Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Ассоциация полиморфизма rs738409 в PNPLA3 с повреждением печени и развитием безалкогольной жирной болезни печени

Association of the rs738409 polymorphism in PNPLA3 with liver damage and the development of nonalcoholic fatty liver disease
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3018434/

В обследовании ассоциации генома однонуклеотидный полиморфизм (SNP) rs738409 в гене пататин-подобной фосфолипазы 3 (PNPLA3) был сильно связан с увеличением содержания жира в печени. Мы исследовали, связан ли этот SNP с возникновением и прогрессированием заболевания безалкогольной жировой печени (NAFLD) у японской популяции.

SNP rs738409 был генотипирован анализом Taqman у 253 пациентов с NAFLD (189 с безалкогольным стеатогепатитом [NASH] и 64 с простым стеатозом) и 578 контрольных субъектов. Все пациенты с NAFLD подверглись биопсии печени. Контрольные субъекты не имели нарушений обмена веществ. Для исследования случай-контроль был проведен χ2-тест (аддитивная модель). Коэффициенты коэффициентов (ОР) были скорректированы с учетом возраста, пола и индекса массы тела (ИМТ) с использованием множественного логистического регрессионного анализа с генотипами (аддитивная модель), возрастом, полом и ИМТ в качестве независимых переменных. Был проведен множественный линейный регрессионный анализ для проверки независимого эффекта аллеля риска на клинические параметры при рассмотрении влияния других переменных (возраст, пол и ИМТ), которые считались независимыми от эффекта SNP.

Частота аллеля риска (G-аллель) rs738409 составляла 0,44 у контрольных субъектов и 0,60 у пациентов с NAFLD; это показывает сильную связь с NAFLD (аддитивная модель, P = 9,4 × 10-10). ОР (95% доверительный интервал) с поправкой на возраст, пол и ИМТ составлял 1,73 (1,25-2,38). Анализ множественной линейной регрессии показал, что G-аллель rs738409 был значительно связан с увеличением аспартат-трансаминазы (AST) (P = 0,00013), аланиновой трансаминазой (ALT) (P = 9,1 × 10-6) и уровнем ферритина (P = 0,014) и стадии фиброза (P = 0,011) у пациентов с NAFLD, даже после корректировки по возрасту, полу и ИМТ. Стеатоз не был связан с rs738409.

Мы обнаружили, что в японском населении индивидуумы, укрывающие G-аллель rs738409, были восприимчивы к NAFLD, и что rs738409 был связан с уровнями ALT, AST и ферритина в плазме и стадией гистологического фиброза. Наше исследование показывает, что PNPLA3 может участвовать в развитии фиброза в NAFLD.

Безалкогольная жирная болезнь печени (NAFLD) теперь признана важной проблемой для здоровья [1,2]. NAFLD имеет широкий спектр проявлений, начиная от простого стеатоза, его воспалительного анаболического неалкогольного стеатогепатита (NASH), фиброза / цирроза, до гепатоцеллюлярной карциномы. Избыточное накопление жира в печени наблюдается у 20-30% населения американских и европейских стран, где NASH ассоциируется с примерно 1-3% населения [3], а НАФЛ теперь считается частью метаболического синдрома [4]. Согласно последним данным, жирная печень может быть не только проявлением, но и индуцировать резистентность к инсулину, продуцируя специфические белки, такие как fetuin-A [5-7]. Генетические, а также экологические факторы играют важную роль в развитии NAFLD [8-11]. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) являются полезными инструментами для идентификации генетических факторов и интенсивно исследуются при различных распространенных заболеваниях. Было обнаружено, что вариации в активированном пероксисом пролифератором рецепторе γ-коактиватора 1α (PPARGC1A), рецепторе типа 1 рецептора ангиотензина II (ATGR1) и генах оксида азота (индуцибельной) (NOS2) связаны с NAFLD у японских индивидуумов [12-14] , Сообщалось, что вариации в генах адипонектинового рецептора 1 (ADIPOR1) и диацилглицерина O-ацилтрансферазы 2 (DGAT2) связаны с жировой печенью и резистентностью к инсулину у кавказской популяции [15,16].

Недавние исследования в области генома показали, что генетическая вариация rs738409 (I148M) в PNPLA3 влияет на уровни NAFLD и плазмы ферментов печени [17-19]; были также опубликованы исследования по репликации, в которых говорилось о том же [20-26]. Однако ассоциация rs738409 с развитием и серьезностью NAFLD в азиатском населении пока не сообщается. В настоящем исследовании мы исследовали связь между rs738409 в PNPLA3 и NAFLD в японской популяции и обнаружили значительные ассоциации между rs738409 и NAFLD, уровнями ферментов печени в печени и фиброзом печени.

В настоящем исследовании испытуемыми были 253 японских пациента с NAFLD (189 с NASH и 64 с простым стеатозом) и 578 здоровых японских индивидуумов (контроль). Все 253 пациента с NAFLD подверглись биопсии печени. Ткани биопсии печени окрашивались гематоксилином и -оозином, трихромом Массона и ретикулиновым серебром. Гистологический критерий диагноза NAFLD — макровезикулярное жировое изменение в гепатоцитах со смещением ядра к краю клетки [27]. Когда более 5% гепатоцитов поражаются макровезикулярным стеатозом, у пациентов диагностируется как стеатоз, так и стеатогепатит. Помимо стеатоза, критериями диагностики стеатогепатита являются лобулярное воспаление и наличие либо баллонных клеток, либо фиброза печени, содержащих перисинусоидальный / перицеллюлярный фиброз [28,29]. Степень стеатоза была оценена следующим образом на основе процента гепатоцитов, содержащих макровизуальные капли жира: степень 0, отсутствие стеатоза; 1, <33% гепатоцитов, содержащих макровезикулярные капли жира; класс 2, 33-66% гепатоцитов, содержащих макровизикулярные капли жира; 3,> 66% гепатоцитов, содержащих макровезикулярные капли жира. Тяжесть фиброза оценивалась по методу Бранта [30]. Тяжесть фиброза выражалась по 4-балльной шкале следующим образом: 0, нет; 1, перивенулярный и / или перисинусоидальный фиброз в зоне 3; 2, комбинированный перицеллюлярный портальный фиброз; 3, септальный / мостиковый фиброз; 4, цирроз. Пациенты со следующими заболеваниями были исключены из этого исследования: инфекционный гепатит (вирус гепатита В и С, вирусная инфекция Эпштейна-Барра), аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, склерозирующий холангит, гемохроматоз, дефицит α1-антитрипсина, болезнь Вильсона, вызванный лекарственными средствами гепатит , алкогольный гепатит и чрезмерное потребление алкоголя (настоящее или предыдущее ежедневное потребление более 20 г алкоголя в день). У пациента не было клинических доказательств печеночной декомпенсации, такой как печеночная энцефалопатия, асцит, варикозное кровотечение или уровень билирубина в сыворотке, превышающий в 2 раза верхний предел нормы. Среди 253 пациентов с NAFLD у 53 пациентов был диабет 2 типа и 45 пациентов находились в лечении: 13 пациентов лечились пиоглитазоном, 6 — с инсулином, а другие с пероральными гипогликемическими агентами, отличными от пиоглитазона. У двухсот девяти пациентов была дислипидемия, и 81 человек проходил предписанное лечение: статины (67 пациентов), фибраты (10 пациентов) или другие препараты (4 пациента). Сто пятьдесят три пациента имели гипертензию, а 54 пациента лечились антигипертензивными препаратами: 36 пациентов лечились блокаторами рецепторов ангиотензина (АРБ), а другие получали другие препараты, такие как блокаторы кальциевых каналов.

Было подтверждено, что у всех контрольных субъектов нормальная функция печени. Контрольные субъекты не имели риска жирной печени, которая определялась по следующим параметрам: индекс массы тела (ИМТ), <25 кг / м2; глюкоза в плазме натощак, <110 мг / дл; триглицериды сыворотки, <150 мг / дл, холестерин высокой плотности липопротеинов высокой плотности (HDL),> 40 мг / дл; систолическое артериальное давление, <130 мм рт. ст.; и диастолическое артериальное давление <85 мм рт. Клинические особенности субъектов обобщены в таблицах 1 и 2.

Клинические характеристики пациентов с NAFLD и контрольными субъектами

Данные представлены как среднее ± SD (25, 50 и 75 процентов). Значения Р были получены путем сравнения количественного фенотипа между 2 группами (тест Манна-Уитни U). * Отношение мужчин и женщин было проанализировано точным тестом Фишера. AST, аспартат-трансаминазу; ALT, аланиновая трансаминаза; ИМТ, индекс массы тела; FBS, уровень сахара в крови натощак; HbA1c, гемоглобин A1c; HDL, липопротеин высокой плотности; NAFLD, неалкогольная жирная болезнь печени.

Клинические характеристики пациентов с NASH и простой стеатоз

Данные представлены как среднее ± SD (25, 50 и 75 процентов). Значения Р были получены путем сравнения количественного фенотипа между 2 группами (тест Манна-Уитни U). * Отношение мужчин и женщин было проанализировано точным тестом Фишера. AST, аспартат-трансаминазу; ALT, аланиновая трансаминаза; ИМТ, индекс массы тела; FBS, уровень сахара в крови натощак; HbA1c, гемоглобин A1c; HDL; липопротеин высокой плотности; NASH, безалкогольный стеатогепатит.

Все исследования, проведенные в этом исследовании, проводились в соответствии с руководящими принципами Хельсинкской декларации 1975 года. Письменное информированное согласие было получено от каждого субъекта, и протокол был одобрен комитетом по этике Университета Киото, Йокогамским городским университетом, Университетом Хиросимы и Университетом Курума.

Вес и рост пациентов измерялись с помощью калиброванной шкалы после удаления обуви и тяжелой одежды, если таковые имеются. Образцы венозной крови были получены у испытуемых после ночного быстрого (12 ч) для измерения уровня глюкозы в плазме крови, ацетаминовой трансаминазы (АСТ), аланиновой трансаминазы (АЛТ), гемоглобина А1с (HbA1c), общего холестерина, холестерина ЛПВП, триглицеридов, железа, ферритина, гиалуроновой кислоты и коллагена типа IV 7S. Все лабораторные биохимические параметры были измерены в обычном автоматизированном анализаторе.

Геномную ДНК экстрагировали с использованием Genomix (Talent Srl, Trieste, Italy) из образцов крови, собранных у каждого испытуемого. Предварительно спроектированный зонд TaqMan (Applied Biosystems, Foster City, CA) был приобретен для генотипирования rs738409 (C_7241_10), а генотипирование проводилось в соответствии с протоколом производителя. Показатели успеха этих анализов составили> 99,0%.

Для каждого исследования случай-контроль, χ2-тест (аддитивная модель) выполнялся согласно Sladek et al. [31]. Мы кодировали генотипы как 0, 1 и 2, в зависимости от количества копий аллеля риска. Коэффициенты коэффициентов (ОР) с поправкой на возраст, пол и ИМТ были рассчитаны с использованием множественного логистического регрессионного анализа с генотипами, возрастом, полом и ИМТ в качестве независимых переменных. Равновесие Харди-Вайнберга оценивали с использованием χ2-теста [32]. Простое сравнение клинических данных между случаями и группами контроля проводилось с использованием теста Манна-Уитни U. Простое сравнение клинических данных в разных генотипах проводилось с использованием теста Крускала-Уоллиса. Был проведен множественный линейный регрессионный анализ для проверки независимого эффекта аллеля риска на клинические параметры с учетом влияния других переменных (возраст, пол и ИМТ), которые считались независимыми от влияния SNP. Значение связи между независимыми и зависимыми переменными было проверено с использованием t-теста. Значения триглицеридов, ферритина и гиалуроновой кислоты логарифмически трансформировались перед выполнением множественного линейного регрессионного анализа. Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения R http://www.r-project.org/.

Клинические данные пациентов в NAFLD и контрольных группах представлены в таблице 1. Клинические и биохимические характеристики пациентов с NASH и пациентов с простым стеатозом показаны в таблице 2. Частота аллелей риска (G-аллель) rs738409 у контрольных субъектов 0,44, что было почти таким же, как и в базе данных HapMap, но выше, чем в других популяциях (например, в Европе и афроамериканцах). Частота аллелей риска у пациентов с NAFLD составила 0,60, а rs738409 продемонстрировала сильную связь с NAFLD (P = 9,4 × 10-10, таблица 3). OR для гетерозигот составлял 1,46, а для гомозигот 3,63, что указывало на аллелизависимый эффект дозы. Число женщин, а также возраст и ИМТ пациентов в группе NAFLD были выше, чем у людей в контрольной группе. Даже после изменения параметров пола и возраста rs738409 показал сильную связь с NAFLD (P = 1,9 × 10-8). Когда исследование случай-контроль было проведено отдельно у мужчин и женщин, наблюдались значительные ассоциации (P = 0,00017 у мужчин и 1,6 × 10-6 у женщин, дополнительный файл 1 Таблица S1). Когда были скорректированы параметры пола, возраста и ИМТ, эта связь была значительной (P = 0,00087). OR (95% доверительный интервал [CI]), скорректированный на возраст, пол и ИМТ, составлял 1,73 (1,25-2,38). Мы разделили группу NAFLD на группы NASH и простые группы стеатоза и провели исследования ассоциаций случай-контроль. Частота аллелей риска в простой группе стеатоза составляла 0,50, а в группе NASH 0,64, что было самым высоким среди 3 групп. Значительная ассоциация наблюдалась между NASH и контрольными группами (P = 1,8 × 10-11), а также между NASH и простыми группами стеатоза (P = 0,0083). Значительная связь с NASH наблюдалась даже после корректировки параметров пола и возраста (P = 5,7 × 10-10), а также пола, возраста и ИМТ (P = 0,00082). Никакой значительной связи между простой группой стеатоза и контрольной группой не наблюдалось. Генотип rs738409 находился в равновесии Харди-Вайнберга в 3 группах (P> 0,05). Таким образом, генотип rs738409 может быть связан с прогрессией NAFLD.

Частоты генотипов и тесты ассоциации rs738409 в PNPLA3 у пациентов с NAFLD и контрольными субъектами

CI, доверительный интервал; NAFLD, безалкогольная жирная болезнь печени; NASH, безалкогольный стеатогепатит; HWE, равновесие Харди-Вайнберга; ИЛИ, отношение шансов. * OR была скорректирована одновременно для возраста, пола и ИМТ с использованием аддитивной модели.

Чтобы исследовать, связаны ли генотипы rs738409 с клиническими параметрами, мы сравнивали возраст, ИМТ, уровень глюкозы в плазме натощак, HbA1c, общий холестерин, триглицериды, холестерин ЛПВП, АСТ, ALT, железо, ферритин, домен коллагена 7S типа IV и гиалуроновую кислоту между различными генотипами в NAFLD и контрольных субъектов. Уровни уровня глюкозы в плазме и уровень триглицеридов в сыворотке крови были низкими у пациентов с NAFLD, укрывавших аллель риска (G-аллель) (таблица 4 Дополнительный файл 2 Таблица S2). Напротив, уровни АСТ (Р = 0,00017) и АЛТ (4,7 × 10-5) были значительно выше у этих пациентов. Уровни сыворотки АСТ и АЛТ были выше у контрольных субъектов, несущих аллель риска, хотя различия были незначительными. Среди сывороточных маркеров фиброза печени сывороточный ферритин (Р = 0,038) и гиалуроновая кислота (Р = 0,022) были значительно выше у пациентов с NAFLD, укрывавших G-аллель.

Сравнение различных количественных фенотипов среди разных генотипов у rs738409 в PNPLA3 у пациентов с NAFLD и контрольными субъектами

Данные представлены как среднее ± SD. AST, аспартат-трансаминазу; ALT, аланиновая трансаминаза; ИМТ, индекс массы тела; DBP, диастолическое артериальное давление; FBS, уровень сахара в крови натощак; HbA1c, гемоглобин A1c; HDL, липопротеин высокой плотности; NAFLD, безалкогольная жирная болезнь печени; SBP, систолическое артериальное давление. * Данные каждого количественного фенотипа из NAFLD и контрольных субъектов были сопоставлены для разных генотипов rs738409 у пациентов с NAFLD и контрольными субъектами. Значения P.P проанализировали с использованием теста Kruskal-Wallis в каждой группе NAFLD и контрольных субъектов.

Чтобы исследовать влияние возраста, пола и ИМТ, мы попытались выполнить линейный множественный регрессионный анализ с глюкозой в плазме, триглицеридами, АСТ, АЛТ, ферритином и гиалуроновой кислотой в качестве зависимых переменных. Мы кодировали генотипы как 0, 1 или 2, в зависимости от количества копий аллеля риска и используемого возраста, пола, ИМТ или SNP в качестве объясняющей переменной. Значения триглицеридов, ферритина и гиалуроновой кислоты логарифмически трансформировались перед проведением множественного линейного регрессионного анализа, поскольку эти значения имели искаженное распределение. G-аллель rs738409 был значительно связан с увеличением уровней AST (P = 0,00013) и ALT (P = 9,1 × 10-6) даже после того, как возраст, пол и индекс массы тела были включены в модель в группе NAFLD (таблица 5 ). В контрольной группе G-аллель rs738409 существенно не ассоциировался с различиями в уровнях АСТ и АЛТ. rs738409 также был связан с увеличением уровней ферритина в сыворотке (P = 0,014), но не с уровнями гиалуроновой кислоты. G-аллель был значительно связан с пониженным уровнем триглицеридов (P = 0,0034). G-аллель не был связан с глюкозой плазмы натощак после корректировки по возрасту и полу и / или ИМТ. Генотип rs738409 может быть связан с серьезностью NAFLD.

Множественный линейный регрессионный анализ для АСТ, АЛТ, триглицеридов, ферритина, гиалуроновой кислоты, степени стеатоза и стадии фиброза

AST, аспартат-трансаминазу; ALT, аланиновая трансаминаза; ИМТ, индекс массы тела; NAFLD, неалкогольная жирная болезнь печени. Значения триглицеридов, ферритина и гиалуроновой кислоты логарифмически трансформировались.

Мы исследовали связь между генотипами rs738409 и стадией гистологического стеатоза или фиброза. Результаты анализа выявили аддитивное увеличение стадии фиброза у пациентов с G-аллелем rs738409 (P = 0,013 в тесте Kruskal-Wallis) (таблица 4 и дополнительный файл 2 Таблица S2). Анализ множественной линейной регрессии показал, что генотип rs738409 был значительно связан с стадией фиброза, даже после возраста, пола и ИМТ были включены в эту модель (P = 0,011, таблица 5). Хотя rs738409 был идентифицирован как вариант, связанный с содержанием жира в печени, степень стеатоза не была связана с генотипом rs738409 (Таблица 4 Дополнительный файл 2 Таблица S2).

Было показано, что в 2 последних исследованиях ассоциации генома было установлено, что PNPLA3 ассоциируется с заболеваниями печени [17,18]. Была реплицирована ассоциация G-аллеля rs738409 с повышенным содержанием жира в печени [20,22,23] и ALT [21,24-26]; поэтому было настоятельно предложено влияние этого SNP на NAFLD. Ассоциация этого SNP с развитием NAFLD и повреждением печени в NAFLD показана в аргентинском и кавказском населении [21, 25]. Нет отчета об ассоциации между rs738409 и NAFLD в японском населении. Результаты настоящего исследования показали, что G-аллель rs738709 сильно связан с NAFLD (особенно NASH); увеличение уровней АЛТ и АСТ в плазме; снижение уровней триглицеридов в плазме; и более высокий этап фиброза. Наши результаты показывают, что rs738409 может играть важную роль в развитии NAFLD у японских индивидуумов. NAFLD тесно связана с метаболическим синдромом. В согласии, пациенты из группы NAFLD имели больше нарушений обмена веществ, чем пациенты из контрольной группы. Таким образом, возможно, что дозировка SNP не влияет непосредственно на накопление жира в печени и / или прогрессирование стеатоза к NASH и фиброзу. Мы не должны исключать возможность того, что нарушения обмена веществ, такие как висцеральный ожирение и липиды более высокой концентрации, непосредственно влияют на развитие и прогрессирование NAFLD.

Ассоциация rs738409 с АЛТ и АСТ уровнях является спорным. У латиноамериканцев [17], аргентинцы с NAFLD [21], итальянские взрослые с NAFLD [25], взрослые итальянские взрослые [24] и тучные итальянские дети [26], G-аллель rs738409, как было обнаружено, значительно связаны с увеличением Уровни ALT. У финских индивидуумов [20], страдающих ожирением итальянских взрослых [24], тучных итальянских детей [26] и аргентинцев с NAFLD [21], G-аллель rs738409 значительно ассоциируется с повышенными уровнями АСТ. Однако в популяциях афроамериканцев, европейцев [17] и Германии [23] rs738409 не связан ни с ALT, ни с AST. В нашем исследовании ассоциации между G-аллелем rs738409 и повышенными уровнями ALT и AST наблюдались только в группе NAFLD. Это может быть из-за предвзятости населения, то есть, были ли субъекты включены взрослые или дети, общая популяция или пациенты с болезнью (NAFLD или ожирение). Вариация rs738409 была связана с NAFLD. Таким образом, связь уровней ALT и / или АСТ с этим изменением может зависеть от распространенности и тяжести NAFLD у субъектов различных исследований. Он также, вероятно, будет отличаться среди разных этнических групп, потому что частота G-аллеля rs738409 в японском контроле (44%) была аналогична той, что у латиноамериканцев (49%), но выше, чем у кавказцев (23%), африканских Американцы (14%) и аргентинцы (33%).

Kollerits et al. [33] сообщили, что G-аллель rs738409 ассоциируется с низким холестерином холестерина и холестерином низкой плотности (LDL), но не с холестерином HDL или триглицеридами. Speliotes et al. [34] указал, что G-аллель связан с пониженным уровнем триглицеридов у пациентов с НАФЛ и что эта связь не наблюдается у контрольных субъектов. В нашей популяции образцов G-аллель rs738409 ассоциировался с пониженным уровнем триглицеридов у пациентов с NAFLD, но не у контрольных субъектов. Эта ассоциация была достоверной после корректировки параметров возраста, пола, ИМТ и лечения дислипидемии (Р = 0,00040), исключая возможность лечения при дислипидемии. SNP rs738409 был связан с фиброзом печени в наших и других исследованиях [25,34,35]. Сниженные уровни триглицеридов у пациентов с NALFD, укрывающих G-аллель, могут быть связаны с уменьшением выработки триглицеридов из-за тяжести фиброза NASH. Контрольная группа не имела риска для NAFLD и имела нормальную функцию печени. Следовательно, rs738409 может не влиять на уровни триглицеридов у субъектов без NAFLD.

Было выдвинуто предположение, что НАСГ индуцируется на двух последовательных этапах (так называемая гипотеза 2-х хита): (i) избыточное накопление жира в печени и (ii) последующее некровоспаление в печени [36]. Гистологический уровень стеатоза был выше у пациентов с NASH, чем у пациентов с простым стеатозом. Более того, исследование ассоциации показало, что частота аллелей риска (G) rs738409 была значительно выше в группе NASH, чем в простой группе стеатоза. Однако степень стеатоза не была связана с генотипом rs738409, хотя rs738409 ранее ассоциировался с содержанием жира в печени [17,20,22,23]. Статистическая мощность для ассоциации rs738409 с гистологическим классом стеатоза может быть ниже, чем связь с содержанием жира в печени, поскольку гистологический уровень стеатоза, определяемый процентом гепатоцитов, содержащих капли жира, не отражает фактического содержания жира. Действительно, связь между rs738409 и гистологическим классом стеатоза противоречива [25,34,35]. rs738409 — миссенс-вариация (I148M) в PNPLA3. Триглицеридная липазная активность мутантного PNPLA3 (I148M) была полностью отменена; это привело к увеличению накопления триглицеридов в клетках гепатомы человека, которые проявляли все больше и больше липидных капель [37]. Кроме того, острая сверхэкспрессия мутантного белка у мышей приводила к двукратному увеличению содержания печеночного жира. Эти эксперименты и несколько сообщений, свидетельствующих об ассоциации между rs738409 и накоплением жира в печени, свидетельствуют о том, что вариант I148 M может повлиять на накопление липидов в жировой печени. Дальнейшие исследования потребуются для выяснения того, связано ли rs738409 с накоплением жира в печени у японской популяции.

Уровни сывороточного ферритина, гиалуроновой кислоты и типа IV коллагена 7S были выше в группе пациентов NASH, чем в простой группе стеатоза, как сообщалось ранее (таблица 2) [38-40]. Высокие показатели гиперферритинемии и повышенные запасы печеночных желез были продемонстрированы у пациентов с NASH [40]. Железо считается предположительным элементом, который взаимодействует с кислородными радикалами при повреждении печени и фиброзе. В исследованиях in vitro и in vivo имеются убедительные доказательства того, что перегрузка железа усиливает окислительный стресс [41]. Железо может также способствовать фиброзу через гепатоцеллюлярный некроз и воспаление с активацией клеток Купфера (макрофагов печени), которые высвобождают профиброгенные медиаторы [42]. Мы показали, что ферритин сыворотки был увеличен у пациентов с НАФЛ, укрывавших G-аллель. Высокие уровни ферритина в сыворотке крови, обнаруженные при накоплении и перегрузке печени, усиливают окислительный стресс и резистентность к инсулину. Наши результаты и предыдущие данные [25,34,35] показывают, что rs738409, вероятно, будет связан с фиброзом печени в NAFLD. Хотя для выяснения точных механизмов требуется больше исследований, мы предполагаем, что PNPLA3 индуцирует жировую печень и приводит к некровоспалению через окислительный стресс, вызванный высокими уровнями железа в печени.

Уровни гиалуроновой кислоты в сыворотке повышаются во время ускоренного осаждения внеклеточного матрикса из-за повышения активности продуцирования гиалуроновой кислоты клетками, продуцирующими матрикс, таких как гепатические звездообразные клетки и фибробласты, и к снижению регуляции его зазора синусоидальными эндотелиальными клетками [43,44]. Гиалуроновая кислота в сыворотке, по-видимому, является относительно точным предиктором прогрессирующего фиброза в NAFLD [39]. Коллаген типа IV является одним из компонентов внеклеточного матрикса, продуцируемых печеночными фибробластами, клетками гепатит-звезд и миофибробластами. Уровни домена коллагена типа IV 7S возрастают по мере того, как фиброз ухудшается в результате синтеза клетками, продуцирующими матрикс, индуцированными фиброзом печени [45]. Чтобы выяснить, связаны ли сывороточные уровни гиалуроновой кислоты и домена коллагена 7S типа IV с rs738409, необходимо рассмотреть больший образец пациентов с НАФЛ, поскольку на уровни сыворотки могут влиять различные условия, такие как лечение и образ жизни ,

В заключение мы показали, что G-аллель rs738409 делает японское население восприимчивым к NAFLD. Мы также показали, что rs738409 связан с уровнями АЛТ, АСТ и уровня триглицеридов в плазме, а также стадией фиброза. Наше исследование показывает, что PNPLA3 может участвовать в прогрессировании NAFLD у японцев.

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

К. Х. выполнил обзор литературы, получил клинические данные и подготовил рукопись, в которой были внесены взносы от MY, TU, KC, AN, KN и AS. MY, HH, HO, SM, TU, KC и AN организовали полевое исследование для сбора данных и получили клинические данные. KH, TU, KC, AN, KN и AS отвечали за разработку исследования. Все авторы прочитали и утвердили окончательную рукопись.

Доступ к этой публикации можно получить здесь:

хттп://ввв.биомедцентраль.ком/1471-2350/11/172/препуб

Таблица S1 — Частоты генотипа и тесты на ассоциацию rs738409 в PNPLA3 у пациентов с NAFLD и контрольными субъектами. Результаты исследования ассоциации случай-контроль проводились отдельно у мужчин и женщин.

Нажмите здесь для файла

Таблица S2. Сравнение различных количественных фенотипов среди разных генотипов rs738409 в PNPLA3 у пациентов с NAFLD и контрольными субъектами. Среднее, SD, 25, 50 и 75 процентов возраста, ИМТ, уровень сахара в крови натощак, HbA1c, общий холестерин, триглицериды, холестерин ЛПВП, систолическое артериальное давление, диастолическое артериальное давление, AST, ALT, железо, ферритин, гиалуроновая кислота, тип IV коллагена 7S, степени стеатоза и стадии фиброза среди разных генотипов rs738409 в PNPLA3 у пациентов с NAFLD и контрольных субъектов.

Нажмите здесь для файла

Эта работа была поддержана грантом от грантов в помощь от Министерства образования, культуры, спорта, науки и техники Японии (21591186) и Фонда социального обеспечения «Мицуи-наука о жизни» в КН. Эта работа была частично поддержана грантом Японского агентства по науке и технике (JST) (AS2124035F) и Министерством здравоохранения, труда и социального обеспечения, Японией. Эта работа была также поддержана грантом от грантов в помощь от Министерства образования, культуры, спорта, науки и техники Японии (22790660) до МО.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *