Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Гиперфильтрация почек является определяющим фактором реакции эндотелиальной функции на ингибирование циклооксигеназы 2 при сахарном диабете 1-го типа

Renal Hyperfiltration Is a Determinant of Endothelial Function Responses to Cyclooxygenase 2 Inhibition in Type 1 Diabetes
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2875451/

Наша цель состояла в том, чтобы изучить влияние ингибирования циклооксигеназы 2 (СОХ2) на эндотелиальную функцию у пациентов с диабетом типа 1, проанализированных на основании статуса фильтрации почечной недостаточности.

Постепенно-опосредованная дилатация (FMD) определялась у пациентов с диабетом 1-го типа и гиперфильтрацией (скорость клубочковой фильтрации ≥135 мл / мин / 1,73 м2, n = 13) или нормофильтрация (скорость клубочковой фильтрации ≥135 мл / мин / 1,73 м2, n = 11). Исследования проводились до и после целекоксиба (200 мг ежедневно в течение 14 дней) во время эугликемии и гипергликемии.

Базовые параметры были одинаковыми в обеих группах. Предварительная обработка, FMD была дополнена нормофильтрацией по сравнению с гиперфильтрационными субъектами во время зажатой эугликемии (10,2 ± 5,3% против 5,9 ± 2,3%, P = 0,003). Ингибирование СОХ2 подавляло ФМД в нормофильтрации (10,2 ± 5,3% до 5,8 ± 3,4%, Р = 0,006) по сравнению с гиперфильтрационными субъектами (взаимодействие ANOVA, Р = 0,003).

Системная гемодинамическая функция, включая реакцию на ингибирование СОХ2, связана с статусом фильтрации у пациентов с диабетом и может отражать общую эндотелиальную дисфункцию.

Почечная гиперфильтрация связана с повышенным риском прогрессирования диабетической нефропатии во многих, но не во всех исследованиях (1). Диабетическая гиперфильтрация может быть частично обусловлена ​​повышением активности циклооксигеназы 2 (СОХ2) (2,3). Ранее мы идентифицировали когорту пациентов с несложным диабетом типа 1, которые проявляют гиперфильтрацию (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] ≥135 мл / мин / 1,73 м2) или нормофильтрацию (СКФ <135 мл / мин / 1,73 м2) во время зажатой эугликемии (4 ). У пациентов с гиперфильтрацией ингибирование СОХ2 снижает СКФ, тогда как у субъектов с нормофильтрацией ингибирование СОХ2 связано с противоположным повышением СКФ и преувеличенным подавлением сосудорасширяющих простагландинов (4). Вместе с предыдущими наблюдениями (4-6) эти данные показывают, что гиперфильтрационные и нормофилирующие индивиды физиологически различны.

Предыдущие исследования показали, что ранний диабет типа 1 характеризуется состоянием генерализованной вазодилатации из-за повышения активности оксида азота (7). Однако роль СОХ2 в системной сосудистой сети у людей с ранним диабетом типа 1 не полностью понятна (8-11). Соответственно, наша цель состояла в изучении влияния ингибирования СОХ2 на эндотелиальную функцию у пациентов с диабетом с гиперфильтрацией или нормофильтрацией. Наша гипотеза заключалась в том, что различия в почечной гемодинамике также отражаются на системном кровообращении.

Ранее были описаны набор, протоколы исследований и протоколы почечной гемодинамики из подгруппы этой когорты (дополнительная таблица А, доступная в онлайн-приложении по адресу http://care.diabetesjournals.org/cgi/content/full/dc09-2340/ DC1) (4). Эксперименты проводились два дня подряд (сжимали эвгликемию [4-6 ммоль / л] и гипергликемию [9-11 ммоль / л]) и повторяли через 14 дней ингибирования СОХ2 (целекоксиб, 200 мг в день) (4). Циркулирующие уровни инсулина измерялись в каждый учебный день (4).

Эндотелиальная функция определялась путем регистрации изменений диаметра в плечевой артерии в ответ на увеличение кровотока, возникающего во время реактивной гиперемии (опосредованная потоком дилатация [FMD]) и дилатация, индуцированная глицерином тринитратом (GTN). Были получены продольные электрокардиографические конечные диастолические изображения, а диаметр артерии определяли с использованием автоматического программного обеспечения для обнаружения края (Vascular Tools, Coralville, IA). Правая плечевая артерия была отсканирована на 2-5 см выше антекубитальной ямки с помощью ультразвукового сосудистого ультразвука с высоким разрешением (Vivid 7, GE / Vingmed, Milwaukee, WI). После того, как были записаны базовые изображения, манжета кровяного давления была раздута вокруг предплечья, дистального к локту, до> 200 мм рт.ст. в течение 5 мин. После дефляции изменение диаметра сосуда в ответ на реактивную гиперемию (эндотелий-зависимая дилатация) измерялось еще в течение 5 мин. Затем GTN (400 мкг) вводили сублингвально, и изменения измеряли еще в течение 5 мин (эндотелий-независимая дилатация). Изменения FMD и GTN% определялись как максимальные процентные изменения диаметра сосуда после реактивной гиперемии и введения ГТН соответственно, как мы ранее описали (12). Изменчивость для повторных измерений диаметров артерий при поточно-опосредованной вазодилатации составляла 0,01 ± 0,055 мм (абсолютный диаметр) или 0,26 ± 0,01% (абсолютная величина плечевой артерии при ящуре), что аналогично предыдущим данным (13,14 ).

Данные анализировались на основании состояния фильтрации почечной ткани. Сравнительные сравнения между группами проводились с использованием параметрических методов (непарный t-тест). Межгрупповые и внутригрупповые различия в гемодинамических ответах определялись методом повторных измерений ANOVA. Все статистические анализы (средства ± SD) выполнялись с использованием SPSS (версия 14.0).

Базовые характеристики были одинаковыми в двух группах (дополнительная таблица B). Почечные гемодинамические функциональные тесты выявили ожидаемые различия в СКФ. Внутригрупповые изменения артериального давления были незначительными, а также различия между группами в артериальном давлении (таблица 1). Концентрация инсулина была одинаковой на протяжении всего исследования.

Эффекты ингибирования СОХ2 и гипергликемии при сахарном диабете 1 типа

Данные — это средства ± SD. Защемленная эвгликемия = 4-6 ммоль / л; зажатая гипергликемия = 9-11 ммоль / л.

* P = 0,003 для ящура во время зажатой эугликемии в группе гиперфильтрации против нормофильтрационной группы.

† P = 0,006 для эффекта ингибирования COX2 на ящуре в нормофильтрационной группе во время зажатой эугликемии.

‡ P = 0,003 для изменения ящура в гиперфильтрах по сравнению с нормофильтрами в ответ на ингибирование COX2 во время зажатой эугликемии.

До ингибирования COX2 во время зажатой эугликемии FMD была выше в нормофильтрации по сравнению с гиперфильтрами (P = 0,003, таблица 1). В ответ на ингибирование COX2 во время зажатой эугликемии FMD уменьшался у нормофилизирующих субъектов (P = 0,006, время взаимодействия ANOVA для межгруппового эффекта, P = 0,003). Различия были отменены гипергликемией. Реактивность GTN была одинаковой в обеих группах на протяжении всего исследования.

Хотя селективное ингибирование COX2 снижает гиперфильтрацию, влияние на ящуру у людей с диабетом типа 1 до сих пор не было известно. Наш первый главный вывод заключался в том, что во время зажатой эугликемии гиперфильтрационные предметы проявляли признаки нарушения Ящура по сравнению с нормофильтрами. Наши результаты свидетельствуют о том, что гиперфитераторы типа 1, страдающие диабетом, могут быть дополнительно подвержены риску, поскольку они продемонстрировали ослабленную способность индуцировать артериальную вазодилатацию после ишемического стимула по сравнению с лицами с нормофильтрацией.

Наше второе основное наблюдение заключалось в том, что в отличие от пациентов с гиперфильтрацией, ингибирование COX2 подавляло ящура во время зажатой эугликемии у нормофилизирующих субъектов, не нарушая реакции GTN. Эти данные по чувствительности к ящуру и ГТН свидетельствуют о том, что наблюдаемые различия могут быть вызваны функциональными эффектами эндотелиальной клетки, а не сосудистыми гладкомышечными функциональными эффектами. В то время как ингибирование COX2 может снизить почечную гиперфильтрацию у пациентов с СКФ ≥135 мл / мин / 1,73 м2) (4), мы ранее демонстрировали у нормофилирующих субъектов преувеличенное подавление сосудорасширяющих простагландинов и почечной вазоконстрикции (4), и в этом исследовании мы показывают нарушениями ящура.

Наше исследование имеет ограничения. Мы минимизировали влияние небольшого размера выборки с использованием однородной когорты исследования. Во-вторых, хотя наше исследование предлагает физиологическое понимание диабетической сосудистой дисфункции, результаты были значительными во время эугликемии и, следовательно, имели ограниченные клинические применения у субъектов, которые часто подвергаются воздействию гипергликемии окружающего мира.

В заключение, системная гемодинамическая функция, включая реакцию на ингибирование СОХ2, связана с статусом фильтрации у пациентов с диабетом и может отражать общую эндотелиальную дисфункцию.

Расходы на публикацию этой статьи частично покрывались оплатой сборов за страницу. Поэтому в этой статье должно быть указано «реклама» в соответствии с 18 U.S.C. Раздел 1734 исключительно для указания этого факта.

Эта работа была поддержана действующим грантом от Фонда исследований несовершеннолетних диабета (доктору Е. Б. Сочетту и д-ру Дж. А. Миллеру). D.Z.I.C. была поддержана премией о зарплате от Фонда почки Канады и стипендией KRESCENT-Ortho Biotech и операционными фондами Фонда сердца и инсульта Канады, Канадских институтов исследований в области здравоохранения и Канадской ассоциации диабета. J.W.S. является CIHR / AMGEN Canada Kidney Research Chair в университетской сети здравоохранения Университета Торонто. Никаких других потенциальных конфликтов интересов, имеющих отношение к этой статье, не сообщалось.

Авторы выражают благодарность медсестрам в Отделе клинических исследований, больнице для больных детей и, в частности, Марии Майоне за неоценимую помощь в протоколе.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *