Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Протонная лучевая терапия для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой с тяжелым циррозом

Proton Beam Therapy for Hepatocellular Carcinoma Patients with Severe Cirrhosis
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3233367/

Пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой (HCC) с тяжелым циррозом обычно лечится поддерживающей терапией из-за их плохого прогноза. Тем не менее, выживаемость тяжелых пациентов с циррозом недавно улучшилась благодаря передовым методам лечения. Целью этого исследования было определение роли протонной терапии для пациентов с ГЦК с тяжелым циррозом.

19 пациентов с HCC с циррозом класса C класса Child-Pugh получали терапию протонным лучом. Печеночные опухоли были одиночными у 14 пациентов и несколько из пяти, а размер опухоли составлял 25-80 мм (медиана 40 мм) в максимальном диаметре. У пациента не было регионального лимфатического узла или отдаленного метастаза. Общие дозы 50-84 Гр (медиана 72 Гр) в десяти до 24 фракциях (медиана 16) были доставлены в опухоли.

Из 19 пациентов шесть, восемь и четыре человека умерли от рака, печеночной недостаточности и интеркуррентных заболеваний, соответственно, в течение последующего периода наблюдения 3-63 месяцев (медиана 17 месяцев) после лечения. Оставшийся пациент был жив без признаков заболевания через 33 месяца после лечения. Все, кроме одного облученного опухоли, контролировались в течение последующего периода. Десять пациентов имели новые внутрипеченочные опухоли вне облученного объема. Общий и без прогрессирования выживаемости составляли 53% и 47% через 1 год, соответственно, и 42% каждый через 2 года. Показатели эффективности и показатель Child-Pugh были значимыми прогностическими факторами для выживания. Терапия, связанная с токсичностью 3-го класса или более, не наблюдалась.

Протонная лучевая терапия для пациентов с ГЦК с тяжелым циррозом была приемлемой. Это может улучшить выживаемость пациентов с относительно хорошим общим состоянием и функцией печени.

Пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (HCC) и тяжелым циррозом обычно лечат консервативно из-за плохого прогноза. Однако современные методы лечения недавно привели к улучшению выживаемости пациентов с тяжелым циррозом. Целью настоящего исследования было определить роль протонной терапии у пациентов с ГЦК с тяжелым циррозом.

Двадцать один больной HCC с циррозом ребенка Pugh C обрабатывали протонными пучками. У 14 пациентов было одно и пять пациентов с множественными опухолями печени. По размеру опухоли максимальный диаметр варьировался от 25 до 80 мм (в среднем 40 мм). Ни у одного из пациентов не был региональный лимфатический узел или отдаленные метастазы в региональных или отдаленных лимфатических узлах. Общая доза составляла 50-84 Гр (в среднем 72 Гр) и вводилась от 10 до 24 фракций (в среднем по 16 фракций).

В период наблюдения 3-63 месяцев (в среднем 17 месяцев) шесть из 19 пациентов умерли от рака, восемь из печеночной недостаточности и четыре интеркуррентных заболевания. Один пациент был жив через 33 месяца после лечения без признака болезни. За одним исключением все опухоли сравнивались с соответствующими контрольными средствами во время наблюдения. У 10 пациентов были внутрипеченочные опухоли, находящиеся за пределами облученной области. Общая выживаемость без прогрессирования составила 53%, а 47% — 1 год и 42% — через 2 года. Показатели эффективности и показатель Child-Pugh были важными прогностическими факторами для выживания.

Протонная терапия была приемлемой для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и тяжелым циррозом. Лечение может улучшить выживаемость пациентов с относительно хорошим общим состоянием и хорошей функцией печени.

В настоящее время пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (HCC) можно эффективно лечить различными способами: хирургической резекцией, транскатетерной артериальной эмболизацией (TAE) и инфузионной химиотерапией (TAI), чрескожной инъекцией этанола (PEI) и микроволновой коагуляцией (PMC) и радиочастотной аблацией (RFA) [16]. Однако эти методы лечения часто непригодны для пациентов с тяжелым циррозом из-за потенциального риска печеночной недостаточности или кровотечения; кроме того, их прогноз плохой из-за тяжелого цирроза [8]. Таким образом, пациентов с ГЦК с тяжелым циррозом обычно лечат паллиативной или поддерживающей терапией [3].

В нашем институте, в Университете Цукуба, Япония, протонные пучки использовались для лечения различных злокачественных новообразований, включая HCC с 1983 года [4, 11, 19, 30]. Протонное лучевое облучение дает теоретически отличную локализацию дозы к мишени из-за резкого дистального спада пика Брэгга по сравнению с фотонным облучением и, следовательно, может уменьшить облученный объем и дозу, получаемые парентевой и пищеварительной тракт печени у пациентов с ГЦК, при одновременном увеличении дозу к опухоли [12, 21, 26, 28]. Таблица 1Пациенты и характеристики опухоли. HBV: вирус гепатита B; HCV: вирус гепатита С; AFP: α-фетопротеин.

Мы приводим здесь результаты лечения протонной лучевой терапии для пациентов с ГЦК с тяжелым циррозом.

В период с ноября 1990 года по январь 2000 года 197 пациентов HCC получали терапию протонным лучом. Из этих пациентов у 19 был тяжелый цирроз, классифицированный как класс C-класса Child-Pugh при начале терапии протонным пучком [25]. Все пациенты были неработоспособны, а TAE и TAI были противопоказаны из-за потенциального риска печеночной недостаточности. PEI, PMC и RFA были неосуществимы из-за склонности к кровотечениям, крупномасштабных опухолей или неблагоприятного расположения опухоли. Для этих пациентов не было других доступных методов лечения. Критерии исключения для протонной лучевой терапии включали внепеченочные метастазы, диффузно инфильтрированную опухоль и плохое общее состояние состояния работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ЭКОГ) ≥3 [23].

HCCs были диагностированы гистопатологически биопсией у восьми пациентов и клинически с помощью медицинской визуализации; (CT) или магнитно-резонансной томографии (МРТ), а также повышенные значения α-фетопротеина (AFP) в сыворотке у 11 пациентов. Ни у кого не было расширения лимфатических узлов региона или отдаленных метастазов. 14 и пять пациентов были диагностированы клинически как стадия I (T1 N0 M0) и II (T2 N0 M0) соответственно, основанная на классификации TNM, определяемой Международным союзом против рака (UICC) во время облучения протонным пучком [ 27].

Характеристики пациентов и опухолей приведены в таблице 1. Письменное информированное согласие было получено от всех пациентов до начала терапии протонным лучом.

Металлические фидуциальные маркеры для протонной лучевой терапии имплантировали чрескожно в паренхиму печени у опухолей. Планирование лечения протонной лучевой терапии основывалось на изображениях ТТ с интервалом 5 мм в позиции лечения. Клинический целевой объем (CTV) определялся как общий объем опухоли плюс 5-миллиметровый запас. Целевой объем планирования, который включал CTV с 5-миллиметровым пределом, был однородно установлен на уровне 100% дозы за счет использования распространенного пика Брэгга (SOBP) протонных пучков (рис. 1). Множественные опухоли печени, которые наблюдались у пяти пациентов, были полностью включены в целевой объем.
Рисунок 1 Распределение ядозы с передним и правым боковыми протонными пучками у пациента с гепатоцеллюлярной карциномой с тяжелым циррозом. Каждая изодозная линия соответствует соответственно 90%, 50%, 30% и 10% уровням дозы изнутри. Критические органы, такие как спинной мозг и пищеварительные тракты, расположены полностью вне облученного объема из-за резкого дистального спада брэгговского пика протонных пучков.

Протонные пучки, генерируемые бустерным синхротроном Исследовательской организации ускорителей высоких энергий, были деградированы до ≤ 250 МэВ для клинического использования. Балки, синхронизированные с дыханием, доставлялись через горизонтальный или вертикальный порт для лечения. Дыхательное стробирование контролировалось с помощью тензодатчика (Kyowa Electronic Instruments, Tokyo, Japan), прикрепленного к брюшной поверхности пациентов, так что протонные пучки доставлялись к опухолям в экспираторной фазе, когда положение опухоли считалось наиболее стабильным и воспроизводимых [13, 22]. Для каждого сеанса лечения была проанализирована позиционная связь между центром мишени и фидуциарными маркерами, при этом пациенты, лежащие в лечебном положении, были оснащены флюороскопическим блоком, прикрепленным к отделению.

Размер фракции составлял 3-5 Гр ежедневно, 3-5 дней в неделю; общие дозы составляли 50-84 Гр (медиана 72 Гр) в десяти до 24 фракциях (медиана 16). Значение относительной биологической эффективности 1,0 было использовано в соответствии с данными, полученными из клеток фибросаркомы NFSa [2]. Оценка по дозам 2 Гр на эквивалент фракции, рассчитанная с использованием линейно-квадратичной модели с отношениями α / β 10 и 3 для ранних и поздних ответных тканей, выявила общие дозы, эквивалентные 63-95 Гр (медиана 87 Гр) и 79-109 Gy (медиана 107 Гр), соответственно [31].

У пациентов были измерены значения АФР в сыворотке крови и исследования абдоминальной визуализации (КТ или МРТ) примерно через 1 и 2 месяца после завершения терапии протонным лучом, соответственно, а затем с интервалами 1-3 месяца. Местные ответы на терапию протонным лучом были классифицированы в соответствии с критериями оценки ответа Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [20]. Никакой рост облученных опухолей не определялся как без прогрессирования.

Острая и поздняя токсичность, связанная с лечением, оценивалась с помощью критериев оценки острого радиационного риска RTOG и схемы оценки поздней радиационной заболеваемости RTOG / EORTC, соответственно [5].

Показатели актуарной выживаемости и скорости прогрессирования и безболезненности рассчитывались по методу Каплана-Мейера [14]. Прогностические факторы выживаемости оценивали по логарифмическому критерию [1]. Изменения переменных в анализах крови были исследованы парным t-тестом. p <0,05 считалось статистически значимым. Все статистические анализы были выполнены с использованием статистического программного обеспечения SPSS 11.0J (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США).

Опухолевые реакции были полным ответом (CR) у девяти пациентов, частичным ответом (PR) в три, без изменений (NC) в шесть и прогрессирующим заболеванием (PD) в одном. Показатель объективного ответа (CR и PR) составлял 63%. На рис. 2 показаны изображения и до и после лечения ТТ-изображения пациента. Следовательно, все, кроме одного облученного опухоли, контролировались в медианном периоде наблюдения 17 месяцев (диапазон, 3-63 месяца) после лечения; процент без прогрессирования составил 91%. AFP 14 пациентов, которые показали высокий уровень 30-12,539 нг / мл (в среднем 145 нг / мл) за верхний нормальный предел 20 нг / мл до облучения, уменьшились до 1-214 нг / мл (медиана 19 нг / мл ), до нормального диапазона у семи пациентов после облучения.
Фиг. 2а и 2bКонтраст-усиленная КТ в артериальной фазе пациента с гепатоцеллюлярной карциномой с тяжелым циррозом. a) Незадолго до начала терапии протонным лучом. Стрелки представляют собой положение опухоли печени, усиленной неоднородно. б) через 7 месяцев после завершения протонной лучевой терапии. Показана заметная редукция объема опухоли. Внутрипеченочной области с высокой плотностью соответствует имплантированный металлический фидуциальный маркер.

У десяти пациентов были новые опухоли печени за пределами облученного объема через 4-30 месяцев после лечения. Ни у кого не было отдаленных метастазов. Из десяти пациентов с рецидивом два (пациенты № 1 и 2) получили второй курс терапии протонным лучом, и все рецидивирующие опухоли контролировались после повторного облучения. Для остальных восьми пациентов радикальное лечение считалось противопоказанным из-за дальнейшего ухудшения цирроза.

Безболезненные показатели составили 51% в 1 год и 31% через 2 года (Рисунок 3). Резюме всех пациентов, разделенных на две группы в зависимости от времени выживания (в течение или в течение 1 года), показаны в таблицах 2 и 3. Таблица 2 Результаты десяти пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой с тяжелым циррозом, которые выжили в течение> 1 года после лучевой терапии протонами. CR: полный ответ; F: женщина; HBV: вирус гепатита B; HCV: вирус гепатита С; ICH: внутричерепное кровоизлияние; IOIV: внутри и снаружи облученного объема; M: мужчина; NED: никаких признаков заболевания; OIV: вне облученного объема; ПД: прогрессирующее заболевание; PR: частичный ответ; PS: статус производительности.

Резюме девяти пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой с тяжелым циррозом, которые умерли в течение 1 года после терапии пучком протонов. CR: полный ответ; F: женщина; HBV: вирус гепатита B; HCV: вирус гепатита С; ICH: внутричерепное кровоизлияние; IP: интерстициальный пневмонит; M: мужчина; NC: без изменений; OIV: вне облученного объема; PR: частичный ответ; PS: статус производительности.

Прогрессивные и безболезненные показатели 19 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой с тяжелым циррозом, обработанными протонными лучами.

До и после лечения (через 1 месяц после лечения) означают значения стандартного отклонения (SD) сывороточного альбумина и общего билирубина, протромбиновой активности и тромбоцитов, а во время лечения у всех пациентов суммированы в таблице 4. Хотя среднее значение общего билирубин увеличивался, а тромбоциты в процессе лечения постепенно снижались, по сравнению с каждым средним значением предварительной обработки не было существенных различий между средними значениями до и после лечения (рисунок 4). Таблица 4 Среднеквадратические значения ± SD в сыворотке альбумина, суммарном билирубине, протромбиновой активности и тромбоцитах до, во время и через 1 месяц после терапии протонным лучом. SD: стандартное отклонение.

среднее ± SD минимальных значений в альбумине, протромбиновой активности и тромбоцитах и ​​максимальных значений в общем билирубине для индивидуумов

Предварительная обработка (Pre), максимальная (максимальная) или минимальная (минимальная) во время лечения и средние значения постобработки (пост) ± SD а) сывороточного альбумина, b) общий билирубин, c) протромбиновая активность и d) тромбоциты. NS: не имеет значения.

Не было ухудшения в шкале Child-Pugh, а улучшение у 14 пациентов.

Из 19 пациентов шесть и восемь человек умерли от рака через 6-56 месяцев и печеночной недостаточности через 5-45 месяцев после лечения, соответственно. Из оставшихся пяти пациентов четыре человека умерли от интеркуррентных заболеваний (n = 2 внутричерепного кровоизлияния, n = 1 травмы и n = 1 интерстициальный пневмонит из-за сосуществующего легочного фиброза), а другой был жив без признаков заболевания через 33 месяца после лечения. Показатели выживаемости без прогрессирования составили 47% в течение 1 года и 42% через 2 года, а среднее время без прогрессирования — 12 месяцев (Рисунок 5). Общая выживаемость составила 53% и 42% в 1 и 2 года соответственно, а среднее время выживания — 17 месяцев (Рисунок 6).
Рисунок 5 Безрецидивная выживаемость 19 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой с тяжелым циррозом, обработанным протонными лучами.

Общая выживаемость 19 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой с тяжелым циррозом, получавших протонные пучки.

Показатели эффективности и показатель Child-Pugh были значимыми прогностическими факторами для выживания (таблица 5). Таблица 5 Результаты оценки Каплана-Мейера и одномерный анализ прогностических факторов для выживания. AFP: α-фетопротеин.

Острые реакции сорта 2 или менее имели место у шести пациентов (таблица 6). Эти токсичности были временными и легко управляемыми и не приводили к прерыванию лечения.

Никакой поздней токсичности, связанной с лечением, не наблюдалось.

Хотя клиническая значимость лечения ГЦК у пациентов с тяжелым циррозом пока неизвестна, в настоящее время считается, что радикальное лечение ГЦК вряд ли когда-либо способствует продлению выживания пациентов. Эта гипотеза основана на плохом прогнозе самого тяжелого цирроза. Однако, по некоторым данным, прогноз тяжелых пациентов с циррозом недавно улучшился благодаря усовершенствованным методам лечения дисфункции печени или варикозно-пищеводной системы. Planas et al. сообщил, что 1-летняя выживаемость у пациентов с циррозом у детей-Пью класса C составила 75%, а некоторые пациенты выжили в течение> 5 лет [24].

С другой стороны, медианное время выживания пациентов с HCC с циррозом класса C класса Child-Pugh, получавших только поддерживающий уход, составляло 3-9 месяцев, и все такие пациенты умерли в течение 3 лет [3, 17, 18]. Эти данные свидетельствуют о том, что контроль HCC может привести к улучшению прогноза даже у пациентов с тяжелым циррозом. Однако хирургическая резекция обычно невыполнима из-за высокого риска печеночной недостаточности или кровотечения [6, 9]. Агрессивная трансатетерная артериальная химиоэмболизация (TACE) привела к гибели 25% пациентов с циррозом класса C-класса Child-Pugh из-за смертельных осложнений, включая гастродуоденальное кровотечение в течение 1 месяца после лечения [18]. PEI может быть одним из наиболее приемлемых способов для малых HCC с благоприятным расположением опухолей. Тем не менее, общая выживаемость составляла 40-81% в течение 1 года, и ни один из них не выжил в течение> 2 лет. Кроме того, в некоторых случаях происходили тяжелые и фатальные осложнения, такие как гемоперитонум, инфаркт печени и абсцесс, а также опухолевые посевы, а также неудобные симптомы, такие как лихорадка и боль во многих случаях [7, 10, 15]. Хотя ожидается, что RFA будет менее инвазивным методом, его эффективность никогда не была продемонстрирована у пациентов с тяжелым циррозом [29]. Насколько нам известно, подробного отчета об лучевой терапии для пациентов с ГЦК с тяжелым циррозом не было.

В текущем исследовании терапия протонным лучом, по-видимому, достигла улучшения выживаемости для некоторых пациентов с ГЦК с тяжелым циррозом из-за превосходного местного контроля и снижения токсичности. Общая выживаемость 53% через 1 год и 42% через 2 года была лучше, чем у естественного курса [3, 17, 18]. Показатели эффективности и показатель Child-Pugh были значимыми прогностическими факторами для выживания. В частности, пять из шести пациентов с показателями Child-Pugh 10 и 11 выжили в течение> 2 лет после лечения. В отличие от этого, у восьми из девяти пациентов, умерших в течение 1 года после лечения, были показатели Child-Pugh ≥ 12.

У всех пациентов, кроме одного (95%), не было роста облученной опухоли, тогда как размеры опухолей составляли ≥30 мм у всех пациентов, кроме одного и ≥ 50 мм у шести пациентов. Объективный показатель ответа составлял 90% у десяти пациентов, которые выжили в течение> 1 года после лечения, а 33% у девяти пациентов умерли в течение 1 года после лечения. Обычно объем опухоли HCC постепенно уменьшается в течение нескольких месяцев, а иногда и в течение нескольких лет, при медицинской визуализации после облучения. Все облученные опухоли шести пациентов с НК, как правило, уменьшались в окончательных исследованиях изображений. Поскольку все пациенты с ЧС умерли в течение 1 года после лечения, интервалы между завершением лечения и последней оценкой эффективности лечения, возможно, были недостаточными для достижения объективного ответа. Доза 50 Гр в десять фракций, доставляемых одному пациенту ПД, была самой низкой среди данной серии. Эта облученная доза, возможно, не была достаточной для борьбы с опухолью. Таблица 6 Острая токсичность, связанная с терапией, в соответствии с критериями оценки острой радиационной заболеваемости (RTOG). GI: желудочно-кишечный тракт.

Сильные или смертельные токсичности, которые произошли в предыдущих исследованиях с другими методами лечения, вообще не наблюдались в этой серии.

Протонная лучевая терапия для пациентов с ГЦК с тяжелым циррозом была приемлемой. Это может улучшить выживаемость для пациентов с относительно хорошим общим состоянием и функцией печени.

Настоящее исследование частично поддерживалось грантом по оказанию помощи в лечении рака (15-9) из Министерства здравоохранения, труда и благосостояния правительства Японии.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *