Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Триглицериды плазмы натощак предсказывают гликемический ответ на лечение диабета типа 2 посредством электрической стимуляции желудка. Новая парадигма липотоксичности

Fasting plasma triglycerides predict the glycaemic response to treatment of Type 2 diabetes by gastric electrical stimulation. A novel lipotoxicity paradigm
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3709131/

Не стимулирующая, опосредованная едой электрическая стимуляция желудка (TANTALUS-DIAMOND) улучшает гликемический контроль и вызывает умеренную потерю веса у пациентов с диабетом типа 2, которые недостаточно контролируются при пероральных антидиабетических препаратах. Величина гликемического ответа в клинических исследованиях была переменной. Предварительный анализ данных пациентов, которые прошли 6 месяцев лечения, показал, что гликемический ответ на электрическую стимуляцию обратно пропорционален уровню триглицеридов натощак натощак.

Анализ 40 пациентов, у которых были детальные продольные исследования в течение 12 месяцев.

Двадцать два пациента с триглицеридами натощак плазмы ≤ 1,7 ммоль / л имели среднее снижение в HbA1c после 3, 6 и 12 месяцев лечения модуляцией сокращения желудка — 15 ± 2,1 ммоль / моль (-1,39 ± 0,20%), -16 ± 2,2 ммоль / моль (-1,48 ± 0,20%) и -14 ± 3,0 ммоль / моль (-1,31 ± 0,26%) соответственно. Напротив, у 18 пациентов с триглицеридом натощак плазмы> 1,7 ммоль / л было среднее снижение в HbA1c -7 ± 1,7 ммоль / моль (-0,66 ± 0,16%), -5 ± 1,6 ммоль / моль (-0,44 ± 0,18%) и -5 ± 1,7 ммоль / моль (-0,42 ± 0,16%), соответственно. Коэффициент корреляции Пирсона между триглицеридом плазмы натощак и уменьшением HbA1c в течение 12 месяцев лечения составил 0,34 (P <0,05). Оценка модели гомеостаза резистентности к инсулину не изменялась в течение 12 месяцев лечения у пациентов с высоким уровнем триглицеридов натощак натощак, а прогрессивно улучшалась у пациентов с низким уровнем триглицеридов плазмы натощак. Пациенты с низким содержанием триглицеридов плазмы натощак имели тенденцию терять больше веса, чем те, у которых высокие триглицериды плазмы натощак, но это не достигало статистической значимости.

Представленные данные свидетельствуют о существовании триглицеридного липотоксического механизма, который препятствует развитию желудочно-нервных путей, которые могут регулировать гликемический контроль у пациентов с диабетом типа 2. Данные свидетельствуют о существовании триглицеридного липотоксического пути, который препятствует желудочно-нервным опосредованным путям, которые могут регулировать гликемический контроль.

Интервенционные методы лечения диабета типа 2 получают более широкое признание. Эти стратегии, в том числе бариатрическая хирургия, электростимуляция желудка и размещение эндоскопического дуоденального рукава, улучшают гликемический контроль и снижают вес у пациентов с диабетом 2 типа 1-3. Механизмы, ответственные за улучшение гликемической регуляции этими методами лечения, не были четко определены и, вероятно, связаны с множеством различных действий, которые включают потерю веса 4, изменения в секреции желудочно-кишечных гормонов 5 и изменения в регуляции центральной нервной системы потребление пищи и метаболические пути 6.

Электрическая стимуляция была использована для того, чтобы вызвать потерю веса у людей с ожирением с ограниченным и переменным успехом 7. Было разработано устройство для стимуляции желудка, которое использует модуляцию сокращения желудка для увеличения гликемического контроля и облегчения потери веса у пациентов с ожирением с диабетом 2 типа 8,9. Сигнал стимуляции (модуляция сократительной способности желудка) был связан с обнаружением устройства приема пищи. Это устройство, получившее название TANTALUS II (DIAMOND) ®, было оценено в нескольких контролируемых исследованиях с открытой меткой, и было показано, что он улучшает гликемический контроль и вызывает потерю веса у пациентов с диабетом типа 2, у которых недостаточный гликемический контроль на пероральном антидиабетическом терапия 8,9. Ответ на терапию TANTALUS, хотя и всегда статистически значимый, был переменным у отдельных пациентов. Предварительный анализ данных исследований неожиданно показал, что гликемический ответ на лечение был связан с уровнями триглицеридов натощак. Подробный анализ этих отношений является предметом настоящего отчета.

Проанализированные популяции были получены от 40 пациентов с диабетом типа 2, у которых был недостаточный гликемический контроль на пероральных антидиабетических средствах; был имплантирован модулярным устройством с сократительной способностью желудка TANTALUS в нескольких почти идентичных исследованиях с открытой меткой; и имели последующие оценки в течение как минимум 12 месяцев. Семнадцать из 40 пациентов [семь с низкими триглицеридами (триглицерид натощак плазмы ≤ 1,7 ммоль / л) и 10 с высокими триглицеридами (триглицерид натощак плазмы> 1,7 ммоль / л) были на терапии статинами и один пациент в группе с высоким уровнем триглицеридов с фенофибратом.

Устройство TANTALUS состоит из трех пар биполярных электродов и имплантируемого перезаряжаемого генератора импульсов, а также внешнего телеметрического зарядного устройства и программиста (рис.1). Биполярные электроды имплантируются лапароскопической операцией: одна пара в дне, используемая для обнаружения приема пищи, и по одной паре на передней и задней антральных областях для обеспечения электрической стимуляции антрума. Электроды подключены к генератору импульсов, который имплантируется в хирургически созданный карман в переднем брюшном подкожном жировом депо. Проглатывание пищи обнаруживается основным электродом, который активирует генератор импульсов для обеспечения электрического импульса на антральные электроды. Импульс имеет уникальные характеристики (не возбуждающий сигнал), которые задают программист во время первоначальной установки устройства TANTALUS у пациента.

Устройство TANTALUS-DIAMOND. Лапароскопическая хирургия имплантируется тремя парами электродов Tizer. Электроды экстернализируются и прикрепляются к генератору импульсов, который помещается в карман, созданный в брюшном подкожном жире. Фундаментальные электроды обнаруживают проглатывание питательных веществ. Они посылают сигнал на генератор импульсов, который активирует передний и задний антральные электроды. Нестимулирующий импульс увеличивает силу антральных сокращений, а не скорость. Импульсный генератор заряжается один раз в неделю через перезаряжаемый порт.

Пациенты с диабетом типа 2, которые находились на хроническом лечении оральными антидиабетическими агентами в течение 6 месяцев и более и имели HbA1c> 53 ммоль / моль (7%) и <91 ммоль / моль (10,5%), получали исходные оценки и имплантировали устройство TANTALUS с помощью лапароскопической хирургической процедуры. Через 1-2 недели после операции генератор импульсов был запрограммирован на подачу соответствующего сигнала, когда прием пищи был обнаружен основным электродом. Продовольственная стимуляция продолжалась в течение 90 минут после активации. Батарея генератора импульсов заряжается еженедельно до 1 часа с помощью внешнего зарядного устройства. Последующие данные были получены через 3, 6 и 12 месяцев.

Измерения гликемического контроля (глюкоза в плазме натощак и HbA1c) и голодающие липиды (триглицериды, общий холестерин, холестерин ЛПВП и холестерин ЛПНП) проводились стандартными лабораторными методами. Давление крови измерялось в положении сидя. Оценка модели гомеостаза резистентности к инсулину (HOMA-IR) была рассчитана, как описано Matthews et al. 10.

Статистический анализ был выполнен с использованием программы SPSS версии 17.0 (SPSS, Чикаго, Иллинойс, США). Среднее изменение HbA1c и стандартная ошибка среднего (sem) были представлены в виде описательной статистики для всех 40 пациентов, у которых была контрольная оценка не менее 12 месяцев лечения. Для 40 пациентов были рассчитаны средняя и семальная на триглицеридную группу (низкие триглицериды ≤ 1,70 ммоль / л и высокие триглицериды> 1,7 ммоль / л) всех исходных переменных (метаболических и липидов). Изменение, полученное после 6 или 12 месяцев лечения, было рассчитано на основе базового посещения. Для определения значимости изменения любой переменной использовался t-критерий парного ученика. Уровень значимости был установлен при P <0,05.

Был представлен график гистограммы, показывающий изменение HbA1c и HOMA-IR на каждую триглицеридную группу через 6 и 12 месяцев лечения.

График рассеяния использовался для определения взаимосвязи между HbA1c и триглицеридом в начале исследования и уменьшением после лечения. Корреляция Pearson’s R использовалась для определения связи между каждой связанной переменной 11.

Средние ± семь исходных данных для 40 пациентов составили HbA1c 67 ± 1,5 ммоль / моль (8,3 ± 0,12%), масса тела 110,5 ± 3,5 кг, систолическое артериальное давление 139 ± 2,6 мм рт.ст. и диастолическое артериальное давление 86 ± 2,2 мм рт.ст. После 6 месяцев лечения модуляцией сокращения желудка среднее значение HbA1c уменьшилось на 11 ± 1,4 ммоль / моль (-1,0 ± 0,12%, Р <0,001), средний вес на 4,87 ± 0,69% (Р <0,01), систолическая кровь давление до 128 ± 3,1 мм рт.ст. (P <0,01) и диастолическое артериальное давление до 79 ± 2,0 мм рт.ст. (P <0,05).

В таблице 1 приведены базовые данные пациентов, разделенных на те, у которых были триглицериды плазмы натощак в пределах целевого диапазона для пациентов с диабетом типа 2 (≤ 1,7 ммоль / л) и у пациентов с повышенным уровнем триглицеридов плазмы натощак (> 1,7 ммоль / л). Не было статистически значимой разницы в среднем HbA1c, глюкозе в плазме натощак, массе тела, окружности талии, систолическом или диастолическом артериальном давлении, общем холестерине, холестерине ЛПНП или холестерине ЛПВП между группами.

Базовые характеристики 40 пациентов с диабетом типа 2, неадекватно обработанные оральными средствами: делятся на две группы, определяемые триглицеридами натощак плазмы ≤ 1,7 ммоль / л и> 1,7 ммоль / л

NS, не имеет значения.

Эффект лечения модуляции сокращения желудка при гликемическом контроле был поразительно иным в зависимости от уровня триглицеридов в плазме натощак натощак. На рисунке 2 показано среднее значение HbA1c на начальном уровне и через 3, 6 и 12 месяцев лечения у пациентов с диабетом типа 2, которые недостаточно контролируются на пероральных препаратах с триглицеридами натощак плазмы ≤ 1,7 ммоль / л (низкие триглицериды) и> 1,7 ммоль / л ( высокие триглицериды). Среднее изменение HbA1c у пациентов с низкими триглицеридами составило -15 ± 2,1 ммоль / моль (-1,39 ± 0,20), -16 ± 2,2 ммоль / моль (-1,48 ± 0,20) и -14 ± 3,0 ммоль / моль (-1,31 ± 0,26%) в 3, 6 и 12 месяцев, соответственно. Напротив, среднее изменение HbA1c составляло — 7 ± 1,7 ммоль / моль (-0,66 ± 0,16%) через 3 месяца у пациентов с высокими триглидеридами и уменьшилось до -5 ± 1,7 ммоль / моль (0,42 ± 0,16%) при 12 месяцев. Взаимосвязь между триглицеридами плазмы натощак и ответом HbA1c на стимуляцию модуляции желудочного сочленения более четко показана на графике корреляции между уровнями триглицеридов натощак плазмы и снижением HbA1c через 12 месяцев (фиг.3).

Взаимосвязь между триглицеридом плазмы натощак (средний исходный уровень и 6 месяцев) и снижением HbA1c у пациентов с диабетом типа 2, недостаточно контролируемых на пероральных средствах. Пациенты с низкими триглицеридами (черные полосы, n = 22) имели голограмму триглицеридов плазмы ≤ 1,7 ммоль / л. Пациенты с высоким содержанием триглицеридов (серые полоски, n = 18) имели голограмму триглицеридов плазмы> 1,7 ммоль / л. Снижение HbA1c от исходного уровня у пациентов с низкими триглицеридами в 3, 6 и 12 месяцев соответствовало соответственно -15 ± 2,1, -16 ± 2,2 и -14 ± 3,0 ммоль / моль (-1,4 ± 0,20, -1,5 ± 0,20 и -1,3 ± 0,26%) и у пациентов с высокими триглицеридами -7 ± 1,7, -5 ± 1,6 и -5 ± 1,7 ммоль / моль (-0,7 ± 0,16, -0,4 ± 0,18 и -0,4 ± 0,16%). Значения Р между группами с низким и высоким уровнем триглицеридов через 3 и 12 месяцев составили 0,008 и через 6 месяцев <0,0001.

Pearson между уровнем триглицеридов натощак плазмы и уменьшением HbA1c на 1 год лечения электростимуляции у всех 40 пациентов.

Величина снижения HbA1c в ответ на стимуляцию модуляции сужения желудка коррелирует с исходным уровнем HbA1c, как это было верно при всех антигипергликемических методах лечения. Таблица 2 показывает, что предсказуемость величины HbA1c-ответа на стимуляцию модуляции желудочного сокращения в группах с низким и высоким уровнем триглицеридов s значительна у пациентов с исходным HbA1c ≥ 64 ммоль / моль (8%) и не наблюдается у пациентов с HbA1c <64 ммоль / моль (8%). Наибольшее улучшение гликемического контроля с стимуляцией модуляции желудочного сокращения наблюдается у пациентов с низкими триглицеридами и исходным HbA1c 64 ммоль / моль (8,0%) или выше.

Снижение HbA1c (%) в зависимости от исходного HbA1c и триглицеридов плазмы натощак

Стимуляция модуляции стресса желудка вызывает умеренную потерю веса, а также улучшение гликемического контроля. У пациентов с низкими триглицеридами наблюдается несколько большая потеря веса, чем у пациентов с высоким уровнем триглицеридов (6 месяцев 5,6 ± 1,1 против -4,0 ± 0,8%, 12 месяцев -5,4 ± 1,6 против 3,1 ± 0,7%), хотя разница была не является статистически значимым.

В то время как триглицериды плазмы натощак имеют значительную корреляцию с HbA1c-снижающими эффектами стимуляции модуляции желудочного сокращения, они не предсказывают различия в реакции других метаболических переменных на стимуляцию модуляции желудочного сокращения. Не было различий в ответах на окружность талии, глюкозу в плазме натощак, кровяное давление или липиды между группами с низким и высоким уровнем триглицеридов в 6 и 12 месяцах лечения. Обработка модуляции сокращения желудка не изменяла уровень триглицеридов в плазме натощак в течение 12 месяцев лечения. Одна переменная, которая изменялась во время терапии и была зависимой от триглицеридов, была HOMA-IR. HOMA-IR у 11 пациентов с низкими триглицеридами, у которых были данные на исходном уровне и 6 и 12 месяцев, составляла 11,6 ± 1,73, 7,8 ± 1,65 и 5,6 ± 1,16 соответственно (Р <0,05). Напротив, у 11 пациентов с высокими триглицеридами с данными на исходном уровне и через 6 и 12 месяцев не было значительного изменения от базового значения 8,3 ± 1,72.

Устройство TANTALUS представляет собой эффективную терапию для улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом типа 2, которые недостаточно контролируются на оральных антидиабетических средствах. Предыдущие исследования показали, что существует значительная изменчивость в величине эффекта. В настоящем докладе показано, что уровень триглицеридов плазмы натощак, по-видимому, предсказывает величину улучшения HbA1c. Из 22 пациентов с уровнем триглицеридов с низким уровнем голодания в плазме 10 (45,5%) достигали HbA1c <53 ммоль / моль (7%) через 1 год, а семь (31,8%) достигали HbA1c <48 ммоль / моль (6,5%). Напротив, только у трех из 18 пациентов (16,7%) с высокими уровнями триглицеридов в плазме натощак достиг HbA1c <53 ммоль / моль (7%), а один (5,6%) достиг HbA1c <48 ммоль / моль (6,5%).

Выбор точки среза, чтобы отличать высокие уровни триглицеридов на низком уровне голодания, является произвольным, и чтобы избежать явного предвзятости, мы выбрали критерии верхнего предела нормали 1,7 ммоль / л, что общепринято научным сообществом. Взаимосвязь между триглицеридом плазмы натощак и гликемическим ответом на электрическую стимуляцию желудка на самом деле является непрерывной, как показано триглицеридом плазмы натощак по сравнению с уменьшением графика HbA1c, изображенного на рисунке 3. Потенциальная проблема, связанная с нашими данными, — это стабильность уровней триглицеридов натощак в течение года исследования. Можно было бы предположить, что триглицерид натощак плазмы у пациентов может значительно измениться в течение курса лечения в течение 1 года и что это повлияет на результаты лечения модуляции сокращения желудка в течение года. Значения триглицеридов натощащей плазмы, используемые для наших анализов, были средними значений на исходном уровне и после 6 месяцев лечения. Для группы с низкими триглицеридами оба значения были <1,7 ммоль / л у 20 из 22 пациентов. Средние значения ± sem для триглицеридов натощащей плазмы для всей группы с низкими триглицеридами были: исходный уровень 1,25 ± 0,05, 6 месяцев 1,16 ± 0,07 и 12 месяцев 1,26 ± 0,15 ммоль / л. Для группы с высокими триглицеридами эти два значения составляли> 1,7 ммоль / л у 14 из 18 пациентов, а среднее значение для всей группы составляло 2,65 ± 0,26, через 6 месяцев — 2,52 ± 0,40 и через 12 месяцев — 2,20 ± 0,32 ммоль / л.

В настоящем докладе описывается уникальная связь между гликемическим ответом на терапию для диабета типа 2 и уровнями триглицеридов натощак в плазме. Модуляция сократительной способности желудка, стимулированная приемом пищи, уменьшает HbA1c и массу тела у пациентов с диабетом типа 2, которые неадекватно контролируются комбинациями пероральных средств. Модуляция сокращения желудка уменьшает гипергликемию натощак и постпрандиальную экскурсию по глюкозе и вызывает умеренную потерю веса. Исследования показывают, что он снижает артериальное давление, увеличивает раннюю опосредованную пищей секрецию инсулина и подавляет секрецию глюкагона. Эти эффекты предполагают действие, опосредованное центральной нервной системой, которое аналогично, но не идентичному таковому для агонистов рецептора глюкагонаподобного пептида 1 (GLP-1).

Эффект триглицеридов, показанный в настоящих данных, может быть объяснен прямым эффектом триглицеридов для ингибирования гликемических эффектов модуляции сокращения желудка. Это не было отмечено другими антигипергликемическими агентами или процедурами. Другая возможность может заключаться в том, что высокие триглицериды являются маркерами для некоторых других метаболических нарушений, которые возникают у этих пациентов с высокими уровнями триглицеридов, и что аномалия может блокировать механизм, ответственный за гликемический снижающий эффект модуляции сокращения желудка. Например, было продемонстрировано, что пиоглитазон снижает уровень глюкозы натощак и средний пик постпрандиального уровня глюкозы таким образом, который тесно коррелирует с его эффектами при уменьшении триглицеридов в печени. У индивидуумов, страдающих ожирением, показано, что действие инсулина в печени, мышцах и жировой ткани коррелирует с содержанием внутрипеченочного триглицеридов 13. Независимо от того, влияет ли эффект высоких уровней триглицеридов на снижение гликемического ответа на модуляцию желудочного сокращения, прямой эффект может быть определен путем надлежащего исследования вмешательства с триглицеридом-понижающим агентом против плацебо у пациентов с типом 2 диабет с неадекватно контролируемой гликемией, обработанной с помощью модуляции сокращения желудка.

Имеются значительные данные о роли липотоксичности в патогенезе и прогрессировании диабета 2 типа 14,15. Увеличение количества внутриклеточных липидов (свободные жирные кислоты, богатые триацилглицерином и триглицеридами липопротеины) вызывают метаболические продукты, такие как диацилглицерины, ацил-CoAs с длинной цепью и церамиды 16,17. Избыток внутриклеточных липидов в скелетных мышцах, печени и сердечной мышце приводит к резистентности к инсулину и измененной функции органов 17-19. Имеются убедительные доказательства того, что липотоксичность является важным фактором увеличения апоптоза β-клеток и снижения секреции секреции β-клеток в культурах клеток и моделях грызунов 20,21. Эффекты повышенных липидов в функции β-клеток человека неясны. Вливания триглицеридов с гепарином повышают содержание свободных жирных кислот в плазме и используются для изучения липотоксичности у людей. Сообщалось, что повышение содержания свободных жирных кислот в плазме в течение нескольких дней в контроле над людьми не оказывает никакого влияния или вызывает увеличение секреторной функции β-клеточного инсулина 22,23. Подобные исследования у лиц с предварительным диабетом приводят к снижению секреторной функции инсулина 24. У пациентов с диабетом типа 2 сопоставимые исследования не показывают эффекта или умеренного снижения секреторной функции β-клеточного инсулина 23.

Исследования у экспериментальных животных идентифицировали ось печени и печени мозга, в результате которой уровни ацил-СоА с длинной цепью жирной кислоты подавляют продукцию глюкозы в печени 25-27. В серии изящных экспериментов Ван и др. 25 показано, что увеличение длинноцепочечной ацил-СоА с длинной цепью в верхнем отделе кишечника стимулирует передачу нервного сигнала через афферентный блуждающий нерв в ядро ​​уединенного тракта в заднем мозге, где затем генерируется сигнал, который пересекает печеночные ветви эфферентного блуждающего нерва и повышает чувствительность к инсулину и снижает выработку глюкозы в печени. Этот путь кишечника-мозга-печени, по-видимому, снижает выработку глюкозы в ответ на содержание липидов в пище. Четкая ось головного мозга включает в себя определение циркулирующей ацил-CoA длинноцепочечной жирной кислоты с помощью дугообразного ядра гипоталамуса 26. Это активирует гипоталамический аденозин-5′-трифосфат (АТФ) -зависимые калиевые каналы. Результатом является генерация цепи нейронных событий, которые вызывают сигнализацию через селективные центры в мозге, приводят к нисходящим волокнам печеночной ветви блуждающего нерва в печень, что приводит к подавлению производства глюкозы в печени. 27. Факторы, которые мешают эти пути могут привести к невозможности подавления выработки глюкозы в печени при воздействии проглатываемых липидов. Кроме того, аномалии гипоталамической активности АТФ-зависимого канала снижают способность центрального или периферического инсулина уменьшать выработку глюкозы в печени. Наши данные могут быть объяснены эффектом хронической гипертриглицеридемии в ослаблении предполагаемого эффекта стимуляции модуляции желудочного сокращения на гипоталамической регулирование производства глюкозы в печени при кормлении.

По-видимому, нет сообщений о модулирующем эффекте ни триглицеридов плазмы, ни уровней свободной жирной кислоты в плазме на гликемический ответ другим терапевтическим агентам или устройствам. Недавно подразделение трансплантации Майами сообщило о взаимосвязи между уровнями триглицеридов в плазме натощак в плазме и выживаемостью трансплантата островков поджелудочной железы у 44 реципиентов трансплантации островков 28. Более высокие исходные триглицериды были связаны с более ранним снижением функции трансплантата островков. Никаких таких отношений не было отмечено с общим уровнем холестерина ЛПНП или ЛПВП.

Наши наблюдения обратной связи между улучшениями в гликемии с уровнями триглицеридов натощак плазмы при модуляции желудочной сократительной способности поднимают много вопросов. Существует ли связь между триглицеридами плазмы натощак и другими антигипергликемическими агентами? Являются ли эффекты, которые мы наблюдаем проявлением конкретного липотоксического механизма, или они связаны с каким-либо другим метаболическим фактором, связанным с триглицеридами плазмы натощак. Ответы на эти вопросы могли бы дать новое представление о сложных взаимодействиях, связанных с терапией диабета типа 2.

Практический результат наблюдений за триглицеридами плазмы натощак и исходным показателем HbA1c представляет потенциальную способность прогнозировать, какие пациенты с диабетом типа 2, которые недостаточно контролируются с помощью пероральных агентов, могут иметь значительную выгоду от лечения стимуляцией модуляции желудочного сокращения. Если эффекты высоких триглицеридов напрямую связаны с триглицеридами или их метаболическими продуктами, может быть возможно увеличить преимущества стимуляции модуляции сокращения желудка, предварительно обработав таких пациентов агентами, снижающими уровень триглицеридов.

Эта статья финансируется Metacure Inc., Рама Ганн, Израиль.

HEL получила компенсацию за проезд и гонорары от Metacure Inc. за участие в нескольких конференциях и председательствование в ее Старшем медицинском консультативном комитете. HEL имеет опционы на акции для Metacure Inc. BL получила компенсацию за проезд и гонорары от Metacure Inc. за посещение и выступление на конференциях, фондах для исследований и гонораров за консультацию. IY является сотрудником Metacure Inc. и имеет доли в компании. WH является бывшим сотрудником Metacure Inc. и имеет доли в компании. TS является независимым статистическим консультантом и владеет акциями Metacure Inc.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *