Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Моногенный диабет вторичный для врожденной липодистрофии у 14-летней йеменской девочки

Monogenic Diabetes Secondary to Congenital Lipodystrophy in a 14−year−old Yemeni Girl
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3005685/

14-летняя женщина из Йемена испытывала сильную боль в животе и головную боль. Она родилась на срок до дальних родственников, отсроченная и значительно дисморфотическая. Четыре года назад ей поставили диагноз сахарный диабет и недиагностированные печеночные, сердечные, генетические, неврологические, эндокринные, мышечно-скелетные и желудочно-кишечные расстройства. Лечение не проводилось. Данные приемной лаборатории показали уровень глюкозы в крови = 391 мг / дл, гемоглобин A1c = 12,2%, C-пептид = 3,5 нг / мл, инсулин = 6,8 мкЮ / мл, триглицерид = 385 мг / дл и сыпь лептин <0,5 нг / мл, 1.1-27.5). Анализ хромосом (46, XX) был нормальным, а серология для декарбоксилазы глутаминовой кислоты (GAD), гепатита и ВИЧ была отрицательной. Клинические исследования и лабораторные данные предполагали врожденную генерализованную липодистрофию (CGL, тип BSCL-2). Этот случай иллюстрирует, что CGL должен быть в дифференциальном диагнозе для пациентов, не страдающих ожирением, с диабетом и резистентностью к инсулину.

Конфликт интересов: не объявлено.

Врожденная обобщенная липодистрофия (CGL), также известная как врожденная липодистрофия Берардинелли-Сеипа (BSCL), была впервые описана автором в 1954 году (1). Это редкое генетическое заболевание, о котором сообщалось только у 300 пациентов (2). Его распространенность в Соединенных Штатах составляет 1 на 12 миллионов (3). Определены два подтипа BSCL, обозначенные как тип 1 и тип 2. Magré и др. (4) идентифицировали локус, связанный с этим заболеванием, на хромосоме 11q13 и маркировали его BSCL2, что соответствует BSCL типа 2. Этот тип характеризуется обобщенной липоатрофией, не ограничиваемой подкожной областью (5), что связано со значительной резистентностью к инсулину и его последствиями, а именно диабетом, гиперинсулинемией, дислипидемией, стеатозом печени, акантозами нигикан, поликистовыми яичниками и гипертонией ( 6, 7, 8). Могут возникнуть дополнительные патологии, такие как кардиомиопатия, задержка развития, костные кисты, нефромегалия и нефропатия (9, 10, 11, 12, 13, 14). Цель этой статьи состояла в том, чтобы представить этого иллюстративного пациента BSCL и подчеркнуть, что CGL следует учитывать при дифференциальной диагностике пациентов с непереносимостью с диабетом и резистентностью к инсулину.

14-летняя девочка, отпрыск семьи, недавно переехавшей из Йемена в Соединенные Штаты, представила симптомы боли в животе, полиурии и полидипсии, которые начались несколько недель назад. Тяжесть боли в животе, которая была описана как тупая, рассеянная и присутствующая в течение длительного времени, увеличилась за последние 2 дня. Сообщалось, что у пациента с рождения появился выпуклый живот, который не показал никаких изменений в недавнем прошлом. За последние несколько недель у нее были частые упущения. У нее был очень хороший аппетит. Проглатывание жидкостей было сообщено как адекватное. Пациент родился на полный срок и не имел перинатальных проблем, но был отсрочен в развитии (разговаривал и ходил в возрасте 4 лет). В возрасте 8 лет у нее был диагностирован сахарный диабет (ДМ) в Иордании с помощью стандартных анализов крови, которые показали высокий уровень сахара в крови. Через несколько лет диагноз был поставлен диагноз. Родителям сказали, что прогноз плох. Никакое лечение не предлагалось для DM или гипертонии. Развитие груди и лобковые волосы отмечались в возрасте 9 лет и подмышечные волосы и запах тела — в возрасте 11 лет. У нее были увеличенные волосы на лице и теле, но возраст, когда это было замечено, не ясен. Пациент еще не начал менструации. У нее была история плохой гигиены полости рта и плохое зрение. Семейная история выявила взаимосвязанные отношения (далекие родственники) между отцом и матерью, которые были в противном случае здоровы. У пациента три сестры и один брат, у которых, как сообщается, нет никаких медицинских проблем. Нет семейной истории врожденных или метаболических заболеваний. Обзор симптоматики приведен в таблице 1, а результаты физического осмотра приведены в таблице 2. Жизненно важные признаки при представлении: пульс: 98 / мин, артериальное давление: 144/84 мм рт.ст., дыхание: 20 / мин, афебрильная , Она весила 40,3 кг (5-й процентили для возраста, -1,7 SD), а ее рост составлял 144 см (под 3-й процентили, -2,25 SDS), ее индекс массы тела (ИМТ) составлял 19,4 кг / м2 (0,00 SD). Соответствующими особенностями были: отсутствие подкожного жира в конечностях, лице, туловище и руках; видные мышцы; выглядящий намного старше ее заявленного возраста; дисморфические особенности; отставание в развитии; гепатоспленомегалия; плохое зрение; энофтальм; и артропатия. Не было доказательств ретинопатии. Данные лабораторных исследований приведены в таблице 3. Ее сывороточная глюкоза составляла 393 мг / дл, а метаболический ацидоз не наблюдался. Учитывая историю лихорадки и гепатоспленомегалии, проводили скрининг на вирус иммунодефицита человека, тест на гепатит А, В, С и туберкулин, и все они были отрицательными. Исследования изображений показали поразительную органомигалию, включающую печень, селезенку и почки. На рентгеновском снимке было видно, как стул ощущается. Ультразвук брюшной полости показал гепатомегалию, увеличение главной воротной вены, многочисленные варикоз селезенки и спленомегалию, что свидетельствует о легкой степени портальной гипертензии. На радиограммах были пятнистые кости. Эхокардиограмма выявила аортальную недостаточность и гипертрофию левого желудочка. Хромосомный анализ специально для мутации 11q13 и 9q34 еще не завершен.

Клинические особенности и лабораторные данные этого пациента предложили диагноз врожденной липодистрофии и, более конкретно, BSCL2. Ее вводили в режиме инсулина 1 ед / кг / день и увеличивали до 6 единиц / кг / сут (300 ед ежедневно). Ее нынешний режим инсулина включает гларгин (100 единиц) перед сном и аспарта (40-60 единиц) перед каждым приемом пищи. Учитывая риск токсичности печени, связанный с метформином, метформин начинался с 250 мг один раз в день и постепенно увеличивался до 500 мг два раза в день. Контрольные функции печени проверялись каждые 6 недель. Даже при комбинированной терапии инсулином и метформином уровень сахара в крови остается в диапазоне 200-500 мг / дл. Ее гемоглобин A1c (HbA1c), который был диагностирован на 12,2%, улучшился до 10,6% в течение 6-месячного периода. Ей предлагается делать больше физической активности. Ее также начали использовать эргокальциферол и кальций для дефицита витамина D. Кариозные зубы были извлечены. Для стойкой протеинурии и нефромегалии была проведена биопсия почек, которая показала IgA нефропатию. Она была помещена на ингибитор ангиотензинпревращающего фермента для стойкой протеинурии и гипертонии. Ее кровяное давление нормализовалось на антигипертензивных препаратах. Портальная гипертензия контролируется в тесном контакте, поскольку эти пациенты подвержены риску развития варикоза пищевода.

BSCL — это состояние, характеризующееся отсутствием функциональных адипоцитов для хранения жира. В результате этого дефекта жир хранится в тканях, таких как мышцы и печень. Гепатомегалия и гипертрофия мышц возникают из-за чрезмерного осаждения циркулирующих триглицеридов (5). Сопротивление инсулину может стать серьезным в течение второго десятилетия жизни, что затрудняет контроль диабета с помощью традиционной терапии (3). Патогенез обобщенной липодистрофии является вторичным по отношению к дефициту адипоцитов (6). Результатом является отчетливый фенотипический вид обобщенной липоатрофии, которая усугубляется тяжести диабета и последующей резистентностью к инсулину. Основными диагностическими критериями CGL являются туловище, лимб и лицевая липоатрофия. Акромегалоидные признаки характерны и состоят из прогнатизма, увеличенных рук / ног, макрогенитосомии, которые, как считается, являются результатом перекрестного взаимодействия инсулина с рецепторами инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) (5). К незначительным критериям относятся гипертрофическая кардиомиопатия, психомоторная или умственная отсталость, гипертрихоз, гирсутизм и костные кисты с преждевременным закрытием эпифизарных пластин (3). Почечные расстройства могут включать нефромегалию и нефропатию (5). У нашего пациента была большая часть вышеуказанных особенностей, за исключением костной кисты и кардиомиопатии. Ее эхокардиограмма показала аортальную регургитацию и гипертрофию левого желудочка. Ее гипертрофия левого желудочка может быть вторичной по отношению к давней плохо контролируемой гипертензии. Другие особенности, уникальные для нашего пациента, включают полидактилию в правой верхней и нижней конечности, а также артропатию с контрактурами в проксимальном межфаланговом (PIP) и дистальном межфаланговых (DIP) суставах. Артропатия может быть вторичной по отношению к плохо контролируемому длительному диабету или другой недиагностированной этиологии.

Младенцы с BSCL обычно присутствуют с результатами, вторичными по отношению к липоатрофии, неспособности к процветанию или гигантизму, задержкой развития и дисморфизмом (3). Альтернативными диагнозами, которые следует учитывать при дифференциальном диагнозе, являются прогерия, диэнцефальный синдром Рассела, лепрекунизм и нарушения лизосомного хранения (3).

Пациенты с CGL в возрастной группе до 10 лет обычно имеют ускоренный рост, когнитивные нарушения и аномальное распределение жира. К второму десятилетию появляются симптомы потери веса, полиурии, полидипсии и полифагии и диагноз диабета. У нашего пациента был диагностирован диабет в возрасте 8 лет. Дифференциальная диагностика в этой возрастной группе менее обширна и включает: лидодистрофию Даннингема, синдром, который поместил накладки Бичата в лицо; прогерия, которая характеризуется преждевременным старением, склеротической кожей, суставными контрактурами и алопецией; и синдром Рабсона-Меденхолла, характерными чертами которых являются короткий рост, выпуклость живота, аномалии зубов и ногтей и гиперплазия шишковидной железы, без органомегалии (3). Лабораторная оценка обычно отражает резистентность к инсулину, с нарушенной толерантностью к глюкозе, дислипидемией и гиперинсулинемией. У нашего пациента были нормальные уровни инсулина натощак, слегка повышенный С-пептид, повышенный уровень триглицеридов и низкий уровень холестерина ЛПВП. Другими особенностями резистентности к инсулину у нашего пациента были ацидозы нигикан и гирсутизм. Стеатоз печени обычно приводит к легкому трансаминиту, поскольку триглицериды вносятся в печень, вторичные по отношению к скудости обобщенной жировой ткани (5). В результате почти полной потери жира в организме уровни адипоцитокинов в сыворотке, такие как лептин и адипонектин, являются низкими (15).

Анализ ДНК может помочь дифференцировать подтипы BSCL. Мутация полосы 13 (называемая локусом BSCL2) на длинном плече хромосомы 11 предотвращает кодирование фермента сепина. Эта мутация обнаружена у пациентов с врожденной липодистропией типа 2 (5). Напротив, мутация на полосе 34 (называемая локусом BSCL1) длинного плеча хромосомы 9 ингибирует продуцирование фермента 1-ацилглицерин-3-фосфата O-ацилтрансферазы 2 (AGPAT2) (4, 5). Это свидетельствует о врожденной липодистрофии типа 1. В отличие от типа 1, уникальными особенностями типа 2 являются более высокая распространенность когнитивной дисфункции, кардиомиопатия, менее литические костные поражения и вовлечение как метаболически активной жировой ткани (обнаружено в большинстве подкожных участков ткани, в интраабдоминальные, внутригрудные участки и костный мозг) и механическую жировую ткань (расположенную в ладонях, подошвах выносливости, под скальпом, в ретроорбитальной и периартикулярной областях) (5, 6). В типе 1 участвует только метаболически активная жировая ткань. Наш пациент показал задержку развития, гипертрофию левого желудочка и участие как метаболически активных (меньше подкожной ткани, меньше внутрибрюшного жира, выявленного при брюшной компьютерной томографии), так и механической жировой ткани (меньше жира в ладонях и подошвах, эндофтальма). Управление центрами липодистрофии по контролю диабета, улучшению резистентности к инсулину и снижению уровня триглицеридов. Пациенты с CGL, как показано в этом отчете, вполне устойчивы к терапии инсулином. Дозы инсулина до 1000 единиц ежедневно могут потребоваться для контроля уровня глюкозы в крови (16), и даже эти дозы могут быть недостаточными. Было показано, что метформин оказывает определенное влияние на то, чтобы помочь пациентам снизить аппетит и улучшить симптомы синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) и стеатоза печени (17). Наш пациент показал умеренное улучшение HbA1c при комбинированном режиме инсулина и метформина. Необходимо внимательно следить за функциями печени, поскольку метформин связан с гепатотоксичностью. Наиболее перспективным лечением для пациентов с CGL является рекомбинантный лептин. Это лекарство улучшает чувствительность к инсулину, снижает уровень триглицеридов и помогает контролировать гомеостаз энергии. Это приводит к меньшему потреблению пищи и снижению уровня глюкозы в крови натощак, а также к более низким уровням HbA1c (18). Некоторые сообщения показывают нормогликемию на лептиновую терапию даже после других прекращающихся гипогликемических агентов (19). Мы планируем зачислить нашего пациента в лептин.

Таким образом, CGL является необычным генетическим заболеванием. Пациент, описанный в этом случае, к сожалению, не был диагностирован в течение многих лет. Малораспределение жира в организме привело к патологическим изменениям в печени, почках и мышцах. В конечном итоге развился диабет и последующая резистентность к инсулину. За исключением случаев кардиомиопатии и литической кости, этот пациент отвечает всем основным и второстепенным критериям диагностики врожденной генерализованной липодистрофии типа 2 (BSCL2).

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *