Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Прогнозирование диабета типа 1 в общей популяции

Prediction of Type 1 Diabetes in the General Population
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2875424/

Оценить полезность антител GAD (GADA) и островковых антигенов-2 (IA-2As) при прогнозировании диабета 1 типа в течение 27 лет в общей популяции и оценить 6-летние показатели сероконверсии.

В 1980 году было отобрано 3475 недиабетических субъектов в возрасте от 3 до 18 лет, а в 2007 году были повторно отобраны 2 375 испытуемых (68,3%). Все пациенты наблюдались для развития диабета до конца 2007 года. ГАДА и ИА-2А были проанализированы в все образцы получены в 1980 и 1986 годах.

В общей сложности 34 человека (1,0%, 9 развились диабет) изначально имели GADA и 22 (0,6%, 9 развитых диабета) IA-2As. Семь испытуемых (0,2%) испытали положительный результат для обоих аутоантител. Положительная скорость сероконверсии в течение 6 лет составляла 0,4% для GADAs и 0,2% для IA-2As, тогда как частота обратного сероконверсии составляла 33 и 57% соответственно. Восемнадцать испытуемых (0,5%) развивали диабет 1 типа после медианного преддиабетического периода в 8,6 лет (диапазон 0,9-20,3). Первоначальная положительность для GADA и / или IA-2As имела чувствительность 61% (95% ДИ 36-83) для диабета 1 типа. Комбинированная положительность для GADAs и IA-2As имела как специфичность, так и положительную прогностическую ценность 100% (95% ДИ 59-100).

Одновременный скрининг для GADAs и IA-2As у общего детского населения в Финляндии выявил бы ~ 60% тех людей, которые будут развивать диабет типа 1 в течение следующих 27 лет, а те субъекты, у которых есть оба аутоантитела, имеют чрезвычайно высокий риск для диабет. Как положительные, так и обратные сероконверсии происходят со временем, что отражает динамический процесс β-клеточной аутоиммунитета.

Диабет 1 типа является иммуно-опосредованным заболеванием, приводящим к хроническому дефициту инсулина из-за обширной и селективной разрушения β-клеток у пациентов с повышенной чувствительностью к генетическим заболеваниям (1). Проявление клинических проявлений представляет собой инсулит конечной стадии, поскольку только 10-20% продуцирующих инсулин β-клеток по-прежнему функционируют во время диагностики (2). Представление клинического заболевания предшествует бессимптомному периоду переменной продолжительности. β-клеточная аутоиммунность характеризуется наличием аутоантител, таких как аутоантитела к островковым клеткам (ICA), аутоантитела к инсулину (IAA), аутоантитела к изоформам 65 кДа GAD (GADAs) и аутоантитела к внутриклеточной части белка тирозина связанной с фосфатазой молекулы островкового антигена-2 (IA-2As), в периферическом кровообращении (3). Многие исследования (3-5) показали, что эти антитела могут эффективно использоваться для прогнозирования диабета типа 1 у родственников первой степени пораженных пациентов. Комбинация GADAs и IA-2As имеет высокую чувствительность и специфичность для диабета типа 1 у членов семьи, хотя проспективные исследования с рождения показали, что ИАА обычно являются первыми или среди первых антител, которые появляются у маленьких детей (6-8) , В предыдущем обзоре мы показали, что прогностические характеристики комбинированной положительности для GADAs и IA-2As имеют одинаковую величину в общей популяции, как и у родственников первой степени за период наблюдения 15 лет (9). В этом исследовании мы намеревались оценить предсказательные характеристики GADAs и IA-2As в течение 27 лет в популяционной серии из 3475 финских предметов, первоначально в возрасте 3-18 лет. У нас также была возможность определить в этой популяции показатели положительных и обратных сероконверсий в течение первых 6 лет наблюдения.

В общей сложности 3596 детей и подростков были первоначально завербованы в 1980 году для популяционного исследования по сердечно-сосудистым рискам у молодых финнов (10). Невыбранные финские предметы в возрасте 3, 6, 9, 12, 15 и 18 лет при поступлении в исследование были набраны в пяти университетских городах Финляндии и в 12 сельских общинах в их окрестностях. Данные о предсказательной ценности GADAs и IA-2As в образцах, полученных в 1980 году, сообщались ранее в течение последующего периода в 15 лет (9). Все испытуемые были приглашены на повторный экзамен в 1986 году. Мы тестировали все доступные образцы изначально недиабетических предметов, сделанных в 1980 году (n = 3475, девочки — 50,7%) и 1986 год (n = 2,375, девочки — 52,8%) для GADA и IA-2As. Субъектам, у которых развился диабет типа 1, было предложено сообщить о диагнозе в их учебный центр. Все пациенты, которые разработали клинический диабет к концу 2007 года, были идентифицированы из Центрального реестра лекарств Национального института социального страхования в качестве вторичного источника. Этот реестр имеет показатель наличия> 99% для новых пациентов с диабетом (11). Диагноз диабета типа 1 требовал, чтобы пациент был запущен на экзогенном инсулине в течение 5 дней после постановки диагноза. Все испытуемые с доступным сывороточным тестированием для GADA и / или IA-2As по крайней мере в одном из случаев также были проанализированы для ICA и IAA. Субъекты, у которых развился диабет в течение периода наблюдения, были проанализированы для всех четырех аутоантител в образцах, взятых в 1980 и 1986 годах, если они имеются. Сыворотки хранили при -20 ° С до анализа.

GADAs и IA-2A были количественно определены с помощью конкретных анализов радиолиганда, основанных на том же принципе, что подробно описано в другом месте (9). Результаты были выражены в относительных единицах (RU), и они были преобразованы в подразделения Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) на основе стандартной сыворотки ВОЗ. Предел отсечки для положительности антител был установлен на 99-м процентиле в отдельной серии из> 370 недиабетических детей, а подростки составляли 14,13 единиц ВОЗ (5,36 RU) для GADA и 1,91 единиц ВОЗ (0,43 RU) для IA-2As. Чувствительность к болезням анализа GADA составляла 82%, а специфичность — 96% и соответствующие характеристики анализа IA-2A 72 и 100% в 2005 году в Центре по стандартизации диагноза диабета для диагностики и профилактики диабета. Образцы с уровнями GADAs или IA-2As между 97-м и 99-м процентилями были повторно проанализированы для подтверждения статуса антител. Образцы 1980 и 1986 гг. От субъектов, сероконвертирующих к положительности или отрицательности антител, были повторно проанализированы в одном и том же анализе для проверки сероконверсии.

ICA анализировали стандартным методом иммунофлюоресценции из участков замороженной поджелудочной железы человека O, как описано (9). Порог для обнаружения ICA был 2,5 единиц несовершеннолетнего диабета (JDF).

Уровни IAA измеряли с помощью микроанализа, как описано (9). Субъект считался положительным для ИАА, когда специфическое связывание превышало 1,55 RU (99-й процентили у 371 недиабетических финских испытуемых). Чувствительность к болезням нашего микроанализа составляла 58%, а специфичность — 98% в 2005 году.

Статистическая оценка проводилась с использованием теста χ2 при анализе различий в частотах антител и диабета типа 1 между группами, если только ожидаемое значение не было меньше пяти, когда применялся точный тест Фишера. Тест Mann-Whitney U использовался для сравнения уровней аутоантител. Метод Каплана-Мейера использовался для построения жизненных таблиц вероятности развития диабета типа 1. Для сравнения распределений выживаемости использовался логарифмический тест. Соотношение рисков (HR) для факторов, потенциально прогнозирующих для диабета 1-го типа (пол, возраст при начальном скрининге, начальная оценка GADA и IA-2A, а также уровни GADA и IA-2A) оценивали по модели регрессии Кокса. Значение с двумя хвостами P 0,05 считалось статистически значимым. Для маркеров аутоантител были определены чувствительность и специфичность заболевания, а также положительные (PPV) и отрицательные (NPV) прогностические значения и отношения правдоподобия (+ LR и -LR).

Пятнадцать мальчиков и 19 девочек (0,9 против 1,1%, P = 0,54) испытали положительный результат для ГАДА в образцах, взятых в 1980 году. Не было различий в титрах ГАДА между полами. Тринадцать мальчиков и девять девочек (0,8 против 0,5%, P = 0,36) имели ИА-2А в исходном образце, причем мальчики имели более высокий титр, чем девочки (медиана 5,61 против 2,47 единиц ВОЗ, P = 0,05).

Среди пациентов с образцами, доступными с 1986 года, 9 из 2357 субъектов, отрицательных для GADAs в 1980 году (0,4%), были сероконвертированы в положительную реакцию GADA. Положительная частота сероконверсии существенно не различалась между мужчинами и женщинами (0,5 против 0,2% соответственно). Шесть из 18 изначально пациентов, получавших GADA (33%), имели обратную сероконверсию. Обратные сероконверсии обычно чаще встречались у женщин, чем среди мужчин (5 из 10 против 1 из 8, P = 0,09). Сероконверсия к положительности для IA-2As наблюдалась у 4 из 2 361 (0,2%) субъектов (мальчиков 0,3%, девочек 0,1%) в течение 6-летнего периода. Частота обратного сероконверсии была несколько выше для IA-2As (8 из 14; 57%), чем для GADA, но разницы в поведении не было. Индивидуальные данные аутоантител у субъектов, которые испытали положительные сероконверсии и соответствующие данные у субъектов с обратными сероконверсиями, представлены в таблице 1. Один мальчик, который положительно оценил положительные результаты для ИАА только в 1980 году, но имел ГАДА и МКА в дополнение к ИАА в 1986 году, диабета в 1996 году. Среди шести участников, которые испытали обратную сероконверсию для GADA к 1986 году, два человека впоследствии прогрессировали при диабете типа 1. У одной женщины-прогрессии были все четыре аутоантитела в 1980 году, в 1986 году она была еще положительной для ИА-2А и МКА, и в 1988 году она была представлена ​​с диабетом. Другой прогрессист был мальчиком, который положил положительный результат в отношении ГАДА только в 1980 году, а отрицательный для всех четырех аутоантител в В 1992 году ему был поставлен диагноз диабета.

Характеристики испытуемых, у которых были положительные сероконверсии для GADA (ГАДА +) или IA-2As (IA-2A +) в течение периода наблюдения 6 лет (1980-1986), и тех, кто испытал обратные сероконверсии для GADA (ГАДА) или IA- 2As (IA-2A-) в течение того же периода времени

GADAs и IA-2As были проанализированы на 3475 финских предметах в возрасте от 3 до 18 лет в 1980 году, из которых 2 375 (68,3%) были передискретированы в 1986 году. Положительные титры аутоантител выделены жирным шрифтом. NA, недоступно.

За период наблюдения 27 лет у 12 мужчин и 6 женщин были развиты клинический диабет 1 типа (0,7 против 0,3%, P = 0,16). Прогрессоры были первоначально на ~ 1,7 года моложе, чем не-прогрессивные (в возрасте 9,1 года [диапазон 2,9-18,9] против 10,8 лет [2,7-18,9], P = 0,14). Безрецидивная выживаемость с течением времени представлена ​​в отношении исходного состояния аутоантител на фиг.1. Как положительная способность GADA, так и IA-2A были связаны с относительно высокой вероятностью (9 из 34 = 26% и 9 из 22 = 41% соответственно) диабета 1 типа (Таблица 2). Аналогично положительность для GADAs и / или IA-2As была связана с повышенной вероятностью прогрессирования явного диабета (фиг.1C). У всех семи пациентов с двойной позицией развился клинический диабет во время наблюдения (рис.1D). Титрами GADA были одинаковые величины в прогрессирующих и непрогрессирующих позитивах для GADA. У антител-позитивных прогрессистов были более высокие титры IA-2As, чем у неспецификов как среди мужских субъектов (медиана 141,8 против 3,84 единиц ВОЗ, P = 0,005), так и у женщин (медиана 95,3 против 2,20 единиц ВОЗ, P = 0,04). Более 60% из них (11 из 18, 61%), которые позже представили диабет типа 1, дали положительный результат для GADA и / или IA-2As, тогда как среди непрогрессированных составляли ~ 1,1% (38 из 3438). Близко к 40% прогрессистов, первоначально тестировавшихся как для GADA, так и для IA-2As, в то время как ни один из 3 457 nonprogressors не имел обоих антител в 1980 году. Индивидуальные данные о аутоантителе у прогрессистов представлены в таблице 2. Прогностические характеристики GADAs и IA- 2As и их комбинации показаны в таблице 3. Пять прогрессистов (28%) испытывали отрицательный результат для всех четырех аутоантител в 1980 году. Положительные прогрессирующие аутоантитела, как правило, были старше при постановке диагноза (средний возраст 20,2 года [диапазон 10,7-32,8]), чем антитело-отрицательные субъекты (средний возраст 12,5 лет [5,5-20,3], P = 0,06). Один из прогрессоров (случай 7) показал положительный результат только для ICA, наблюдаемую положительность, предшествующую клиническому заболеванию, на 13,1 года.

A: Вероятность остающихся недиабетических у финских испытуемых первоначально положительна (n = 34, 9 развит диабет 1 типа) или отрицательна для GADA (n = 3,441, 9 развит диабет 1 типа); B: положительный (n = 22, 9 развитый диабет 1 типа) или отрицательный (n = 3453, 9 развитый диабет 1 типа) для IA-2As; C: положительный для GADA и / или IA-2As (n = 49; 11 развился диабет 1 типа) или отрицательный для обоих аутоантител (n = 3426, 7 развился диабет 1 типа); и D: у тех, кто первоначально был положительным на два (n = 7, все развитые диабета типа 1), один (n = 42, 4 развился диабет) или нет (n = 3,426, 7 развитых диабета типа 1).

Характеристики участников, у которых развился диабет 1-го типа в течение 27-летнего периода наблюдения среди 3475 финских субъектов, представляющих население в целом и первоначально в возрасте 3-18 лет

Положительные титры аутоантител отображаются жирным шрифтом. NA, недоступно.

Чувствительность, специфичность, положительная прогностическая ценность (ППВ), отрицательная прогностическая ценность (NPV) и положительные и отрицательные коэффициенты правдоподобия (+ LR и -LR) GADAs и IA-2As для диабета 1 типа за период наблюдения 27 лет

В регрессионном анализе Кокса положительность GADA (HR 37,4 [95% CI 11,0-126,9]), положительность IA-2A (30,7 [6,9-136,8]) и уровень IA-2A (1,02 [1,00-1,04]) были связаны с повышенный риск развития диабета типа 1. Мужской секс был связан с пограничным увеличением HR (3,0 [0,98-9,2]), тогда как возраст при первоначальном скрининге не был связан с повышенным риском заболевания.

Как только первая эффективная превентивная модальность станет доступной для клинического применения, будет очевидная необходимость широко идентифицировать лиц, которым грозит прогрессия к диабету 1-го типа у населения в целом, поскольку подавляющее большинство случаев с вновь диагностированным заболеванием являются спорадическими ( 12). Настоящие данные показывают, что однократный скрининг для GADAs и IA-2As способен идентифицировать ~ 60% тех лиц, которые будут развиваться диабет 1 типа в последующие 27 лет. Самый высокий PPV был замечен в тех тестах, которые были первоначально положительными как для GADAs, так и для IA-2As, но чувствительность снизилась с 50% для одного теста до 39%.

Первые исследования, посвященные прогнозированию диабета типа 1 в общей популяции, использовали ICA в качестве маркера. Bruining et al. (13) сообщили, что PPV положительности ICA составлял 50% для диабета типа 1 при наблюдении 4 806 школьников в течение 10 лет, тогда как Schatz et al. (14) наблюдал PPV 18%, связанный с позитивностью ICA у 9 696 школьников, которые длились максимум 8 лет. Проведенное в Вашингтоне исследование по изучению диабета показало, что положительность по меньшей мере для двух аутоантител из IAA, GADAs и IA-2As связана с высокой чувствительностью (100% [95% ДИ 58-100]) и разумным положительным прогностическим значением (50 % [95% CI 25-75]) вначале 12-18-летним школьникам за средний промежуток времени 8 лет (15). В шведском исследовании ABIS комбинированная положительность для GADAs и IA-2As в возрасте 2,5 лет была связана с PPV 11% для клинического диабета в возрасте 8 лет (16). Все вышеперечисленные исследования были основаны на ограниченном числе прогрессистов, а максимальное время наблюдения составило 10 лет, тогда как настоящий опрос основан на самом длинном периоде наблюдения, который когда-либо отмечался (т. Е. 27 лет). К сожалению, данные HLA не были доступны участникам нашего исследования, что является очевидным ограничением. В текущем обзоре не было определено, являются ли GADAs и IA-2As превосходящими другие аутоантитела, поскольку ICA и IAA анализировались только у тех детей, которые положительно оценили GADA и / или IA-2As и / или развили диабет 1-го типа ,

Наше наблюдение, что как положительные, так и обратные сероконверсии произошли в течение периода наблюдения 6 лет, подтверждает, что β-клеточная аутоиммунность представляет собой динамический процесс, как показано ранее в исследовании финской семьи (17). В некоторых исследованиях (18,19) утверждается, что большинство положительных сероконверсий происходит до 6 лет. Настоящие данные не поддерживают такого явления. Одна треть испытуемых изначально была положительной для GADA, которая была отрицательной для GADA через 6 лет, тогда как доля инверсных сероконвертеров была близка к 60% для IA-2As. Большинство из них (12 из 14), которые испытали обратную сероконверсию, дали положительный результат для одного антитела в исходном образце. Остальные два по-прежнему испытывают положительный результат по меньшей мере для одного антитела в последующем образце. Один из двух детей был представлен клиническим диабетом в 1988 году. Обратные сероконвертеры, первоначально положительные для одного антитела, имели относительно низкий титр антител в первом образце. Взятые вместе, эти наблюдения показывают, что β-клеточная аутоиммунная болезнь может быть индуцирована в любом возрасте, по крайней мере, до достижения возраста 20 лет. Положительность для одного аутоантитела, по-видимому, отражает переходную β-клеточную аутоиммунитет примерно у половины таких лиц. Регресс на отрицание аутоантител не наблюдался ни у одного из семи испытуемых, изначально позитивных как для GADA, так и для IA-2As, что указывает на то, что положительность по меньшей мере для двух связанных с диабетом аутоантител представляет собой, в большинстве случаев, точку возврата.

В общей сложности 18 субъектов (0,52% [95% ДИ 0.31-0.82]) развивали диабет типа 1 в течение периода наблюдения 27 лет, тогда как ожидаемое число случаев было бы 20 на основании зарегистрированной заболеваемости в возрастной группе от 3 до 35 лет в Финляндии. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что естественная история доклинического типа 1 диабета значительно варьируется от одного человека к другому (20). В настоящей серии интервал от первого образца с положительным анти-антителом до клинического проявления диабета типа 1 варьировался от 0,9 до 20,3 лет с медианой 8,6 лет. При рассмотрении этих 11 прогрессистов, которые испытали положительный результат по крайней мере на один диабет, связанный с аутоантителом в преддиабетический период, средний интервал от первого антителоположительного образца к диагнозу диабета составлял 8,9 года с минимальным сроком <1 год и максимум 20 лет. Хотя мы не знаем точного возраста при сероконверсии, наблюдаемый диапазон продолжительности преддиабетического периода подтверждает мнение о том, что существует существенная индивидуальная вариация скорости прогрессирования до клинического диабета. Семейные исследования показали, что молодой возраст при появлении первых аутоантител, высоких титров антител, за исключением ГАДА (5), генотипа HLA с высоким риском и сниженной реакции инсулина первой фазы на внутривенную глюкозу, - все факторы, связанные с ускоренным прогрессирование к явному диабету типа 1 (21,22). Регрессионный анализ Кокса выявил ожидаемые показатели развития диабета типа 1, за исключением того, что возраст при первоначальном скрининге оказался не связанным с риском развития диабета. Это может быть связано с более длительным временем наблюдения в текущем исследовании, чем в предыдущих докладах, поскольку показано, что сероконверсия в молодом возрасте связана с быстрым развитием клинической болезни (23), что может быть нейтрализовано более длительным наблюдением.

Было семь индивидуумов, у которых развился диабет с отсутствующими ГАДА или IA-2As в их исходной выборке. У двух лиц были положительные ИАА или МКА. В оставшихся пяти субъектах маркеры гуморальной β-клеточной аутоиммуности не были обнаружены в преддиабетический период. Может быть, есть ряд альтернативных объяснений этому наблюдению. Некоторые преддиабетические индивидуумы могут иметь сероконверсию к положительному результату аутоантител после последнего образца, доступного для тестирования, тогда как некоторые другие, возможно, ранее испытывали положительный результат для одного или нескольких аутоантител, поскольку имеются примеры обратных сероконверсий в преддиабетический период у некоторых прогрессистов (24). Очевидной особенностью настоящей серии прогрессистов является чрезмерное представительство мужских субъектов (67%). Это, однако, согласуется с преобладанием мужчин среди пациентов с диабетом 1 типа, диагностированным после полового созревания (25), поскольку 61% наших случаев были диагностированы после 15 лет, и все, кроме двух, были мужскими.

Это исследование показывает, что можно идентифицировать людей с высоким риском развития диабета 1 типа среди населения в целом путем скрининга на ГАДА и IA-2As. Один испытуемый положил положительный результат на четыре аутоантитела в возрасте 11,9 лет и представил клинический диабет> 20 лет спустя, представляя, насколько нам известно, самый длинный доклинический период, который до сих пор наблюдался. Возникновение как положительных, так и обратных сероконверсий в возрасте до 24 лет предполагает, что β-клеточная аутоиммунность представляет собой динамический процесс и что его можно индуцировать в любом возрасте в детском и подростковом возрасте и может быть преходящим в значительной части испытуемых испытуемых положительный для одного антитела.

Расходы на публикацию этой статьи частично покрывались оплатой сборов за страницу. Поэтому в этой статье должно быть указано «реклама» в соответствии с 18 U.S.C. Раздел 1734 исключительно для указания этого факта.

См. Сопроводительную редакцию на стр. 1403.

Это исследование было поддержано Исследовательским фондом ювенильных диабетиков (грант № 197032), Академией Финляндии, Фондом исследований диабета в Финляндии, Фондом Пяйвики и Сакари Сольберг, Фондом Ново Нордиск и Фондом исследований больниц Хельсинского университета.

Не сообщалось о потенциальных конфликтах интересов, имеющих отношение к этой статье.

Мы благодарим Сусанну Хейккиля, Риитту Пеккиля, Пяиви Сальмиярви и Сирпу Анттилу за оказанную техническую помощь.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *