Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Эффективность и безопасность непрерывного активатора рецептора эритропоэтина (CERA) при лечении почечной анемии у пациентов с диабетом с хроническим заболеванием почек, а не при диализе

Efficacy & safety of continuous erythropoietin receptor activator (CERA) in treating renal anaemia in diabetic patients with chronic kidney disease not on dialysis
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3994727/

Хронические заболевания почек (ХЗП) на диализе регулярно получают эритропоэз-стимулирующий агент (ЕКА) для лечения почечной анемии во время их диализа, в отличие от тех, кто не находится на диализе. У таких пациентов более продолжительный ESA может помочь в сокращении их частых посещений медицинских учреждений и улучшении их соответствия. Это исследование было направлено на изучение эффективности и безопасности непрерывного активатора рецептора эритропоэтина (CERA), долговременного ESA при лечении почечной анемии у пациентов с диабетическим ХЗП, а не на диализе.

В этом проспективном открытом экспериментальном клиническом исследовании 35 взрослых пациентов с диабетом типа 2 с нефропатией и почечной анемией, которые не находились на диализе или не получали лечение с помощью ESA, подкожно вводили CERA один раз в две недели в течение 24 недель. Первичной конечной точкой эффективности была оценка ответа Hb (повышение Hb ≥1 г / дл выше базовой линии или уровня Hb ≥11 г / дл) в течение периода исследования.

Все пациенты показали рост Hb ≥1 г / дл в течение периода исследования, а 80% пациентов смогли достичь значения Hb ≥11 г / дл. Максимальный средний рост Hb 1,2 г / дл произошел в первые 6 недель после начала лечения. Средний клиренс креатинина (CrCl) улучшился на 2,8 мл / мин, при среднем увеличении Hb 2,6 г / дл от исходного уровня после введения CERA. Наиболее частым побочным эффектом было ухудшение контроля АД (42,9%).

Было установлено, что CERA раз в две недели эффективна при коррекции анемии у пациентов с наименьшей степенью риска (ESA) с диабетической нефропатией, которые не находятся на диализе. Тем не менее, регулярный мониторинг артериального давления требуется при лечении CERA.

Анемия является более распространенной и тяжелой у пациентов с диабетом, чем без диабета, и эта проблема еще больше возрастает у пациентов с почечной недостаточностью. Третье обследование состояния здоровья и питания (NHANES-III) показало, что люди с диабетом в общей популяции почти в два раза чаще страдают анемией по сравнению с людьми без диабета, но с аналогичной степенью нарушения функции почек1. В отобранных популяциях, выявленных с помощью скрининговых программ, таких как Программа ранней оценки почек (KEEP), анемия была обнаружена у 30% пациентов с диабетом с хронической почечной недостаточностью III стадии (ХЗП), что в два раза выше, чем у пациентов без диабета (14 %) 2. Аналогичным образом, исследования на основе клиник, такие как исследование распространенности анемии в ранней почечной недостаточности (PAERI), выявили более высокую распространенность анемии у пациентов с диабетом и ХБП, чем у пациентов с ХБП, но не с диабетом (52,7 против 39,4%, P <0,01) 1.

Эритропоэз-стимулирующие агенты (ЕКА) стали краеугольным камнем терапии для лечения почечной анемии, поскольку они были введены два десятилетия назад34. Первоначально доступный ESA, а именно эпоэтин альфа и эпоэтин бета, имел короткий период полураспада и был необходим для введения дважды или три раза в неделю5. Непрерывный активатор рецептора эритропоэтина (CERA) представляет собой более новый ESA с длительным периодом полувыведения и с менее частым дозированием один раз в две недели или даже один раз в месяц. CERA проявляет длительный период полувыведения приблизительно 77 ч6 и 142 ч у пациентов с ХЗП, не находящихся на диализе7 и 134 ч, и у 139 ч у пациентов с ХЗП, получающих диализ8, при внутривенном введении и подкожно, соответственно. Пациенты на диализе обычно дополняются ESA для лечения почечной анемии во время их диализа, в отличие от тех, кто не находится на диализе. Более продолжительный действующий ESA может быть полезен в снижении частоты инъекций и числа посещений больниц, что приводит к улучшению соблюдения. Мы предприняли это исследование для изучения эффективности и безопасности подкожного введения CERA один раз в две недели при лечении почечной анемии у пациентов с диабетической нефропатией, которые не находятся на диализе.

Это было перспективное, открытое, одностороннее, не сравнительное экспериментальное клиническое исследование, проведенное в январе-ноябре 2010 года в аспирантуре Института медицинского образования и исследований (PGIMER), Чандигарх, Индия. Последовательные диабетические пациенты с ХЗП (этап III и IV с очисткой кректина (CrCl)) между 15 и 60 мл / мин, рассчитанные путем модификации диеты при почечной недостаточности (формула MDRD) с почечной анемией (Hb от 8 до 10 г / дл с ферритином сыворотки > 100 нг / мл) в отделении амбулаторных клиник эндокринологии и нефрологии PGIMER, Чандигарх, Индия, получали CERA подкожно один раз в две недели с использованием предварительно заполненных шприцев в течение 24 недель. Протокол исследования был одобрен комитетом по этике института и написан информированное согласие было получено от пациентов (клинический судебный реестр — Индия, судебный процесс № 2009000622).

Дизайн исследования: после скрининга пациенты прошли период пролонгации, наблюдавшийся в течение четырех недель, в течение которого пациенты продолжали получать добавки для приема железа, фолиевой кислоты и витамина B12, а также их антидиабетические и антигипертензивные препараты. Те пациенты с более низким сывороточным ферритином (<100 нг / мл) вводили 400 мг парентерального железа, а повторный сывороточный ферритин проводили через 0 недель, чтобы обеспечить адекватный запас железа в организме до введения CERA. Уровни ферритина варьировались от 110 до 764 нг / мл при медианном значении 217.

Исследование состояло из первых 12 недель (1-12 недель) титрования дозы и периода коррекции Hb, а затем 12 недель (13-24 недель) периода оценки эффективности. После обкатки пациенты получали подкожную CERA, 0,6 мкг / кг каждые 2 wk9.

В течение периода коррекции дозировка CERA была скорректирована для достижения уровня Hb ≥ 11 г / дл. В течение периода продления, уровни Hb должны поддерживаться между 11 и 12 г / дл. Корректировка дозировки выполнялась в соответствии с предопределенным протоколом, но не чаще, чем раз в четыре недели, если только соображения безопасности не продиктованы иначе. Потребность в корректировке дозы была основана на двух последовательных оценках Hb. При достижении ответа, дозы CERA были увеличены на 25 процентов для увеличения Hb <1 г / дл выше исходного уровня Hb в 4-недельный период. Дозы CERA снижались на 25% для увеличения Hb> 2 г / дл или значения Hb> 13 и ≤14 г / дл. Если терапия Hb> 14 г / дл прерывалась до Hb <13 г / дл и затем возобновлялась при 25% сниженной дозе. В течение периода исследования пациенты ежедневно получали пероральное железо (200 мг элементарного железа ежедневно), фолиевую кислоту 5 мг и витамин B12 (1000 мкг). Сывороточный ферритин повторяли через 12 недель и в конце исследования проводили в течение 24 недель, и если <100 нг / мл было исправлено парентеральным железом.

Оценка: Пациенты планировались для оценки один раз в две недели во время исследования. Мониторинг артериального давления и лабораторные параметры, такие как Hb и креатинин сыворотки, проводились при каждом посещении. Первичная конечная точка эффективности заключалась в том, чтобы увидеть Hb-ответ, который был определен как значение Hb ≥ 11 г / дл или увеличение Hb ≥1 г / дл из базового значения Hb в любое время в течение периода исследования. Вторичные конечные точки эффективности заключались в том, чтобы рассчитать частоту любых нежелательных явлений во время исследования и влияние среднего роста Hb из-за CERA в клиренсе креатинина у пациентов с диабетом CKD.

Статистический анализ: для оценки значимости различия между измеренными значениями и P <0,05 считался значимым. Анализ проводился для группы целевых пациентов (ТТТ) (все пациенты без нарушения основного протокола).

После скрининга 69 пациентов в исследование было включено 35 пациентов. Из них 31 пациент был включен в группу, предназначенную для лечения (ITT) (88,6%). Причинами отмены 4 пациентов были гемодиализ (n = 1), отказ от лечения (n = 1) и отказ от возврата (n = 2). Шесть пациентов были исключены из группы ITT, чтобы сформировать группу TTT, в которую вошли 25 пациентов (71,4%). Основными причинами исключения были гемодиализ (n = 2), смерть (n = 2) и отказ от возврата (n = 2). Базовые характеристики были указаны в таблице.

Базовые характеристики и демографические данные пациентов (n = 35)

Оценка эффективности: у всех пациентов в группе ТТТ (n = 25) повышение Hb ≥1 г / дл и 80% пациентов (n = 20) имели значение Hb ≥11 г / дл в любое время в течение периода исследования. Средний рост Hb 2,58 г / дл от исходного уровня (9,10 против 11,68 г / дл, P≤0,001) сопровождался увеличением объема объемной ячейки (PCV) 6,5% (27,4 против 33,9%, P≤0,001 ), а также улучшение содержания CrCl 2,8 мл / мин (26,2 ± 11,0 против 29,0 ± 16,7, P = 0,3) в конце исследования (рис.).

Взаимосвязь между средним ростом Hb и изменением клиренса креатинина (CrCl) из-за CERA от исходного уровня и через 24 недели.

Из 25 пациентов в группе ТТТ у 5 из них было установлено, что значение гемоглобина превышает значение 13 г / дл даже при минимальной дозе 50 мкг, получаемой сразу за два недели, и по предопределенному протоколу потребовалось уменьшить дозу на 25 %, однако, та же доза была дана в интервале 4 недель, поскольку предварительно заполненный шприц с менее чем 50 мкг не был доступен.

Неблагоприятные события: наиболее часто сообщаемым неблагоприятным событием было ухудшение АД, которое наблюдалось у 42,9% пациентов (n = 15). Ухудшение АД определяли как систолическое АД (САД)> 140 мм рт. Ст. И диастолическое АД> 90 мм рт. Другими сообщаемыми неблагоприятными событиями были ухудшение функций почек и гастрита у 11,42% пациентов (n = 4) каждый, утомляемость в течение 3-4 дней после инъекции, диарея и гипотония, которые наблюдались у 8,6% пациентов (n = 3 ) каждый. В течение периода исследования было две смерти, не связанные с изучением медикаментов. Один из них был тяжелым сепсисом, а другой был вызван острым коронарным событием у пациента с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Настоящее исследование показало, что CERA эффективен для лечения почечной анемии у пациентов с сахарным диабетом, а не при диализе. Тем не менее, регулярный мониторинг BP необходим при лечении CERA.

Почечная анемия у пациентов с диабетом ХЗП имеет тенденцию встречаться раньше и более тяжела, чем недиабетическая ХЗП. Большинство исследований, доступных для лечения почечной анемии, доступны пациентам с диализом. В администрации CERA у пациентов с хронической почечной недостаточностью для лечения анемии с использованием исследования Twiple -month Schedule Schedule (ARCTOS) 97,5% пациентов, получавших CERA один раз в две недели, достигли уровня Hb между 11-13 г / дл, который был выше, чем в нашем исследовании, но среднее изменение Hb от исходного уровня до оценочного периода составило 2,1 г / дл (10,2 против 12,3 г / дл), что было аналогично нашим результатам10.

Как только цель достигнута, препарат можно использовать либо по 0,6 мкг / кг один раз в 2 недели, либо 1,2 мкг / кг (т. Е. Удваивать дозу) один раз в 4 недели на этапе обслуживания. Настоящее исследование предназначалось для продолжения введения лекарственного средства с интервалом в 2 недели даже на этапе оценки эффективности. У пяти пациентов, получавших 0,6 мкг / кг дозы в интервале 4 недель вместо 2 недель, гемоглобин оставался выше целевого значения (> 11 г / дл), что также наблюдалось при ежемесячной инъекции, осуществляемой активатором рецептора эритропоэтина (MIRACEL) исследование у пациентов с гемодиализом11 и в исследовании расширения ARCTOS у пациентов без диализа10.

Наиболее частым побочным эффектом (AE) во время исследования было ухудшение гипертонии, что также наблюдалось у пациентов, получавших CERA в исследовании ARCTOS10, и это вызвано нарушением как эндотелийзависимой, так и эндотелий-независимой вазодилатации12. В этом исследовании не все известные пациенты с гипертонической болезнью имели ухудшение своего АД, но регулярно мониторинг АД необходим для раннего выявления роста АД и своевременного его контроля во избежание неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений и инсульта. Было небольшое улучшение по значению CrCl, но для оценки этого эффекта CERA потребуется больше исследований.

В этом исследовании были определенные ограничения. Во-первых, исследование проводилось на короткое время, а размер выборки был небольшим. Во-вторых, это исследование было открыто и поэтому может повлиять на данные, особенно на частоту и тяжесть любого AE. В-третьих, оценка качества жизни (QoL) не была оценена, а также не было оценено влияние лечения на основные и незначительные хронические осложнения сахарного диабета. Кроме того, во время исследования не проводилось тестирование антител к эритропоэтину.

В заключение показано, что это исследование показало, что CERA подкожно вводили один раз каждые два недели эффективно для увеличения Hb, а также для поддержания целевой Hb у пациентов с диабетом CKD, а не при диализе. Тем не менее, регулярный мониторинг артериального давления требуется при лечении CERA.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *