Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Липиды в неправильном месте: висцеральный жир и безалкогольный стеатогепатит

Lipids in the Wrong Place: Visceral Fat and Nonalcoholic Steatohepatitis
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3632209/

Имеются существенные свидетельства как в животных (1,2), так и в человеческих моделях липодистрофии (3), что накопление избыточного жира в эктопических участках, которые обычно не имеют жировой ткани, такие как скелетная мышца и печень, может вызвать инсулин всего тела сопротивление. В этой статье будут рассмотрены доказательства, показывающие состояние жировой печени как самостоятельного и, возможно, лучшего показателя заболевания, чем чрезмерное накопление висцеральной жировой ткани.

Исходя из гипотезы, что жирная печень может увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), эта статья будет не только сосредоточена на метаболических особенностях, но и на факторах риска сердечно-сосудистых заболеваний, влияющих на людей с жировой печенью. Поэтому биомаркеры сердечно-сосудистых заболеваний будут анализироваться у пациентов с жировой печенью. Наконец, будут приведены эпидемиологические данные, связывающие жировую печень с развитием диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний.

Неалкогольная жирная болезнь печени (NAFLD) часто встречается вместе с синдромом резистентности к инсулину (4,5) и обычно встречается у лиц, страдающих висцеральным ожирением (3,4). Сообщалось о множественных метаболических нарушениях, связанных с инсулином, как в органах, так и в тканях, включая нарушение инсулин-опосредованного ингибирования выработки глюкозы печени в печени (4-8), нарушение метаболизма глюкозы, индуцированного инсулином, в ткани скелетных мышц (4-9) и нарушение инсулинзависимого контроля липолиза в жировой ткани (4-10). Эти метаболические аномалии часто присутствуют наряду с повышенной висцеральной жировой тканью и жировой печенью. Очень сложно определить биологическую значимость каждой антропометрической функции, потому что они так часто встречаются вместе у людей. Недавние исследования показали, что из этих двух показателей, то есть внутрипеченочного содержания жира (IHF) и избыточной висцеральной жировой ткани, IHF является статистически более важным показателем, чем избыток висцеральной жировой ткани. У пациентов с диабетом, получавших лечение инсулином 2 типа, содержание IHF более тесно коррелировало с дозой инсулина и чувствительностью эндогенного (печеночного) производства глюкозы к инсулину и лучше объясняло межиндивидуальную вариабельность потребностей в инсулине (11). Кроме того, когда связь между периферическим метаболизмом глюкозы и жирной печенью изучалась у здоровых недиабетических людей, корреляция между содержанием IHF и периферической резистентностью к инсулину была сильнее, чем корреляция с содержанием внутримышечного липида, содержанием висцерального жира или содержанием подкожного жира (12 ). Stefan et al. (13) недавно сообщили, что в модели метаболически пригодных, но страдающих ожирением индивидуумов, сохраненная чувствительность к инсулину была более тесно связана с более низким содержанием IHF, чем с другими параметрами ожирения тела, включая содержание внутриклеточного липида. Авторы пришли к выводу, что эктопический жир в печени может быть более важным, чем висцеральный жир, при определении такого полезного фенотипа при ожирении. Аналогичные выводы были также получены у лиц с явным диабетом типа 2 (7). В наших исследованиях мы также отметили, что у тучных подростков с жировой печенью наблюдалась большая степень устойчивости к инсулину всего тела по сравнению с резистентными к ИМТ, инсулинорезистентными, ожиренными подростками с нормальным содержанием IHF (14).

Сообщалось о нескольких изменениях, связанных с патогенезом атеросклероза у пациентов с NAFLD, включая эндотелиальную дисфункцию, изменения коронарной и сонной артерий, аномальный сердечный энергетический метаболизм и низкосортное воспаление. Артериальный эндотелий является мишенью для атеросклеротического процесса на самых ранних стадиях заболевания. Этот ответ эндотелия экспериментально модулировался неинвазивным образом у пациентов с NAFLD / nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Villanova et al. (15) оценивали эндотелиальный ответ на выброс оксида азота, вызванный сдвиговым напряжением, возникающим при окклюзии артерии, посредством количественной оценки опосредованной потоком вазодилатации плечевой артерии. В NAFLD поточно-опосредованная вазодилатация была ниже, чем у контрольных. Более интересно, поскольку диагноз NAFLD был основан на биопсии, дефект был более выраженным у пациентов с NASH, чем у пациентов с только жирной печенью. Дефект был связан с эндотелием, потому что не наблюдалось различий в не зависящей от потока вазодилатации (что является ответом на подъязычный нитроглицерин, модулируя его действие на уровне гладкой мышцы артерий). Морфология коронарных сосудов сообщалось в нескольких исследованиях у пациентов с NAFLD. Lautamäki et al. (16) сообщили о данных, полученных от 55 пациентов с диабетом типа 2 и заболеванием коронарной артерии, с жировой и без жировой печени, которым была выполнена классическая коронарная ангиография. Медиана степени основного стенотического поражения была одинаковой среди лиц с жировой печенью или без нее. Авторы также измерили перфузию миокарда с использованием методов позитронной эмиссионной томографии в условиях гиперинсулинемии и продемонстрировали, что у пациентов с жировой печенью характерен сниженный резерв коронарного кровотока. Эти данные подтверждают возможное наличие микрососудистой дисфункции у этих пациентов даже при отсутствии серьезных макроваскулярных изменений.

В этом же исследовании авторы также оценили чувствительность к сердечному инсулину в отношении метаболизма глюкозы путем измерения инсулин-стимулированного поглощения глюкозы миокарда (с 2-дезокси-2- [18F] фтор-d-глюкозой) и обнаружили, что у пациентов с жировой печенью более низкая инсулин-стимулированная скорость экстракции глюкозы миокарда по сравнению с теми, у которых нет жировой печени. При использовании множественного регрессионного анализа было обнаружено, что содержание жира в печени является наиболее значимой объясняющей переменной для резистентности к инсулину миокарда. Было обнаружено, что у пациентов с резистентностью к инсулину и глюкозе и жировой печени сердца с нарушением энергетического обмена. Оценка сердечного энергетического метаболизма проводилась неинвазивно с помощью 31P-магнитно-резонансной спектроскопии у молодых мужчин с недавно диагностированной жировой печенью. Суррогатный маркер сердечного энергетического метаболизма (соотношение фосфокреатин-АТФ) у этих субъектов был значительно ниже, чем в контрольной группе пациентов без жировой печени (17). У пациентов с ожирением оценка гомеостатической модели (HOMA2-S, суррогатный маркер чувствительности к инсулину всего тела) была наиболее значимым прогностическим фактором соотношения фосфокреатин-АТФ (18). Однако эта оценка не была обнаружена у пациентов с жировой печенью, у которых также было повышенное количество жира в эпикардиальной области (17).

Дополнительной особенностью резистентности к инсулину является его связь с системным низкосортным воспалением. Это воспаление было связано с ожирением людей с инфильтрацией жировой ткани макрофагов. Это вызывает активацию воспалительных путей (19). Воспаление печени может также привести к резистентности к инсулину, способствуя высвобождению цитокинов (20). Фактически биопсии печени у 24 субъектов, которые имели различное количество гистологически определенного жира (от нормального до стеатоза) из-за NAFLD, имели экспрессию мРНК воспалительных генов, таких как моноцит-привлекающий хемокин CCL2 (моноцитарный хемоаттрактант-белок-1), которые были более — выражается пропорционально количеству содержания жиров в печени (21). Интересно, что мы недавно сообщили об ассоциации между смертностью от ССЗ и циркулирующими уровнями этого хемокина (22). Хроническое воспаление печени, вторичное по отношению к инфильтрации триглицеридов, может увеличить производство факторов, которые вызывают системную резистентность к инсулину.

Все описанные выше метаболические и сердечно-сосудистые особенности могут составлять типичные факторы риска для диабета типа 2 и сердечно-сосудистых заболеваний. Это подчеркивается анализом данных, полученных от большого населения Европы (23). Поскольку распространенность NAFLD довольно высока (24), существует общая озабоченность по поводу вероятности того, что NAFLD может оказывать вредное прогностическое воздействие на этих субъектов из-за риска развития диабета и сердечно-сосудистых заболеваний, а не на результат в печени.

Поэтому неудивительно, что NAFLD может ассоциироваться с повышенным риском развития диабета типа 2. Большинство эпидемиологических данных основаны на использовании суррогатных маркеров NAFLD, таких как ферменты печени и, в частности, аланинаминотрансферазы (ALT) и γ-глутамилтрансферазы (γGT). Хотя эти «суррогатные меры» жира в печени далеки от совершенства, растет количество эпидемиологических отчетов, свидетельствующих о том, что NAFLD ассоциируется с увеличением заболеваемости сахарным диабетом 2 типа. В частности, было установлено, что устойчивые и нетранзивные повышения АЛТ связаны с диабетом типа 2 (25). Было проведено исследование мужчин-мужчин мужского пола среднего возраста. Средний возраст участников в начале исследования составлял 48 лет. Те, у кого была установленная нарушенная толерантность к глюкозе, были исключены из исследования на основании результатов теста на толерантность к глюкозе (26). Были взяты ультразвуковые оценки печени остальных 3 189 человек. Затем участники были разделены на жировые печень и нежирные группы печени на основе ультразвука. Исследователи следили за обеими группами в течение 4 лет, проверяя развитие диабета. Возраст и диабет, связанный с ИМТ, составляли 5,5 (95% ДИ 3,8-8,5, Р <0,001) в группе жирной печени и 4,6 (3,0-6,9, Р <0,001) в группе нежирной печени. На основе этих исследований мы можем заключить, что NAFLD, вероятно, значительно повысит риск развития диабета.

Данные о рисках ССЗ слабы. Было проведено вложенное исследование случай-контроль на 137 случаях смерти от ССЗ и 249 контрольных субъектов (частота совпадала по возрасту, полу и году исследования, возраст от 26 до 85 лет) с последующим наблюдением от 5 до 12 лет. Результаты показали, что сыворотка γGT в пределах ее нормального диапазона может прогнозировать смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в возрасте старше 70 лет, но может иметь ограниченную полезность для оценки риска у пожилых людей (27). Британское региональное исследование сердца, проспективное исследование 6997 мужчин в возрасте 40-59 лет без истории сердечно-сосудистых заболеваний (ишемической болезни сердца или инсульта) или диабета, полученных из общей практики в 24 британских городах и продолжавшихся до 24 лет, подтвердило то же самое гипотеза, а именно, что повышенная γGT ассоциировалась со значительным повышенным риском развития инсульта, смертельных случаев коронарной болезни сердца и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, независимо от установленных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (балл Фремингема). Авторы предположили, что γGT может быть полезным в качестве дополнительного маркера для долгосрочного риска сердечно-сосудистых заболеваний (28). Было также установлено, что уровни ALT связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями в исследовании Hoorn (29). Здесь предсказательная ценность ALT оказалась независимой от традиционных факторов риска и особенностей метаболического синдрома в популяционной когорте. К сожалению, данные об инцидентах и ​​количественной оценке МХФ не были найдены. В исследовании сердца сердца 623 случайно выбранных участников оценивали на стеатоз печени, определяемый как коэффициент затухания печени:> 1,0 при компьютерной томографии. В исследовании измеряли количественно висцеральный жир, подкожный жир; коронарной, аортальной и сонной артерии кальция с помощью компьютерной томографии; и каротидный атеросклероз с помощью ультразвука. В исследовании не обнаружено значимых ассоциаций между показателем затухания печени и коронарной, аортальной или сонной артерии или сонной интима-средой (30). В исследовании Дижона жиров печени 101 пациента с диабетом 2 типа измеряли с помощью ультразвука. Рассчитаны значения толщины 1H-магнитно-резонансной спектроскопии и толщины сонной артерии. Авторы не обнаружили существенной разницы между пациентами с и без печеночного стеатоза для значений толщины интима-медиа (31). Важно подчеркнуть, что этот результат был контрастирован с предыдущим отчетом Targher et al. (32) в очень сходной популяции, в которой НАФЛ был создан на основе биопсии печени.

Существуют также исследования, в которых сообщается о более высокой распространенности основных сердечно-сосудистых исходов (33-36), таких как нефатальные события сердечно-сосудистых заболеваний (33), смерть от ССЗ (34-36), процедуры реваскуляризации (35) и смертность от всех причин (36) в люди с NAFLD. Эти данные были получены в сообществах когорт (33,36) или вложенных исследованиях случаев (34,35), в общей популяции (33,36) или у пациентов с диабетом 2 типа (34,35), в которых NAFLD была установлена ​​с использованием абдоминальной УЗИ (33,36), биопсии печени (34,35) и γGT (36).

Поэтому можно сделать вывод, что растет количество доказательств, свидетельствующих об ассоциации между ССЗ и НАФЛ. Эти данные могут подтвердить убеждение, что ССЗ также может быть актуальной, если не главной причиной смерти у пациентов с НАФЛ. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы сделать окончательный вывод, особенно если точное исследование пациентов с НАФЛД среди пациентов с NASH и без них может быть применено к более крупным исследованиям. Дальнейшие исследования также необходимы для получения основанных на фактических данных рекомендаций для лечения NAFLD и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с NAFLD, как недавно было предложено Targher et al. (37).

NAFLD / NASH также может представлять собой значительный фактор риска развития печеночных заболеваний. В целом, пациенты с диагнозом NAFLD имеют умеренный повышенный риск смерти по сравнению с общей популяцией (данные, полученные в графстве Олмстед, штат Миннесота, в период с 1980 по 2000 год с использованием ресурсов Рочестерского эпидемиологического проекта). Скромное увеличение связано со старшим возрастом, нарушением глюкозы натощак и циррозом. Приблизительно у 1 из 30 пациентов может развиться цирроз или осложнение, связанное с печенью. Даже если гепатологический риск низкий, смертность, связанная с печенью, является основной причиной смертности (38).

Важный аспект связан с разным риском прогрессирования цирроза в зависимости от наличия гистопатологического обнаружения чистого стеатоза и / или NASH. У пациентов с чистым стеатозом на биопсии печени, вероятно, есть лучший прогноз в спектре NAFLD, тогда как у пациентов со стеатогепатитом (или фиброзом) есть худший прогноз (39). Имеются данные, свидетельствующие о том, что прогрессирование фиброза печени может происходить только у пациентов с некрозом и воспалительной инфильтрацией на биопсию печени (40).

Также важно подчеркнуть, что сосуществование стеатоза с другими заболеваниями печени, такими как инфекция вируса гепатита С (41) и более интересное с диабетом 2 типа (39), может увеличить риск прогрессирования заболевания печени. На самом деле, у пациентов с диабетом типа 2, связанная с печенью смерть составляет еще большую долю, чем общие причины смертности (42).

На основании вышеприведенных результатов в литературе можно сделать вывод о том, что жирная печень является печеночным компонентом метаболического синдрома и, вероятно, является более сильным предиктором, чем висцеральная жировая ткань аномального метаболизма в резистентных к инсулину состояниях. Недавно была обнаружена связь между вариантом гена афолипопротеина C3 у лиц с NAFLD азиатской этнической принадлежности (подтверждена у неазиатско-индийского населения) и резистентностью к инсулину и атерогенной дислипидемией (43). Интересный вывод, связанный с этим вариантом гена, состоял в том, что одним из наиболее часто встречающихся однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в изученной популяции был тот, который был связан с повышенным риском NAFLD. Важность генетического фона была более очевидна в другом докладе, где обнаруженные SNP, связанные с NAFLD, не были связаны с резистентностью к инсулину или другими классическими метаболическими симптомами (атерогенная дислипидемия). Эти SNP индуцировали восприимчивость только к NAFLD (44). Также важно подчеркнуть, что генетическая предрасположенность человека может также влиять на чрезмерные осадки триглицеридов в печени и также может быть причиной прямого повреждения печени при отсутствии жировой печени. Наконец, жирная печень связана с эндотелиальной дисфункцией и с повышенной экспрессией медиаторов низкосортного воспаления. Сообщалось также, что жирная печень связана с повреждением макрососудов, и даже если ее связь с диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями довольно устойчива, необходимы дополнительные исследования, чтобы сделать окончательный вывод.

Эта публикация основана на презентациях на 3-м Всемирном конгрессе по спорам с консенсусом в области диабета, ожирения и гипертонии (CODHy). Конгресс и публикация этого дополнения стали возможными частично благодаря неограниченным образовательным грантам от AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Ethicon Endo-Surgery, Generex Biotechnology, F. Hoffmann-La Roche, Janssen -Cilag, Johnson & Johnson, Novo Nordisk, Medtronic и Pfizer.

Эта работа была поддержана либеральным пожертвованием Анжела Мусацци и семьи Марио Стеллато. Признается поддержка Европейского фонда изучения диабета (EFSD).

Не сообщалось о потенциальных конфликтах интересов, имеющих отношение к этой статье.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *