Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Ранняя терапия инсулином при диабете 2 типа

Early Insulin Treatment in Type 2 Diabetes
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2811460/

Распространенность диабета в мире растет беспрецедентными темпами и быстро становится проблемой для здоровья и нагрузки как в развитых, так и в развивающихся странах (1). Кроме того, в настоящее время мы наблюдаем рост заболеваемости диабетом типа 2 у детей и подростков с возможностью перехода на будущую катастрофическую бремени болезней, поскольку сосудистые осложнения заболевания начинают влиять на более молодое население. Хотя может быть утверждение о влиянии снижения гликемии на риск макрососудистых заболеваний, существует сильное согласие с определенными преимуществами снижения уровня глюкозы в крови для снижения риска ретинопатии и нефропатии при диабете типа 1 или типа 2 (2,3). Несмотря на поддерживающие данные и многочисленные рекомендации, выдвинутые профессиональными организациями, общий гликемический контроль значительно ниже ожиданий (4). В целом, <36% людей с диабетом рекомендуются гликемическими мишенями, причем наиболее трудно контролируемые случаи, представленные лицами с дефицитом инсулина, на лечение инсулином для лечения диабета (4). Кроме того, по мере развития β-клеточной дисфункции со временем многие пациенты с диабетом типа 2, получающие пероральные средства, не могут достичь или поддерживать адекватный гликемический контроль. К сожалению, во многих из этих случаев антигликемическая терапия не корректируется или не продвигается, тем самым подвергая пациентов длительной гипергликемии и повышенному риску осложнений, связанных с диабетом. Термин «клиническая инерция», который пришел для определения отсутствия инициации или интенсификации терапии, когда клинически указано (5), наиболее выражен при установлении инсулина. Субъекты с диабетом типа 2, управляемые в большой интегрированной системе здравоохранения, были инициированы на дополнительном лечении, снижающем уровень глюкозы в крови, только когда средняя исходная А1С достигла значения 9,0% (6). Пациенты, начавшие инсулин, имели еще более высокий средний А1С 9,6% и имели тенденцию к более тяжелым исходным осложнениям и сопутствующим заболеваниям, чем те, которые начинались с сульфонилмочевины или терапию метформином. Кроме того, чем выше исходный А1С при начале или изменении терапии, тем менее вероятно, что пациент достиг нужного гликемического контроля (6). Хотя специалисты обладают более высокой квалификацией, чем врачи общей практики, при усилении терапии диабета, когда это оправдано (7), общая клиническая инерция приводит к тому, что большинство пациентов не могут достичь или поддерживать адекватные метаболические цели с периода от нескольких месяцев до нескольких лет (8,9 ). Таким образом, для улучшения этих субоптимальных метаболических исходов и снижения риска осложнений, связанных с заболеванием, требуется более интенсивное управление гликемией, в том числе вариант введения инсулиновой терапии раньше, чем нынешний широко практикуемый некачественный уход.

Как правило, в то время как введение инсулиновой терапии более своевременным образом значительно улучшало бы гликемический контроль среди пациентов с диабетом типа 2, вопрос о сроках начала инсулина по отношению к другим антигликемическим терапиям является предметом значительных дебатов (10). Хотя введение инсулина обладает потенциалом для достижения наиболее эффективного снижения гликемического контроля, начало терапии инсулином требует большего использования ресурсов, времени и усилий как у поставщика, так и у пациента, по сравнению с пероральными антидиабетическими терапиями (11). Устойчивость пациентов к применению инсулиновой терапии остается проблемой, особенно у групп населения, которые могут иметь опасения и неправильные представления о роли замены инсулина при лечении диабета.

Несмотря на эти проблемы, существуют конкретные группы населения, которые явно выиграют от раннего, агрессивного и целевого введения инсулиновой терапии. Например, пациенты, имеющие значительную гипергликемию, могут воспользоваться своевременным началом терапии инсулином, которые могут эффективно и быстро корректировать свой метаболический дисбаланс и устранять вредные эффекты чрезмерного воздействия глюкозы (глюкотоксичности) и липидов (липотоксичности) на функцию β-клеток и действие инсулина (12). Исследования in vitro продемонстрировали, что хроническая гипергликемия приводит к увеличению продуцирования активных форм кислорода и последующему окислительному стрессу, который, по-видимому, влияет на активность промотора инсулина (связывание PDX-1 и MafA) и приводит к уменьшению экспрессии гена инсулина в глюкотоксических β-клетках ( 13). Интересно, что эксперименты in vitro показали, что эти глюкотоксические эффекты происходят в континууме концентраций глюкозы (без четкого порогового эффекта), обратимы с восстановлением эугликемических состояний и приводят к наибольшему восстановлению β-клеточной функции с более короткими периодами воздействия гипергликемия (14). Различные исследования продемонстрировали улучшение чувствительности к инсулину и функцию β-клеток после коррекции гипергликемии с интенсивной терапией инсулином (15).

В ряде исследований была оценена стратегия внедрения кратковременной агрессивной замены инсулина в качестве терапии первой линии при лечении гипергликемии при недавно диагностированном диабете типа 2 (таблица 1) с целью улучшения и сохранения функции β-клеток, снижения резистентность к инсулину и поддержание оптимального гликемического контроля через болезнь «ремиссия» (16-18). В этих исследованиях интенсивная терапия инсулином проводилась через несколько ежедневных инъекций инсулина или терапию инсулиновым насосом (непрерывная подкожная инсулиновая инфузия) в течение 2-3 недель с достижением эугликемии у ~ 90% пациентов после завершения лечения инсулином , После отмены инсулина пациенты поддерживались только на диетической терапии, причем 42-69% сохраняли эугликемию через 12 или более месяцев после лечения. Пациенты, которые достигли и поддерживали долгосрочную эугликемию, как правило, имели лучший ответ на терапию инсулином, а также связанные с этим улучшения функции β-клеток, включая высвобождение инсулина первой фазы, как измерено с помощью оценки модели гомеостаза β-клеточной функции (HOMA -B) и внутривенные тесты на толерантность к глюкозе.

Базовые характеристики и результаты пациентов с диабетом типа 2, получающих временную терапию инсулином при диагностике заболеваний

Ранние ответчики являются субъектами, которые достигли эугликемии с помощью лечения инсулином, а поздние респонденты — это субъекты, которые поддерживали долгосрочную эугликемию без фармакотерапии после первоначального лечения инсулином.

Сообщалось также о улучшениях функции β-клеток и инсулина, когда эугликемия достигается при терапии неинсулином (19). К сожалению, как показывает исследование перспективного диабета U.K, долгосрочный гликемический контроль при диабете типа 2 трудно поддерживать независимо от терапевтического вмешательства, вызванного, в частности, постепенной потерей функции β-клеток во времени. Недавно опубликованное исследование прогрессирования развития диабета (ADOPT) продемонстрировало более длительное сохранение гликемического контроля у пациентов с использованием тиазолидиндиона (росиглитазона) по сравнению с монотерапией глибуридом или метформином, хотя функция β-клеток, измеренная HOMA-B, не отличалась в конце испытания между группами розиглитазона и сульфонилмочевины (20); преимущества в прочности контроля, по-видимому, были результатом улучшения чувствительности к инсулину.

Недавнее исследование, в котором сравнивали интенсивную терапию инсулином (множественные ежедневные инъекции инсулина или непрерывную подкожную инсулиновую инфузию) с пероральными гипогликемическими агентами (гликазид и / или метформин) у недавно диагностированных пациентов с диабетом типа 2, дали некоторые провокационные результаты (21). В этом исследовании 92% из 382 пациентов с плохо контролируемым диабетом получили гликемические мишени (голодание и 2-х постпрандиальный уровень глюкозы в крови <110 мг / дл и <144 мг / дл соответственно) в среднем в течение 8 дней с начала терапии (табл. 2). Лечение было снято после 2 недель нормогликемии, а затем диеты и управления упражнениями. Большая часть пациентов, рандомизированных на интенсивную терапию инсулином, достигла гликемических целей и сделала это в более короткий период времени по сравнению с терапией пероральным средством (таблица 2). Вскоре после прекращения антигликемического лечения показатели высвобождения инсулина первой фазы, HOMA-B и HOMA-IR были одинаковыми среди всех групп лечения. К концу 1 года показатели ремиссии были значительно выше в группах, которые получали начальную терапию инсулином (51 и 45% в непрерывной подкожной инфузии инсулина и нескольких ежедневных группах инъекций инсулина соответственно), по сравнению с 27% при пероральной терапии группа. В то время как в группе с оральным агентом острая реакция инсулина в течение 1 года значительно снижалась по сравнению с немедленной последующей обработкой, она поддерживалась в группах лечения инсулином. Следует отметить, что респонденты, как правило, имели более высокий ИМТ, менее базовую гипергликемию и большую отзывчивость к терапии, чем неответчики.

Базовые характеристики и клинические исходы, сравнивающие пациентов, получавших терапию инсулином или пероральным веществом, продолжающиеся в течение 2 недель после достижения нормогликемии

Из Weng et al. (21).

* Изменение медианного ВОЗ (острый ответ на инсулин) между исходным уровнем и концом лечения.

† P <0,05 по сравнению с непрерывной подкожной инфузией инсулина.

Другое исследование, сравнивающее раннее и продолжительное лечение инсулином против терапии оральным препаратом (глибенкламид) в течение 2 лет у пациентов с диабетом 2 типа с недавно диагностированными показателями, показало лучший долгосрочный гликемический контроль и функцию β-клеток в группе, получавшей инсулин (22) , Не было никакой разницы в увеличении веса между терапией инсулином и пероральным препаратом и не сообщалось о случаях тяжелой гипогликемии, что отражает более легкую в управлении гликемию, возможно, в результате лучшего эндогенного производства инсулина.

Что может объяснить некоторые различия в β-клеточной функции, наблюдаемые в исследованиях с ранней агрессивной терапией инсулином? Исследование, оценивающее противовоспалительное действие инфузии инсулина на пациентов с ожирением без диабета, продемонстрировало подавление ядерного фактора κB. Ядерный фактор κB является ключевым фактором транскрипции, ответственным за транскрипцию провоспалительных цитокинов, молекул адгезии и ферментов, ответственных за продуцирование активных форм кислорода (23). Как следствие, инфузия инсулина значительно подавляла генерацию реакционноспособных видов кислорода и уменьшала концентрации растворимой в плазме молекулы межклеточной адгезии-1 (sICAM-1), моноцитарного химио-аттрактантного белка-1 (MCP-1) и ингибитора-активатора плазминогена-1 ( PAI-1), среди других наблюдаемых противовоспалительных действий (24).

Могут ли сроки вмешательства влиять на метаболический ответ на терапию инсулином? Например, потеря ответа первой фазы на инсулин, возможно, как следствие глюкотоксичности, очевидна с концентрацией глюкозы в плазме натощак> 115 мг / дл (25). Часто, когда диабет диагностируется, уровень глюкозы в плазме натощак обычно значительно выше и может быть довольно продолжительным (26), подвергая β-клетки хронической гипергликемии и последующей β-клеточной декомпенсации (13). Можно предположить, что ранняя агрессивная физиологическая замена инсулина как с прандиальным, так и с базальным покрытием приводит к быстрому улучшению глюколипотоксичности, уменьшению воспалительной среды и, как следствие, к большей сохранности β-клеточной функции. Некоторые из этих улучшений в β-клеточной функции также были очевидны после строгого управления глибуридом и метформином.

В то время как использование инсулиновой терапии у вновь диагностированных субъектов с диабетом типа 2, по-видимому, связано с низким риском гипогликемии и увеличения веса, использование алгоритмической замены инсулина при более распространенном заболевании часто связано с большей частотой увеличения веса и гипогликемия. Индивидуализация рецепта инсулина может минимизировать некоторые из этих неблагоприятных исходов. Используя состояние A1C пациента, уровень глюкозы в крови натощак, и если таковой имеется, постпрандиальная глюкоза может помочь провайдеру в индивидуализации замены инсулина. Опубликованные испытания в субоптимально контролируемом инсулиновом наивном диабете типа 2, по-видимому, указывают на то, что базальная замена инсулина дает аналогичную эффективность, но с меньшим увеличением веса и риском гипогликемии, чем базальные / прандиальные или смешанные стратегии инсулина, когда исходный уровень A1C составляет ≤8,5% (27) , Таким образом, у пациента, у которого преобладающая гликемическая нагрузка происходит в течение ночи, а уровень А1С находится в пределах 1-2% от цели, начиная с низкой дозы базального инсулина (0,2 единицы · кг-1 · день-1) и корректировки дозы до достичь уровня глюкозы в крови натощак <110-130 мг / дл часто доказывает эффективную стратегию. При более высоких уровнях А1С, заменяя прандиальный инсулин, с или без базального инсулинового покрытия, приводит к большему снижению А1С, чем замена базально, хотя и за счет увеличения веса и гипогликемии (28). Например, пациенты, неадекватно контролируемые на базальном инсулине, могут быть начаты в одной или нескольких дозах быстродействующего инсулина (0,05 единицы / кг / еда) до одного или нескольких приемов пищи (как правило, самых больших блюд), а доза инсулина титрируется для достижения постпрандиального уровень глюкозы в крови <180 мг / дл. Было показано, что замена базального / болюсного инсулина, предоставляющая пациентам гибкие предписания по дозированию, в отличие от фиксированных доз премульного инсулина, связана с эквивалентным гликемическим контролем, но с меньшим увеличением веса (29). Кроме того, использование базальных аналогов инсулина (гларгин или детемир) связано с меньшей гипогликемией (особенно ночной гипогликемией), а в случае с инсулином-детемиром - меньшим увеличением веса, чем человеческий инсулин NPH (27,30).

Таким образом, агрессивное и часто временное использование терапии инсулином при начале заболевания при диабете 2 типа связано с эффективным контролем гликемии с минимальным увеличением веса и гипогликемией. Ранним восстановлением физиологической секреции инсулина и гликемического контроля может быть теоретически, после чего следует терапия для продления поддержания эугликемии, такого как тиазолидиндионы (20) или глюкагоны, подобные вмешательствам на основе пептида 1 (на сегодняшний день клинически не проверены). Более своевременное и выборочное введение заместительной терапии инсулином, по мере продвижения функции β-клеток, может способствовать достижению и поддержанию эугликемии и, таким образом, уменьшать связанные с заболеванием осложнения.

Публикация этого дополнения стала возможной частично благодаря неограниченным образовательным грантам от Eli Lilly, Ethicon Endo-Surgery, Generex Biotechnology, Hoffmann-La Roche, Johnson & Johnson, LifeScan, Medtronic, MSD, Novo Nordisk, Pfizer, санофи-авентис, и WorldWIDE.

L.F.M. получил грантовую поддержку от санофи-авентис, Ново Нордиск, Хоффманн-Ла Рош и Медтроник; консультационные услуги от Novo Nordisk и NIPRO; и платы спикера от санофи-авентис, Эли Лилли, Мерка и Амилина.

Никаких других потенциальных конфликтов интересов, имеющих отношение к этой статье, не сообщалось.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *