Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Собственная чувствительность к инсулину является основным фактором, определяющим реакцию мультимерного адипонектина на кратковременную потерю веса при экстремальном ожирении

Inherent insulin sensitivity is a major determinant of multimeric adiponectin responsiveness to short-term weight loss in extreme obesity
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4109026/

Высокомолекулярные (HMW-A) уровни адипонектина отражают изменения в гомеостазе глюкозы лучше, чем средние (MMW-A) и низкомолекулярные (LMW-A) компоненты. У 25 пациентов с обширным экстремальным ожирением (ИМТ 40-77 кг / м2) мы стремились исследовать, улучшают ли мультимедийный адипонектин после потери веса в 4 недели отражают базовую OGTT-чувствительность к инсулину (ISIOGTT) и индекс дислокации (DIOGTT) , По сравнению с 40 постным контролем олигомеры адипонектина были ниже при экстремальном ожирении (p <0,001), и в пределах этой группы уровни HMW-A были выше у чувствительных к инсулину (p <0,05), чем у пациентов с резистентностью. У пациентов с ожирением кратковременная потеря веса не изменяла общих уровней адипонектина и резистентности к инсулину, в то время как структура распределения олигомеров адипонектина менялась из-за значительного прироста HMW-A (p <0,01) и уменьшения MMW-A (p <0,05 ). При многофакторном анализе конечные уровни HMW-A были значительно связаны с исходным уровнем ISIOGTT и конечной массой тела (скорректированный R2 = 0,41). Наши данные свидетельствуют о том, что адипонектин HMW может адекватно отражать базовую чувствительность к инсулину в контексте экстремального ожирения. В частности, мы зафиксировали, что HMW-A быстро реагирует на кратковременную потерю веса до изменений в резистентности к инсулину, на величину, которая пропорциональна чувствительности к инсулину всего тела. Это может указывать на зависящий от инсулина контроль, управляемый HMW-A на метаболическую динамику пациентов с экстремальным ожирением.

Ожирение связано с состоянием хронического низкосортного воспаления, резистентности к инсулину и нарушениями обмена веществ, которые в совокупности определяются как метаболический синдром, которые связаны с увеличением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности1. Ключом к метаболическому синдрому является непропорциональное накопление брюшной жировой ткани (АТ), самого крупного эндокринного органа, состоящего из подкожного (SAT) и висцерального AT (VAT). Обширная сосудистая сеть поставляет адипоциты, поэтому даже незначительные изменения в накоплении жира могут влиять на клеточные выделения и физиологически приводить к изменениям в обмене веществ, хранении энергии, иммунитете и воспалении. Большое значение имеет роль жировой ткани в качестве ключевого регулятора метаболизма липидов и глюкозы через несколько адипокинов, таких как лептин, адипонектин, TNF-альфа и многочисленные интерлейкины2.

В отличие от большинства адипокинов циркулирующий адипонектин обратно пропорционален индексу массы тела (ИМТ) и накоплению жира, а его способность контролировать чувствительность к инсулину была широко охарактеризована34 в отношении состояний резистентности к инсулину, ожирения, сахарного диабета 2-го типа (T2DM) и ишемическая болезнь сердца567. Характерно, что в результате эпидемии ожирения число пациентов с чрезвычайно ожирением увеличивается (определяется как ИМТ ≥ 40 кг / м2). Показано, что эффект экстремального ожирения на смертность выше среди молодых, чем пожилых людей, выше среди мужчин, чем женщин, и выше среди белых, чем у чернокожих8. Однако данные о динамике адипонектина в настоящее время ограничены в этой группе пациентов9.

Циркулирующий адипонектин состоит из отдельных мультимерных фрагментов, включающих тримерный низкомолекулярный (LMW), гексамерный средний молекулярный вес (MMW) и олигомерный высокомолекулярный комплекс (HMW) 4. Были идентифицированы три различных рецептора адипонектина: структурно высоко связанные с G-белком рецепторы с 7-трансмембранными доменами AdipoR1 и AdipoR2 и T-cadherin, внеклеточный белок с гликозил-фосфатидил-инозитолом, реагирующий на HMW и MMW adiponectin410. AdipoR1 выражен в мышцах, тогда как AdipoR2 специфичен для печени, а Т-кадгерин присутствует в мышцах, а также в сердечно-сосудистой и нервной системах10. Предыдущие исследования на людях показали, что уровни адипонектина в HMW в плазме отражают чувствительность к инсулину и уровень холестерина липопротеинов высокой плотности более точно, чем олигомеры MMW и LWM1112. У пациентов с ожирением и необъектами профилирование распределения мультимерного адипонектина с помощью иммуноферментного анализа привело к лучшей корреляции концентраций адипонектина HMW с параметрами чувствительности к инсулину, циркулирующими липидами, НДС и отношением талии к бедрам, чем уровни адипонектина MMW или LMW13. Также признано, что существуют гендерные различия в циркулирующих уровнях адипонектина и его комплексов, причем женщины имеют более высокий уровень, чем мужчины7.

У пациентов с ожирением предыдущие исследования по отзывчивости состава мультимерного адипонектина после диетического вмешательства или бариатрической хирургии дали противоречивые результаты, при этом некоторые исследования не продемонстрировали значительных изменений после потери веса14, в то время как другие сообщили об увеличении концентраций HMW, MMW и LMW1516. Из-за различий в критериях включения, размера выборки и сопутствующих заболеваний в различных исследованиях сохраняется большая неопределенность в отношении метаболических детерминант или времени и величины потери веса, необходимой для модификации фрагментов адипонектина в условиях экстремального ожирения.

Таким образом, целью этого исследования было исследование мультимерных адипонектиновых комплексов у пациентов с экстремальным ожирением (ИМТ> 40 кг / м2), ранее неизвестным диабетическим, в отношении различных показателей чувствительности к инсулину и в ответ на кратковременную потерю веса.

Участники были последовательно завербованы в исследование после подписания информированного согласия при поступлении в наш Учреждение для плановой диагностической работы и стационарной реабилитации для экстремального ожирения. Исследование было одобрено местным комитетом по этике. Исследовательская популяция состояла из 25 пациентов с высоким уровнем ожирения (9 женщин / 16 мужчин, средний возраст, 36,4 ± 9,3 года, средний ИМТ, 51,5 ± 8,4 кг / м2, диапазон ИМТ, 40-77 кг / м2). Как здоровый контроль, 40 сотрудников (15 женщин, возраст 35,1 ± 7,3 года, ИМТ 22,4 ± 2,1 кг / м2) были набраны среди сотрудников Учреждения и пожертвовали плазму для биохимических анализов. Критериями исключения были менопауза, эндокринные нарушения, вызывающие ожирение, сахарный диабет 1-го типа (T1DM), предыдущий диагноз T2DM, аутоиммунные или хронические воспалительные заболевания, хроническое обструктивное заболевание легких, история новообразований или дегенеративных заболеваний, предыдущее хроническое лечение стероидами, заболевания почек или сердца , Ни один пациент не проходил фармакологическую терапию во время исследования, при этом вес тела стабилизировался как минимум за три месяца до госпитализации. Тучные испытуемые изучались на начальном этапе после приема и после четырехнедельной стационарной метаболической реабилитации, состоящей из индивидуализированного ограничения калорий, эквивалентного 75% базовых затрат энергии на отдых, измеряемых косвенной калориметрией17, физические упражнения, включающие три сеанса в неделю аэробной активности, поддерживаемые программа действий в области питания и образа жизни, состоящая из трех 1-часовых занятий в неделю, посвященных образовательному подходу к диетическому поведению, знанию питания и двигательной активности. Лекарственная гипокалорическая диета состояла из 30% липидов, 50% углеводов и 20% белков. В течение периода исследования не использовались ни добавки, ни методы борьбы с ожирением. Методы проводились в соответствии с утвержденными руководящими принципами.

Субъекты подвергались измерениям тела с легким нижним бельем, в состоянии голодания после опорожнения. Масса и высота измерялись с точностью до 0,1 кг и 0,1 см соответственно. ИМТ выражали как вес (килограмм) / рост (метры) 2, а ожирение определялось для любого ИМТ более 30 кг / м2; все пациенты, включенные в это исследование, страдали от экстремального ожирения (диапазон ИМТ, 40-77 кг / м2). Окружность талии измерялась на полпути между нижним ребром и вершиной подвздошного гребня после мягкого выдоха; измерения тазобедренного сустава были взяты как наибольшая окружность вокруг стоп. Антропометрические данные были выражены как среднее из двух измерений. Все пациенты с ожирением подвергались рентгеновской абсорбциометрии с двойной энергией (GE-Lunar, Madison, WI) для измерения массы мяса и жира, утром после ночного голодания и после опорожнения.

У пациентов с ожирением проводили 2-х 75-граммовый тест на толерантность к глюкозе (OGTT) для определения уровней глюкозы, инсулина и С-пептида. Участки под кривой для глюкозы (GAUC), инсулина (IAUC) и C-пептида (PAUC) были рассчитаны с использованием трапециевидной формулы. При OGTT для оценки толерантности к глюкозе применялись рекомендации ADA18: нормальная глюкоза в плазме натощак (FPG), если <100 мг / дл (5,6 ммоль / л); (FPG), если 100-125 мг / дл (6,9 ммоль / л); (IGT), если 2 ч OGTT-PG 140-199 мг / дл (7,8-11,0 ммоль / л); T2DM, если FPG ≥ 126 мг / дл (≥7 ммоль / л) на два дня друг от друга или 2-часовой OGTT-PG ≥200 мг / дл (≥11,1 ммоль / л). Глицидным гемоглобином (HbA1C) 5,7 и 6,5% считались порогом нормального метаболизма глюкозы и T2DM соответственно. Чувствительность к инсулину исследовали по показателям, полученным в условиях натощак или полученному из OGTT, ранее подтвержденному против эугликемического гиперинсулинемического зажима, следующим образом: FPG; инсулин натощак (FI); C-пептид натощак (FCP); гомеостатическая модель резистентности к инсулину (HOMA-IR), рассчитанная как инсулин (μU / мл) x [глюкоза (ммоль / л) / 22,5]; индекс ISIOGTT, также обозначенный как индекс Matsuda, измеренный во время OGTT по составному индексу19 как [ISIOGTT = 10000 / квадратный корень (FG × FI) × (средний уровень глюкозы × средний инсулин во время OGTT)]; инсулиногенный индекс (IGIOGTT), индекс секреции инсулина первой фазы20, рассчитанный как [(инсулин в момент времени 30 - инсулин в момент 0) / (глюкоза во время 30 - глюкоза во время 0], индекс дислокации (DIOGTT), продукт индекса чувствительности к инсулину и абсолютного индекса секреции инсулина, рассчитанного как ISIOGTT x IGIOGTT19.

Уровень глюкозы в крови, электролиты и HbA1c измеряли ферментативными методами (Roche Molecular Biochemicals, Mannheim, Germany). Для определения уровня инсулина и С-пептида использовали иммуноферментный иммуноферментный анализ на двух площадках, твердофазный хемолюминесцентный иммуноферментный анализ (Immulite 2000 Analyzer, DPC, Los Angeles, CA). Общая масса адипонектина и адипонектина в сыворотке была определена с использованием иммуноферментного анализа Adiponectin (Multimeric) (EIA) (ALPCO Diagnostics, Salem, NH) в соответствии с инструкциями производителя. Чувствительность анализа составляет 0,019 нг / мл; как сообщается изготовителем, общий коэффициент вариаций (CV) внутри и внутри анализов для общего количества, HMW и MMW + LMW составляет соответственно 5,4-7,3% и 5,0-6,0%.

Данные выражаются как среднее ± SD. Данные были проверены на предмет нормальности распределения по тесту Колмогорова-Смирнова. Статистический анализ проводился с использованием непарного и парного двухстороннего теста Стьюдента для сравнения исходных характеристик двух групп и внутри ожирения в разных временных точках. Линейные регрессионные анализы были выполнены для определения коэффициентов корреляции между различными параметрами. Пошаговую многомерную регрессию использовали для оценки связи между олигомерами адипонектина и метаболическими или антропометрическими параметрами после контроля за потенциальными связанными переменными. β-коэффициенты и соответствующие значения значимости, полученные из моделей. P <0,05 считалось статистически значимым.

Базовые характеристики пациентов с ожирением показаны в таблице 1. Их средний ИМТ составлял 51,6 ± 8,4 кг / м2, а распространенность IGT и вновь диагностированного T2DM составляла 52% и 26% соответственно. У двух пациентов с диабетом уровни FPG не проходили OGTT. По сравнению с контролем, адипонектин в целом был значительно снижен у пациентов с ожирением при расчете как общий (2,98 ± 1,01 против 5,62 ± 1,28 мкг / мл, р <0,001) или был измерен как HMW (1,20 ± 0,57 против 2,47 ± 0,94 мкг / мл, p <0,001), MMW (0,70 ± 0,26 против 1,52 ± 0,29 мкг / мл, p <0,001) и изоформы LMW (1,09 ± 0,64 против 1,63 ± 0,14 мкг / мл, р <0,001). Отношение HID к полному адипонектину было сходным между пациентами и контрольной группой (42,4 ± 7,2 против 39,5 ± 11,9%, NS). В группе с ожирением адипонектиновые мультимеры были сходными между недиабетическими и недавно диагностированными пациентами с диабетом (таблица 2). Однако, когда пациенты с ожирением стратифицировали ISIOGTT в соответствии с обрезанием 2,5, ранее показало, что это консервативный порог чувствительности к инсулину21, уровни адипонектина HMW были выше у чувствительных к инсулину (ISIOGTT ≥ 2,5), чем у пациентов с резистентностью к инсулину (ISIOGTT <2,5) (1,42 ± 0,47 против 0,97 ± 0,59, р <0,05). Для других компонентов адипонектина наблюдались сходные значения между этими тучными подгруппами.

После 4-недельной программы стационарной реабилитации пациенты с ожирением потеряли кумулятивно на 7,2 ± 2,7% от массы тела (таблица 3). Кратковременная потеря веса не изменила общих уровней адипонектина и значений HOMA-IR. Однако структура распределения мультимерного адипонектина изменилась из-за значительного увеличения уровней адипонектина HMW и отношения HMW к суммарному адипонектину, тогда как адипонектин MMW значительно уменьшился. Никаких изменений в уровнях адипонектина LMW не регистрировалось.

У пациентов с ожирением простые регрессионные анализы на исходном уровне не обеспечивали ассоциаций между компонентами адипонектина и мерами ожирения, такими как ИМТ, окружность талии и процентная масса жира, но значения отношения HID к общей сумме адипонектина были отрицательно связаны с талией (r = -0,51, p <0,01). Исходные уровни адипонектина в HMW равнялись параллельным значениям ISIOGTT (r = 0,43, p <0,05, рис.1a) и DIOGTT (r = 0,42; p <0,05), тогда как уровни адипонектина LMW были связаны с HOMA-IR (r = -0,43, p <0,05). Также отрицательной была связь между общим адипонектином и инсулином натощак (r = -0,51, p <0,01), PAUC (r = -0,45, p <0,05) и GAUC (r = -43, p <005).

В конце исследования уровни адипонектина HMW увеличивались пропорционально исходным значениям ISIOGTT (r = 0,53, p <0,01, фиг.1) и конечной массой тела (r = -0,46, p <0,05). Не было никакой связи между процентным изменением от исходного уровня адипонектина HMW и изменением массы тела. В то время как общий адипонектин коррелировал с конечными значениями инсулина и HOMA-IR (r = -0,46 и r = -0,44, p <0,05 для обоих), HMW-адипонектин не проявлял этого (p = 0,08). Исходные и конечные значения HMW (r = 0,71, p <0,0001), MMW (r = 0,58, p <0,01) и уровни адипонектина LMW (r = 0,56, p <0,01) были тесно коррелированы (рис.2).

Поэтапным многовариантным регрессионным анализом конечные уровни адипонектина HMW были предсказаны по исходным значениям ISIOGTT (β = 0,50, p = 0,01) и конечной массе тела (β = -0,41, p = 0,02). В целом эта модель объяснила 41% изменчивости уровней адипонектина HMW после потери веса.

Взрослые с экстремальным ожирением составляют небольшую часть населения, но составляют непропорциональное количество медицинских заболеваний и услуг в области здравоохранения8. Низкосортное воспаление и резистентность к инсулину объясняют повышенную сердечно-сосудистую заболеваемость в этой популяции. Имеются данные, подтверждающие роль адипонектина в качестве активной связи между ожирением и метаболической дисфункцией из-за его способности регулировать гомеостаз глюкозы и чувствительность к инсулину4. В исследованиях на животных дисрегулярная экспрессия гена адипонектина и гипоадипонектинемия, вызванная избыточным питанием, может способствовать резистентности к инсулину до развития T2DM322. У людей уровни адипонектина обратно пропорциональны ряду нарушений обмена веществ, то есть ожирению, висцеральному ожирению, инсулинорезистентности, стеатозу печени и проатерогенным липопротеинам567. Заметно, что адипонектин циркулирует в виде мультимерных компонентов, и изоформа HMW, как было показано, контролирует уровни глюкозы в плазме и чувствительность к печеночному инсулину более эффективно, чем изоформы MMW и LMW23. Таким образом, постулируется, что адипонектин HMW может способствовать антидиабетическим эффектам, действуя в печени посредством внутриклеточной активации активированной AMP протеинкиназы4.

В этом исследовании, посвященном экстремальному ожирению, мы обнаружили, что все изоформы адипонектина были ниже, чем в контроле, величиной, которая была связана с центральным жиром. В частности, мы наблюдали, что уровни адипонектина HMW хорошо коррелировали с индексом Matsuda, полученным OGTT, который обычно отражает скорость исчезновения глюкозы в плазме, полученную во время инсулинового зажима, и, таким образом, является надежным показателем чувствительности к инсулину всего тела19202425 и, следовательно, в чувствительных к инсулину, чем у пациентов с резистентностью к инсулину. Кроме того, уровни адипонектина HMW были связаны с индексом дислокации инсулина, суррогатным маркером секреции инсулина в отношении чувствительности к инсулину, связанным с началом сахарного диабета 2-го типа26. Таким образом, текущие данные могут расширяться до крайнего ожирения, ранее показанная связь между HMW-адипонектином и скоростью удаления глюкозы у пациентов с недиабетической и диабетической тучностью11.

Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы исследовать неадаптивные ответы изоформ адипонектина на краткосрочную программу по снижению веса — это экстремальное ожирение. Предыдущие исследования по общему адипонектину показали, что стабильное снижение веса увеличивает адипонектин7 и что> 10% потеря веса требуется для значительного увеличения уровней адипонектина27. Это событие может подразумевать также адаптивные механизмы. В анализах олигомеров адипонектина в предыдущих исследованиях не наблюдалось изменений1428, селективного увеличения HMW и MMW адипонектина15 или возрастало во всех мультимерных формах после стабильной потери веса16, с расхождениями, возможно, из-за различной продолжительности исследования, сроков оценки с начала диеты-терапии , оцениваемых категорий ожирения и величины потерянного веса. Противоположные этим выводам, текущее исследование предполагает, что даже умеренная потеря веса может модифицировать адипонектин HMW (+ 42%), отношение HID к полному адипонектину (+ 35%) и уровни адипонектина MMW (-18%) в категории пациентов с экстремальным ожирением (40-77 кг / м2). Мы наблюдали, что это событие не требует модификаций резистентности к инсулину и общего адипонектина, что позволяет нам предположить, что адипонектин HMW может подвергнуться ранним секреторным модификациям из адипоцитов в ответ на даже небольшие изменения в массе жиров. Величина увеличения адипонектина HMW была выше у чувствительных к инсулину (58%), чем у резистентных пациентов (28%). Кроме того, многомерный анализ показал, что базовая чувствительность к инсулину и конечная масса тела позволили объяснить кумулятивно 41% вариабельности адипонектина HMW, вызванного потерей веса. Хотя некоторые утверждают, что чувствительность к инсулину и инсулину может действовать сама по себе, чтобы регулировать мультимеризацию адипонектина2930, наши данные не подтверждают эту гипотезу. Скорее, мы предполагаем, что изменения HMW-адипонектина являются неадаптивными и, возможно, зависят от посттрансляционных модификаций сильно гликозилированных остатков адипонектина31, на которые влияют механизмы саморегуляции 34 и модификации провоспалительных адипоцитокинов35, что связано с изменениями накопления жира3233.

Ограниченный образец исследования и отсутствие долгосрочных данных являются основными ограничениями на исследование и, таким образом, пренебрегают ролью долгосрочного управления весом при изменении чувствительности к инсулину с помощью мультимерных действий адипонектина. Мы склонны рассматривать в качестве потенциальных точек силы как при включении пациентов с очень высокими диапазонами ИМТ, так и в контролируемый график контроля веса пациентов, что позволило выявить краткосрочные неадаптивные ответы мультимерного адипонектина на потерю веса.

Основываясь на наших выводах, мы предполагаем, что адипонектин HMW может адекватно отражать чувствительность и секрецию инсулина в контексте экстремального ожирения и что даже скромная кратковременная потеря веса влияет на структуру распределения олигомеров адипонектина, предоставляя привилегированные селективные приращения в адипонектине HMW, в пропорционально присущей чувствительности к инсулину, но до любых метаболических улучшений. Наши данные могут, таким образом, предполагать, что HMW adiponectin действует как ранний регулятор метаболического гомеостаза при экстремальном ожирении. Дальнейшие исследования должны исследовать долгосрочное взаимодействие между компонентами адипонектина и резистентностью к инсулину в этой обстановке.

Магистр естественных наук способствовал анализу данных и написал рукопись; G.E.W., G.Gu. и G.Gr. способствовали набору и сбору данных пациентов; A.B. следовали за пациентами во время диеты; A.O., G.A. и M.S. способствовали интерпретации и обсуждению данных; ВЕЧЕРА. способствовали изучению плана, анализу данных и написанию рукописей. Все авторы прочитали и утвердили окончательный вариант рукописи.

Также любезно признан вклад Paola Quarto в управление данными и персонал медсестер за ценный вклад в клинические исследования. Финансирование: эта работа частично финансировалась грантом Министерства здравоохранения Италии, как Progetto di Ricerca Corrente.

Коэффициенты обсуждаются в разделе «Результаты».

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *