улучшение, наблюдаемое в «доколевых случаях» ICC после терапии D-пеницилламином2138, весьма вероятно, представляет собой естественный ход заболевания, не связанный с влиянием хелатирования меди. В докладе о патофизиологических особенностях печени у 12 немецких детей с ICC-подобным заболеванием Мюллер-Хокер и его коллеги27 описали хорошую корреляцию тяжести поражений с клиническим исходом, но не со степенью перегрузки медью в печени. Случаи с печеночными поражениями флоридного ICC поддавались болезни, а у всех выживших морфология печени была неактивным микронодулярным циррозом. Недавний обзор спектра морфологии печени у болезни Вильсона, единственное обнаруженное заболевание печени в связи с токсичностью меди, завершил стеатоз и гликозилированные ядра как наиболее важный и последовательный признак40, оба из которых явно отсутствуют в МУС.

Унаследованная предрасположенность к ICC давно подозревается из-за случайного возникновения заболевания среди братьев и сестер и смерти из-за заболевания печени у членов семьи второй линии. Однако разработка надлежащих исследований для проверки характера семейной восприимчивости должна была дождаться наличия морфологических критериев для однозначной диагностики индексных случаев МТП в начале 1970-х годов811. В исследовании из северной Индии анализ родословных карт из 20 семей с индексным случаем МУС и из 70 семей возрастных контролей Калры и его коллег18 не обнаружил признаков аутосомно-рецессивной, частичной половой связи или двойного рецессивного наследования и предположил, что семейная Предрасположенность к развитию МУС, скорее всего, основана на многофакторном наследовании. Морфологические исследования биопсии печени у бессимптомных братьев и сестер детей с ICC также выявили некоторые отклонения в обработке меди гепатоцитами, приводящие к избыточному осаждению металла по сравнению с контрольными. Это было временное событие, которое не сопровождалось какой-либо связанной клеточной травмой и своевременно исправлялось и считалось генетической предрасположенностью, на которой действует какой-либо другой агент, чтобы инициировать болезнь1719. Для ICC-подобных заболеваний у детей, не являющихся индейцами, из разных стран, до 1996 года одинаковое заболевание у братьев и сестер было зарегистрировано в 4 из 14 докладов и дополнительном участии членов семьи в двух из этих четырех докладов3. В четырех отчетах с того времени и до настоящего времени участие в браке было зарегистрировано в одном, но другом членстве в нем ни у кого (таблица IV). Родительское родство было зарегистрировано только в одном из 18 отчетов. Основная поддержка генетической восприимчивости к этому заболеванию исходит из изучения эндемического тирольского инфантильного цирроза, в котором племенные исследования семей 38 затронутых детей и анализ сегрегации были сильно наводящими на аутосомно-рецессивное наследование323 (таблица IV).

Резюме результатов, связанных с исследованием фактора наследования в исследованиях ICC и ICC-подобных заболеваний

В исследовании ICMR1, в трех из шести центров несчастье братьев и сестер и членов семьи было значительно выше в случаях ICC, чем в контроле, хотя родительское родство ничем не отличалось между двумя группами в любом центре (таблица IV). Что касается родительского родства, увеличивающего распространение генетически унаследованных заболеваний и восприимчивости к болезням, в исследовании ICMR было зафиксировано интересное наблюдение. В соответствии с предыдущим понятием в этом исследовании было зарегистрировано значительно меньше мусульманских детей в группе DICC по сравнению с контрольной группой (объединенные данные — 2,6 против 7,5%, P <0,01), хотя известно, что родительское родство высоко среди мусульман которые генетически иначе идентичны с индусами 1. Эта разница в появлении МТП была особенно заметна в учебном центре в Индоре в Центральной Индии, где проживает большое мусульманское население (1,8 против 17,7%). ICC в Индии и ICC-подобная болезнь, сообщаемая из других стран, имеют идентичные клинико-патологические особенности, которые в нескольких отношениях отличаются от тех, которые имеют болезнь Вильсона, хорошо распознанная генетически унаследованная перегрузка печени печени в детском возрасте. Из-за семейного происшествия и перегрузки меди печени в первых двух заболеваниях, генетическая аберрация, подобная той, что наблюдается при болезни Вильсона, считается основной причиной в них. Тем не менее, начальные ассоциации и исследования совместного использования гаплотипов у родителей детей, умирающих от тирольского цирроза, подобных ICC, показали, что это заболевание не было аллельным вариантом болезни Вильсона41. Более поздние исследования секвенирования гена метаболизма меди на хромосоме 2p 13-p 16, ортологичные генам MURR1 бедлингтонских терьеров, животной модели болезни Вильсона, не выявили никакой мутации гена у пациентов с ICC и ICC-подобным заболеванием42. Таким образом, любая мутация гена, связанного с метаболизмом меди, еще не была идентифицирована в ICC и ICC-подобном не-Wilsonian медь-перегрузка печени болезни детства. Предполагалось, что особая порода редкого вида Ronaldsay lamb, которая развивает повреждение печени при перегрузке меди при использовании чрезмерной меди в рационе, является вероятной моделью для ICC и ICC-подобных заболеваний43. Однако не было подтверждения этой возможности исследованиями генного анализа. Таким образом, некоторое неопределенное наследование, проявляющееся как семейная и родственная восприимчивость, скорее всего, предрасполагает младенцев и детей к возникновению как ICC, так и ICC подобных заболеваний. Природа осаждающей причины продолжает оставаться неуловимой, но экзогенная медь почти наверняка не является ее кандидатом.

Исследование ICMR, в результате получения данных по большому числу гомогенных случаев, собранных на основе стандартизованных критериев, которые успешно избегали большинства пристрастий к личному исследователю, позволило получить несколько выводов по различным аспектам МУС, которые были в значительной степени неизвестны и непризнаны , Ниже перечислены важные из них.

Возраст возникновения: как правило, считалось, что ICC и идентичные условия клинически проявляются и присутствуют исключительно во время младенчества и раннего детства. Фактически, из-за его заболеваемости и смертности, преимущественно в младенчестве, болезнь по-разному называлась «инфантильный билиарный цирроз», «инфантильный цирроз» и «эндемический тирольский инфантильный цирроз». С годами выяснилось, что заболевание также разделяют дети младшего возраста до 3 лет, и название «детское заболевание» получило всеобщее признание. Большинство врачей, педиатров и патологов пришли к выводу, что МУС ограничивается только младенцами и маленькими детьми. Несмотря на то, что это было в значительной степени подтверждено в исследовании ICMR, где 88,6 процента из 227 случаев DICC были от 6 месяцев до 3 лет, также пострадали дети старшего возраста, а в центре Мадраса (Chennia) 12 из 14 детей с DICC были выше возраст 4 года, старейший — 11 лет. Этот региональный разброс по возрасту МТП особенно бросался в глаза, если учесть тот факт, что в серии из 445 случаев, о которых сообщалось из той же области за десятилетия до этого, все, кроме одного ребенка, составляли от 1 до 3 лет44. Этот интересный феномен сдвига в верхнем возрастном пределе в МУС был подтвержден в недавнем отчете соседней области на юге Индии, где пять доказанных случаев биопсии, встречавшихся в течение последнего десятилетия, варьировались в возрасте от 1 до 12 лет, три ниже 2 год и два в возрасте 6 и 12 лет36. Более ранний отчет Веллора в том же районе, который был эндемичен для МУС, документировал случаи того, что авторы назвали «атипичным меридным циррозом» у девяти старших детей в возрасте от 4 до 15 лет45, которые фактически представляют случаи истинного ICC136. В докладе о случаях, подобных МУС из других стран, из семи из семи детей в возрасте от 6 до 10 лет были дети старше 28 лет. Еще одной интересной особенностью было более длительное выживание в DICC, возникающее в более старшем возрасте, 10 из 12 детей в центре Мадраса пережили болезнь в конце 4-летнего периода исследования ICMR1.

Печеночная морфология для идентификации болезни: уникальный гистологический признак ICC, который делает это состояние отличным от остальных педиатрических или даже самых взрослых заболеваний печени811, выдержал испытание временем. Они также характеризуют все случаи заболевания, подобного ICC, из других стран, независимо от разнообразия названных им имен. В исследовании ICMR1 изучалась не только естественная история болезни на и из этой морфологической стадии, но также определялась клиническая и патологическая особенности ранней стадии заболевания и определялась, если ICC при презентации может быть идентифицирован по особенностям морфологии печени, отличной от той, которая уже известна. Последовательные биопсии биопсии предоставили ценную информацию для разъяснения этих проблем. Важным следствием этих наблюдений является то, что естественные изменения в печеночной морфологии происходят в ICC и что это может привести к ловлю ICC при первом столкновении с гистологической картиной, отличной от обычной, будь то более мягкий тип или тип неактивного цирроза ,

Вариации клинических признаков при первом представлении: для однородности первичных данных о субъекте, педиатры в многоцентровом исследовании ICMR, все из которых имели многолетний опыт работы в МУС, должны были принимать решения о критериях для различных категорий случаев и контролей, которые должны строго соблюдаться в каждом центре , Согласованные критерии для трех категорий дел МУС были следующими: (i) Высокопоставленный ICC — Жесткая печень вместе с любыми тремя из клинических проявлений гепатоцеллюлярной дисфункции и транспортной гипертензии и смерть члена семьи / члена семьи из-за заболевания печени; (ii) Предполагаемая ICC — твердая печень с осязаемой селезенкой, растяжением живота, асцитом и / или отеком, присутствующей или нет истории брака; (iii) Ранняя ICC — Фирменная печень с браком / семейной историей заболевания печени и симптомами плохого аппетита, липких стула и аномалии движения кишечника4647. Достаточность критериев для каждой категории при правильной клинической идентификации ICC определялась путем сопоставления ее с гистологическим статусом при первой биопсии, принимающей DICC в качестве золотого стандарта ICC, а также PICC и CIRR, которые, как было установлено, представляют другие фазы заболевания , Эти сопоставления, полученные в исследовании ICMR, показаны в таблице V. DICC был обнаружен примерно на две трети, четверть и менее одной десятой клинической категории «Очень наводящий на размышления ICC», «Предполагаемый ICC» и «Early ICC», соответственно. С другой стороны, больше PICC и CIRR встречались в последних двух, чем в прежней клинической категории (таблица V). Даже среди контролей, не относящихся к МУС, 11 процентов биопсий были помечены как DICC. Эти данные показывают, что во-первых, хотя мы, похоже, не обладаем надежным набором клинических характеристик, которые идентифицируют большинство случаев ICC с диагностической гистологией установленного заболевания, большинство из них и хорошая доля вероятных на других этапах ICC могут быть обнаружены на клинических критериях, используемых в исследовании ICMR1. Во-вторых, случаи истинного ICC могут присутствовать с клиническими признаками, которые пока не считаются типичными для заболевания, и что добавление биопсией печени может подтвердить диагноз установленной или другой фазы ICC.

ICMR-ICC study — При представлении состояния гистологической болезни в разных клинических категориях случаев и контроле за не ICC *

Вышеупомянутый отчет о всей информации о МКТ, происходящей в Индии, и о заболевании, подобном ICC, встречающемся в других странах, из доступных до настоящего времени отчетов и их критического анализа, дает разумное разъяснение нескольких общепринятых понятий и добавляет новые факты по многим аспектам этого детского заболевания. Предположение о том, что чрезмерное потребление меди в младенчестве через пищу или воду, загрязненную металлом из меди, получающих посуду или медные трубки, кажется необоснованным. Данные, на которых основывалась эта концепция, были неадекватными и в значительной степени косвенными. Эмдемиологические, клинические и морфологические данные крупных, хорошо контролируемых исследований не привели к инкриминированию экзогенной меди в результате причинения токсического повреждения или перегрузки медью печени в ICC. Аргумент о том, что болезнь была предотвращена или искоренена при прекращении внутреннего использования медных или медных сосудов2348, несостоятельна, поскольку эта ассоциация оказывается случайной, а не причинно-следственной. Осаждение меди в печени, намного превышающее то, что наблюдается при других заболеваниях печени, в том числе с холестазом, особенно в установленной фазе МУС и подобных заболеваниях, несомненно, является последовательным и характерным нахождением. Объяснение этого в настоящее время является неопределенным, хотя существует вероятность того, что увеличение накопления соединения приводит к увеличению травмы гепатоцитов, которые имеют ранее существовавший дефект при обмене метаболизма меди. При исключении экзогенной меди в качестве первичной причины неопределенность атиопатогенности заболевания вырастает большой2. Возникновение заболевания у братьев и сестер и других членов семьи часто регистрируется как в ICC, так и в ICC-подобных заболеваниях, что весьма вероятно связано с некоторой унаследованной восприимчивостью, а не с обычным экологическим агентом. Однако точная закономерность наследования остается неопределенной, поскольку исследования с ограниченным семейным древовидством выражают разные взгляды1823. Возможность появления экзогенного гепатотоксического агента, инициирующего и распространяющего заболевание у лиц с временным дефектом гомеостаза меди во время младенчества и раннего детства, была предложена ранее на основе морфологических исследований у пациентов и их бессимптомных братьев и сестер 1719. Тот факт, что в МУС с установленными и активными заболеваниями поврежденных клеток печени последовательно проявляется гистол Мэллори, идентичный тому, что наблюдается при гепатотоксическом повреждении алкоголем и другими агентами, считается доказательством вероятного токсического повреждения печени в ICC7817. Во всех случаях ICC-подобных заболеваний, зарегистрированных из-за пределов Индии, также наблюдалась эта морфологическая аномалия49. Обзор по поводу гистологии Мэллори в болезни печени показал наибольшую заболеваемость в МУС, больше, чем при алкогольном гепатите и алкогольном циррозе и примерно в три раза больше, чем при болезни Вильсона50. Кроме того, иммуногистохимический анализ тела Мэллори в печени ICC и ICC-подобных заболеваний показал, что, как и при других токсических повреждениях, эти структуры являются продуктами токсического окислительного повреждения клеток печени49. Таким образом, хотя в настоящее время мы обладаем знаниями, чтобы подозревать и распознавать ICC и ICC-подобные болезни в различных формах, которые он представляет, в конце туннеля почти нет света при его атиопатогенезе.

За последние три десятилетия резко сократилось количество отчетов и исследований по МТП, по-видимому, из-за значительного снижения числа случаев в клинической практике и патологического материала4551. Это может быть связано либо с одним, либо с более чем вероятным обоим из двух вопросов, а именно с истинным снижением заболеваемости и нашей неспособностью распознавать меняющиеся закономерности и различные лица представления болезни, с которыми мы не знакомы. Было бы разумно обсудить второй вопрос в первую очередь, поскольку он поддерживается некоторыми осязаемыми доказательствами. Среди педиатров и патологов было общее понимание того, что МУС является заболеванием младенцев и очень маленьких детей, и что диагноз болезни должен основываться на нахождении «классической» гистологии печени установленного заболевания. Это понятие привело к тому, что Рамакришна и его коллеги исключили возможность рассмотрения МТП о перегрузке печени у детей старшего возраста45. В докладе Андхра-Прадеша36 показано, как клинический диагноз МУС не рассматривался у пяти детей главным образом потому, что не было источника воздействия избыточной диетической меди, и, кроме того, двум из них было 6 и 11 лет, был составлен диагноз МУС в каждом случае только при биопсии печени. Этот отчет также иллюстрирует, как обнаружение ICC может быть упущено даже в специализированных медицинских центрах, если клиническое подозрение не вызвано, и биопсия печени не применяется. Другая причина снижения числа случаев, связанных с случаями МУС, является фактическим сокращением ее возникновения, что важно, но на котором, за исключением личных взглядов заинтересованных специалистов по всей стране, нет никаких измеримых доказательств. Здесь можно упомянуть, что при создании центров для исследования ICMR планировалось, что Калькутта (ныне Калькутта), откуда был получен первый отчет о большом количестве МТП, не была выбрана, потому что в течение многих лет от нее не поступало сообщений о болезни. Даже в Мадрасе (в настоящее время в Ченнаи) случаи МЧС (затем называемые инфантильным циррозом) отмечались в тысячах сотен в 1930-х — 1950-х годах 644 года, и в последующие десятилетия число сократилось. Снижение в случаях наблюдалось и в других частях страны. Однако восходящий сдвиг в возрасте детей, пострадавших от МКТ, наблюдаемый с наступающим временем, как подчеркивалось ранее, может частично замаскировать неопределенную долю этих случаев из-за их обнаружения. Как бы то ни было, нельзя игнорировать вероятность некоторого снижения уровня ICC. Что касается ICC-подобных заболеваний, происходящих за пределами Индии, его появление было настолько редким, что изменения тренда времени не были возможны. Только заболевание в районе Тироля в Австрии, которое было эндемическим, похоже, исчезло с 1974 года, предположительно, из-за замены медной посуды современными промышленными2. В этом контексте можно утверждать, что примеры болезней, эндемичных для некоторых районов, подвергающихся естественному упадку, исчезновению или искоренению со временем, существуют. Болезнь Банти, когда-то эндемичная в Италии и Южной Европе, и ее анатомический нецирротический портальный фиброз (NCPF), когда-то эндемичный в Индии, и идиопатическая портальная гипертензия, эндемическая в Японии, встречаются в меньшей степени в настоящее время52. Несмотря на то, что этиопатогенез этих заболеваний никогда не был установлен, было предложено токсическое повреждение портальной венозной системы53. Некоторые инфекционные и другие заболевания, вызванные токсинами, вызванными токсинами, также со временем ухудшились. Наряду с экономическим развитием и социально-культурными изменениями, сокращение количества или уничтожение доступных токсинов окружающей среды и инфекционных агентов приведет к снижению заболеваемости вызванными заболеваниями. Подобное объяснение вполне может быть применимо к ICC, в котором пока еще неопознанный экологический токсин, отличный от меди, предложил играть первостепенную роль в этиопатогенезе.

Индийский цирроз детства, который, таким образом, был назван болезнью, эндемичной и уникальной для Индии с конкретными клиническими и патологическими особенностями, позже был зарегистрирован у детей неиндийского происхождения в других странах. Теперь, когда появилось много новых аспектов болезни, и несколько понятий, некоторые из которых поддерживаются исследованиями, связанными с ICC-подобной болезнью из-за пределов Индии, были развеяны, настало время рассмотреть подходы к дальнейшему исследованию по все еще неуловимым аспектам заболевания. Чтобы идентифицировать заболевание в клинической практике, необходимо покинуть узкую аллею наших более ранних понятий, ограниченную ограниченным возрастным диапазоном, семейной историей болезни, предшествующим воздействием экзогенной меди, «классической» морфологией печени и т. П., И расширить область сканирования случаев педиатрической болезни печени. К счастью, в отличие от взрослых, большинство гепатопатий у детей проявляется в младенчестве и в раннем детстве, в то время как дети старшего возраста обычно избавляются. При наличии специфических серологических, биохимических и визуализирующих методов теперь можно идентифицировать этиологию большинства заболеваний печени. Таким образом, во всем так называемом «криптогенном» заболевании печени у ребенка любого возраста необходимо рассмотреть диагноз МУС и провести биопсию печени для оценки гистологических нарушений. В последнем случае необходимо искать весь спектр изменений, проявляющихся на разных этапах МТП, в том числе с минимальными неспецифическими изменениями. Такой общий контроль, вероятно, является случайным случаем ICC, который пока не признан в нашем населении, и надлежащий отчет и последующие действия по этим случаям предоставят информацию о распространенности и распространенности заболевания, а также помогут исследовать его неопределенный атеопатогенез в настоящее время.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *