Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Один год лечения лираглутидом предлагает устойчивый и более эффективный гликемический контроль и снижение веса по сравнению с ситаглиптином, как в сочетании с метформином, у пациентов с диабетом типа 2: рандомизированное, параллельное групповое, открытое испытание

One year of liraglutide treatment offers sustained and more effective glycaemic control and weight reduction compared with sitagliptin, both in combination with metformin, in patients with type 2 diabetes: a randomised, parallel-group, open-label trial
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3085127/

Disclosures RP посетила консультативные группы для GlaxoSmithKline; получил исследовательские гранты / участвовал в клинических испытаниях для Merck & Co., Novartis Pharmaceuticals, Novo Nordisk Inc., Roche, Takeda Global Research Development Center Inc., Eli Lilly & Co., Merck & Co., Novartis Pharmaceuticals Corporation, Novo Nordisk A / S, Pfizer Inc., санофи-авентис; выступила консультантом GlaxoSmithKline; получил гонорары от Novartis Pharmaceuticals Corp, Novo Nordisk Inc., Roche и Takeda Global Research Development Center, а также присутствовал на конференциях для «Merck & Co. MN», получивших исследовательские гранты от Bayer Vital Pharma, Eli Lilly & Co., Menarini / Berlin -Chemie, Merck Sharp & Dohme, Novartis Pharma и Novo Nordisk A / S; принял гонорары за членство в консультативных советах и ​​консультациях и получил гонорары за то, что они говорили о антидиабетических препаратах на основе инкретина от Amylin Pharmaceuticals, AstraZeneca, Bayer Vital Pharma, Berlin-Chemie / Menarini, Biovitrum, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly & Co., GlaxoSmithKline, Hoffman La Roche, Novartis Pharma, Novo Nordisk A / S, санофи-авентис Фарма и Такеда. ТБ участвовала в консультативных группах для фармацевтических препаратов Amylin; получила исследовательскую поддержку от Animas Corporation, Becton Dickinson, CPEX Pharmaceuticals, Dexcom, Eli Lilly & Co., GlaxoSmithKline, Medtronic MiniMed, Merck, Novo Nordisk Inc., Resmed и санофи-авентис; и принял участие в бюро спикеров для Amylin Pharmaceuticals Inc., Dexcom, Eli Lilly & Co., Medtronic MiniMed, Novo Nordisk Inc., Roche Diagnostics и санофи-авентис. EM посетила консультативные группы для Merck Sharp & Dohme, Novartis, Novo Nordisk и санофи-авентис. RC принял участие в консультативных советах для Novo Nordisk, Bayer, Roche, CeQur, Eli Lilly и Abbott; получил поддержку образовательной деятельности от Lifescan, Eli Lilly, Merck, Novartis и санофи-авентис; имеет или является основным или со-исследователем для спонсируемых исследований клинических испытаний для амилин, Abbott, Bayer, Daiichi Sankyo, Dexcom, Edwards Lifesciences, Eli Lilly, Hygeia, Intarcia, Johnson & Johnson / Lifescan, Mannkind, Medtronic, Merck, Novo Nordisk, Котировальная диагностика, ResMed, Roche, санофи-авентис, Takeda и Valeritas; и является сотрудником Международного Центра Диабета в Парке Николле. Все гонорары, оплачиваемые гонорары, консультационные услуги и научно-исследовательская и образовательная поддержка оплачиваются непосредственно некоммерческому Международному центру диабета, в котором РР является наемным работником; он не получает никаких личных платежей за любую из этих мероприятий. СФ выступал в качестве консультанта и присутствовал в бюро ораторов для Novo Nordisk A / S. AG является советником и докладчиком для Novo Nordisk, Merck, GlaxoSmithKline и Sankyo. ABT является сотрудником Novo Nordisk и непосредственно участвует в учебе. HH является сотрудником Novo Nordisk и непосредственно участвует в учебе. MD принял участие в консультационных группах для Eli Lilly & Co., Merck Sharp & Dohme Ltd., Novartis Pharmaceuticals, Novo Nordisk Pharma Ltd., Schering-Plough, Roche и Bristol-Myers Squibb; получила исследовательскую поддержку от Eli Lilly & Co., Merck Sharp & Dohme Ltd., Novartis Pharmaceuticals, Novo Nordisk Pharma UK и GlaxoSmithKline; и получил гонорары за лекции от Eli Lilly & Co., Merck Sharp & Dohme Ltd., Novartis Pharmaceuticals и Novo Nordisk Pharma Ltd.

Регистрационный номер клинического испытания: клинические исследования.gov, NCT00700817

Повторное использование этой статьи разрешено в соответствии с Условиями, изложенными в http://wileyonlinelibrary.com/onlineopen#OnlineOpen_Terms

Цель этого исследования состояла в том, чтобы сравнить эффективность и безопасность однократно-глюкаготидного человеческого глюгагонаподобного пептида-1 аналога лираглутида с ингибитором дипептидилпептидазы-4 ситаглиптина, каждый из которых добавляли к метформину в течение 52 недель у лиц с диабетом типа 2.

В исследовании с открытой меткой, параллельной группе, участники, получавшие метформин, были рандомизированы на лираглутид 1,2 мг / день (n = 225), лираглутид 1,8 мг / день (n = 221) или ситаглиптин 100 мг / день (n = 219) в течение 26 недель (основной этап). Участники продолжили такое же лечение в течение 26-недельного продления.

Лираглутид (1,2 или 1,8 мг) превосходил ситаглиптин для снижения HbA1c от исходного (8,4-8,5%) до 52 недель: -1,29% и -1,51% против -0,88% соответственно. Оцененные средние разницы между лираглутидом и ситаглиптином были следующими: -0,40% (95% доверительный интервал от -0,59 до -0,22) для 1,2 мг и -0,63% (от -0,81 до -44,4) для 1,8 мг (оба р <0,0001). Потеря веса была выше при использовании лираглутида 1,2 мг (-2,78 кг) и 1,8 мг (-3,68 кг), чем ситаглиптин (-1,16 кг) (оба р <0,0001). Удовлетворение результатов лечения сахарным диабетом значительно увеличилось с 1,8 мг лираглутида, чем с ситаглиптином (p = 0,03). Пропорции участников, сообщающих о неблагоприятных событиях, в целом сопоставимы; незначительная гипогликемия составила 8,1%, 8,3% и 6,4% для лираглутида 1,2 мг, 1,8 мг и ситаглиптина соответственно. Желудочно-кишечные побочные эффекты, главным образом тошнота, изначально возникали чаще с лираглутидом, но после нескольких недель лечения они снижались.

Лираглутид обеспечивает более высокий уровень гликемического контроля и снижение массы тела в течение 52 недель. Удовлетворенность лечения была значительно выше с 1,8 мг лираглутидом, аналогичным 26-недельным результатам. Профили безопасности лираглутида и ситаглипина согласуются с предыдущими отчетами.

Результаты независимых исследований и несколько исследований на 26 недель с головы до головы показывают, что агонисты рецептора GLP-1 производят большее гликемическое и снижение веса по сравнению с ингибиторами DPP-4. Наше 26-недельное исследование показало, что человеческий одноразовый GLP-1 аналог лираглутид оказывает большее гликемическое управление и потерю веса, чем ингибитор ситаглиптина DPP-4.

Долгосрочная устойчивость 26-недельных показателей эффективности и безопасности с лираглутидом и ситаглиптином, а также поддержание большей сравнительной эффективности с лираглутидом не была известна. Этот отчет показывает, что после 52 недель лечения были улучшены 26-недельные улучшения, причем лираглутид производит значительно большее гликемическое и снижение веса, чем ситаглиптин.

Метформин теперь является стандартным методом первой линии (в дополнение к модификациям образа жизни) для диабета 2 типа (T2D) (1). Прогрессивный характер T2D, включая снижение бета-клеточной функции, обычно требует добавления других антигипергликемических средств к метформину, поскольку уровни глюкозы в крови повышаются. Однако текущие рекомендации различаются в отношении терапии второй линии (1,2). Мета-анализ доступных в настоящее время антигипергликемических агентов, не содержащих инсулин, добавленных к метформину, показал, что, хотя снижение гликозилированного гемоглобина (HbA1c) было одинаковым в нескольких классах лекарственных средств (включая сульфонилмочевины, тиазолиндионы и ингибиторы альфа-глюкозидазы, диапазон сокращения: 0,64-0,97% ), побочные эффекты лечения (такие как увеличение массы тела и / или гипогликемия) значительно различались (3). Поэтому для сравнения общей клинической эффективности и безопасности при добавлении к метформину необходимы исследования «голова к голове» агентов, снижающих уровень глюкозы.

Интенсификация терапии с помощью инкретин-терапии очень привлекательна, учитывая, что они обеспечивают хороший гликемический контроль с низким риском гипогликемии из-за глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина и ингибирования высвобождения глюкагона и не приводят к увеличению веса (3-6) , Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP-4) представляют собой два разных класса терапии на основе инкретина. В то время как исследования на 26 неделе, исследования «голова к голове» показывают, что агонисты рецепторов GLP-1 обладают большей гликемической и весовой эффективностью, чем ингибиторы DPP-4 (7-9), более долгосрочные результаты не сообщаются.

В 26-недельном исследовании «голова к голове» однократного человеческого литраглутида человеческого GLP-1 и ситаглиптина DPP-4, как в комбинации с метформином, лираглутид (1,2 или 1,8 мг / сут) был значительно более эффективным чем ситаглиптин (100 мг / сут) для снижения HbA1c (-1,24% и -1,50% против -0,90% соответственно), глюкоза в плазме натощак (FPG) (-1,87 ммоль / л [-33,66 мг / дл] и -2,14 ммоль / л [-38,52 мг / дл] против -0,83 ммоль / л [-14,94 мг / дл] соответственно) и массы тела (-2,86 и -3,38 кг против -0,96 кг соответственно) (8). Заболеваемость незначительной гипогликемией была низкой (около 5%) и сопоставимой во всех группах лечения. Частота тошноты была выше с лираглутидом, чем с ситаглиптином во время начала терапии, но в целом снижалась после нескольких недель лечения.

Судебные участники могли продолжить лечение в течение 26-недельного этапа расширения, призванного оценить устойчивость эффективности и безопасности лираглутида и ситаглиптина. Этот отчет показывает, что после 52 недель лечения были улучшены 26-недельные улучшения, при этом лираглутид вызывает большее гликемическое и снижение веса, чем ситаглиптин.

Ранее сообщалось о деталях дизайна исследования и критериев включения / исключения участников (8). Вкратце, в многонациональном рандомизированном, параллельном групповом исследовании с открытой меткой с активным компаратором участники с T2D, ранее обработанные монотерапией метформином (≥ 1500 мг / день) в течение как минимум 3 месяцев, но с субоптимальным гликемическим контролем (HbA1c 7,5-10%) были рандомизированы (1: 1: 1) для лечения лираглутидом 1,2 или 1,8 мг / сут (подкожная инъекция) или ситаглиптином 100 мг / сут (перорально), продолжая при этом существующую терапию метформином.

После завершения 26-недельного основного этапа участники, принявшие участие в продлении, предоставили письменное информированное согласие и продолжили еще 26 недель в первоначально назначенных группах лечения. Протокол, включая расширение, был одобрен организационным советом по пересмотру, соблюдены рекомендации по эффективной клинической практике и соответствует Хельсинкской декларации. 52-недельный судебный процесс был начат 16 июня 2008 года и завершен 10 декабря 2009 года.

Дополнительными критериями отмены при расширении были: повышенная ФПГ> 11,1 ммоль / л (200 мг / дл) без поддающейся лечению интеркуррентной причины или острого панкреатита (определяемая как минимум две из трех следующих: характерная боль в животе, амилаза и / или липаза> 3 × верхний нормальный диапазон или характерные данные по компьютерной томографии / магнитно-резонансной томографии).

Результаты эффективности, оцениваемые через 52 недели, включали изменение HbA1c, FPG, массы тела, долю участников, достигающих HbA1c <7% или ≤ 6,5%, доля участников, достигающих составной конечной точки HbA1c <7,0% без увеличения веса, и не подтверждена майор (участник не может лечиться сам) или незначительный (плазма глюкоза <3,1 ммоль / л [56 мг / дл]) гипогликемия. Другие меры включали C-пептид натощак, процент проинсулина натощак: соотношение инсулина и гомеостаза и анализ состояния бета-клеток (HOMA-B) и резистентность к инсулину (HOMA-IR). Из-за отсутствия утвержденных вопросников на их родных языках оценки у респондентов из Словакии, Сербии или Словении (118/665 [17,7%]) не были оценены оценки анкетирования пациентов с сахарным диабетом (DTSQ).

Оценки безопасности и переносимости через 52 недели включали случаи неблагоприятных событий (АЕ) и гипогликемии, а также различные клинические и лабораторные показатели. Особый интерес вызвали тошнота, щитовидная аритмия и панкреатит.

Методы статистического анализа были аналогичны тем, которые были представлены в течение первых 26 недель (8). Эффективность гликемии, измеряемая изменением HbA1c от базовой линии до 52-й недели лечения лираглутидом и ситаглиптином, оценивалась по сравнению с запасом по сравнению с запасом 0,4% с последующим сравнением сравнения. Оба теста использовали двусторонние гипотезы, причем значение p <0,05 считалось значимым. Анализ ковариации с лечением и страной в виде фиксированных эффектов и исходной меры в качестве ковариации использовался для непрерывных конечных точек эффективности. Логистическая регрессия использовалась для анализа категориальных переменных, включая пропорции участников, достигающие целей HbA1c и составной конечной точки (HbA1c <7,0% без увеличения веса и не подтвержденной основной или незначительной гипогликемии), при лечении и стране как фиксированные эффекты, а исходный HbA1c (и массы тела для композитных) в виде ковариатов. Оценки эффективности проводились в полном аналитическом наборе: все рандомизированные участники подвергались воздействию хотя бы одной дозы препарата. Пропущенные данные были вменены с использованием метода последнего наблюдения, перенесенного вперед (LOCF).

Набор анализа безопасности включал всех участников, подвергшихся воздействию, по меньшей мере, одной дозы препарата, к которому они были рандомизированы. Значения кальцитонина в сыворотке были проанализированы с использованием модели повторных мер, со временем, полом, обработкой и взаимодействием по времени в качестве фиксированных эффектов и участника в качестве случайного эффекта. Гипогликемия была проанализирована с использованием общей линейной модели с лечением в качестве фиксированного эффекта. На каждую неделю расширения пропорции участников, испытывающих тошноту, анализировали с использованием точного теста Фишера. Сообщается только сводная статистика по другим параметрам безопасности. Данные представлены как наименьшее квадратное значение с 95% доверительным интервалом (CI), если не указано иное. Уровень значимости p <0,05.

После скрининга 665 участников были рандомизированы на три руки для лечения: лираглутид 1,2 мг, 1,8 мг и ситаглиптин (рисунок 1). Как сообщалось ранее, группы были хорошо подобраны для базовых характеристик (8). Из участников, завершивших 26 недель, 497/554 (90%) вошли в продление, из которых 436/497 (88%) закончили 52 недели. Более низкая доля рандомизированных участников отошла от продолжения по сравнению с основной фазой, и из-за АЭ из-за отказа было также меньше. Вывод пациентов из-за АЭ в основной фазе был выше для обеих лираглутидных групп, чем для ситаглиптина, тогда как только лираглутид 1,8 мг группы имел несколько более высокий показатель отмены АЭ в расширении.

Пробная блок-схема с демографией участников на исходном уровне. Демографические данные являются средними ± SD, если не указано иное. * Участники были отозваны, если они выполнили критерии вывода, решили, что они больше не хотят участвовать или не посещают какое-либо посещение после рандомизации. ИМТ, индекс массы тела; FAS, полный комплект анализа; FPG, глюкоза в плазме натощак

Среднее значение HbA1c уменьшалось более существенно при любой дозе лираглутида по сравнению с ситаглиптином в течение первых 12 недель, и эти сокращения обычно поддерживались до 52 недели (Рисунок 2A). Среднее снижение HbA1c от исходного уровня до 52 недели с лираглутидом 1,2 мг (-1,29% [95% ДИ: от -1,43 до -1,15]) и 1,8 мг (-1,51% [-1,65-1,37]) было значительно выше по сравнению с ситаглиптином (-0,88% [от -1,02 до -0,74]). Оценочные средние различия в терапии составили -0,40% (95% ДИ от -0,59 до -0,22) для лираглутида 1,2 мг против ситаглиптина и -0,63% (-0,81 до -44,4) для лираглутида 1,8 мг против ситаглиптина (р <0,0001 для обеих доз .)

Влияние 1,2 мг лираглутида, 1,8 мг лираглутида или 100 мг ситаглиптина на гликемический контроль и массу тела от базовой линии до 52 недель. (A) Средние значения HbA1c. (B) Значения уровня глюкозы в плазме натощак (FPG). (C) Среднее изменение массы тела. Полосы ошибок составляют 1,96 × SE, что соответствует 95% CI

Как и в случае HbA1c, лираглутид был более эффективен для снижения FPG по сравнению с ситаглиптином (рисунок 2B). FPG быстро снижалась с базового уровня в течение недель 0-4 во всех группах лечения, а сокращения обычно поддерживались до 52 недель. Снижение FPG от исходного уровня на 52 неделе составило -1,71 ммоль / л (95% ДИ от 2,04 до -1,38) (-30,78 мг / дл [-36,78 до -24,78]) для 1,2 мг лираглутида и -2,04 ммоль / л (-2,37 до -71,71) (-36,72 мг / дл [-42,72 до -30,72]) для 1,8 мг лираглутида против -0,59 ммоль / л (от -0,92 до -0,26) (-10,62 мг / дл [-16,62-4,62]) для ситаглиптина. Оцененные средние разницы между лираглутидом и ситаглиптином составили -1,13 ммоль / л (95% ДИ от 1,67 до -0,68) (-20,34 мг / дл [-28,26 до -12,24]) для 1,2 мг и -1,45 ммоль / л (-1,89 до -1,01) (-26,1 мг / дл [-34,02 до -18,18]) для 1,8 мг (р <0,0001 против ситаглиптина для обеих доз).

По сравнению с ситаглиптином потеря веса была значительно выше по сравнению с лираглутидом (рис. 2C). Большая потеря веса происходила в течение первых 26 недель и поддерживалась в продолжении во всех группах лечения (рисунок 2C). На 52 неделе потери веса лираглутидом 1,2 мг составляли -2,78 кг (95% ДИ от -3,39 до -2,17) по сравнению с -3,68 кг (-4,29-3,07) в 1,8 и 1,16 кг (-1,77-0,55) для ситаглиптина. Оценочные средние разницы в лечении составили -1,62 кг (95% ДИ от -2,43 до -0,82) для лираглутида 1,2 мг и -2,53 кг (от -3,33 до -1,72) для лираглутида 1,8 мг против ситаглиптина (р <0,0001 для обеих доз). Потеря веса с лираглутидом 1,8 мг была значительно выше, чем при лираглутиде 1,2 мг (р = 0,03). 26-недельные сокращения окружности талии обычно поддерживались на 52 неделе во всех группах и были значительно больше с лираглутидом (обе дозы), чем ситаглиптин (таблица 1).

Изменения во вторичных конечных точках от базовой линии до недели 52

Данные являются наименьшими квадратными значениями (95% ДИ); p-значения (для различий в лечении). CI, доверительный интервал; HDL, липопротеин высокой плотности; HOMA-B, оценка модели гомеостаза функции бета-клеток; HOMA IR, HOMA — резистентность к инсулину; ЛПНП, липопротеин низкой плотности; VLDL, липопротеин очень низкой плотности.

Как и в случае основных результатов исследования (8), данные по глюкозе в постпрандиальной плазме были очень переменными и их трудно интерпретировать, и они исключены из этого отчета. Поскольку это было многонациональное исследование, изменчивость данных могла быть результатом изменения содержания пищи, времени приема пищи и сроков послепрандиальных измерений уровня глюкозы в разных странах.

В целом, величина сокращения HbA1c от базовой линии увеличилась с более высокими исходными категориями HbA1c во всех группах (рисунок 3A). Через 52 недели среднее снижение HbA1c было значительно выше при использовании лираглутида 1,8 мг, чем при ситаглиптине по всем базовым категориям HbA1c. Сокращения были значительно больше с лираглутидом 1,2 мг, чем с ситаглиптином для двух исходных категорий HbA1c:> 8% до ≤ 8.5% и> 9%.

Среднее снижение HbA1c по исходной категории и пропорции участников, достигающих конечных точек с 1,2 мг лираглутида, 1,8 мг лираглутида и 100 мг ситаглиптина из недель 0-52. (A) Среднее снижение HbA1c от базовой линии до недели 52 по базовой категории HbA1c. (B) Процент участников, достигших целевого HbA1c <7% (ADA) или ≤ 6,5% (AACE). (C) Процент участников, достигающих составной конечной точки HbA1c <7,0% без увеличения веса и не подтвержденной основной или незначительной гипогликемии. В (B) и (C) части сплошного стержня представляют проценты от недель 0-26, в то время как заштрихованные части представляют проценты от недель 27-52. * p <0,05 против ситаглиптина; ** p ≤ 0,01 против ситаглиптина; *** р <0,001 против ситаглиптина. p-значения получены из модели логистической регрессии с обработкой и страной как фиксированные эффекты и исходный HbA1c и вес тела (для композитных) в качестве ковариата (ов). AACE, Американская ассоциация клинических эндокринологов; ADA, Американская ассоциация диабета

Пропорции участников, достигших целевого уровня HbA1c <7% (цель Американской диабетической ассоциации [ADA]) или ≤ 6,5% (Американская ассоциация клинических эндокринологов [AACE]) увеличились во время расширения во всех группах лечения (рисунок 3B). В целом, лираглутид (обе дозы) был значительно более эффективен, чем ситаглиптин, позволяя пациентам достичь целевого уровня HbA1c через 52 недели.

Оцененная доля участников, достигающих составной конечной точки HbA1c <7,0% без увеличения веса и не подтвержденной основной или незначительной гипогликемии, увеличивалась во время расширения во всех группах лечения (рисунок 3C). Через 52 недели значительно больший процент участников достигал составной конечной точки с лираглутидом (обе группы), чем с ситаглиптином, с коэффициентом шансов (OR) против ситаглиптина 2,80 (95% ДИ от 1,74 до 4,48) и 4,37 (2,74 до 6,98) для 1,2 и 1,8 мг лираглутида соответственно (обе дозы р <0,0001). Лираглутид 1,8 мг был более эффективным, чем лираглутид 1,2 мг (OR: 1,56 [1,04-2,35], p = 0,03).

В целом, улучшенный статус нескольких показателей функции бета-клеток (пост-пептид натощак, процентное соотношение инсулина: инсулин натощак и HOMA-B) на неделе 26 поддерживали на неделе 52, при этом лираглутид оказывал значительно большее улучшение, чем ситаглиптин (таблица 1). Снижение HOMA-IR значительно увеличилось с лираглутидом 1,8 мг, чем ситаглиптин во время удлинения. Как отмечалось на неделе 26, средняя частота сердечных сокращений продолжала оставаться слегка, но значительно повышена с лираглутидом по сравнению с ситаглиптином на 52 неделе (таблица 1).

Увеличение баллов DTSQ на 26 неделе, как правило, поддерживалось на 52 неделе во всех группах лечения. Улучшение общей удовлетворенности лечением, измеряемое как увеличение показателей DTSQ между неделями 0 и 52, было значительно выше с лираглутидом 1,8 мг (исходный уровень: 28,0), чем с ситаглиптином (исходный уровень: 27,1): 4,3 (95% ДИ от 3,1 до 5,3) против 3,0 (от 2,0 до 4,0) (p = 0,03). Напротив, увеличение от исходного уровня (27,8) с лираглутидом 1,2 мг (3,3 [2,3-4,3]) статистически не отличалось от ситаглиптина.

Большинство (≥ 97%) лечащих АЭ во всех группах старше 52 недель были умеренными или умеренными. Доля участников, сообщивших о серьезных AE, была низкой и сопоставимой между группами лечения (4,5%, 6,0% и 5,5% для лираглутида 1,2 мг, 1,8 мг и ситаглиптина соответственно) без последовательной картины по классу системного органа (таблица 2).

Участники с нежелательными явлениями, вызванными лечением, в течение недель 0-52

Данные — это число (%) участников. Участник может испытать более одного неблагоприятного события.

Лираглутид 1,2 мг группы: острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда, эпиглоттиковая карцинома, расстройство щитовидной железы, гипертонический кризис (рецидивирующий), гипоэстезия, декомпенсация коксартроза, ухудшение коксартроза, геморрагическая анемия, гематоцезия, инфицированная сальная киста; лираглутид 1,8 мг группа: панкреатическая карцинома (фатальная), почечная аденома, рак молочной железы, рак толстой кишки, сердечная недостаточность, сепсис, дискомфорт в грудной клетке, субдуральная гематома, субилюс, пневмония, диабетическая ретинопатия и папилломедма, микотическая мицетома левого клиновидного синуса и носовое кровотечение, право артропластика тазобедренного сустава, холецистит, перитонит, ухудшение цервикокраниального синдрома; группа ситаглиптина: остановка сердца (смертельная), внезапная сердечная смерть (смертельная), карцинома почек, полин толстой кишки, постменопаузальное вагинальное кровоизлияние и лейомиома, ухудшение morbus Osler, ухудшение апноэ во сне; правый разлом мениска, анальный абсцесс, грыжа inguinalis (левая сторона), острый холецистит, лихорадка денге.

Три смертельных случая произошли в течение 52-недельного периода. Две смерти в течение первых 26 недель, одна у участника карциномы поджелудочной железы (лираглутид 1,8 мг) и одна из-за остановки сердца (ситаглиптин), ранее сообщалась и считалась маловероятной для лечения пробных препаратов (8). Одна внезапная сердечная смерть во время растяжения произошла у 66-летнего мужчины, рандомизированного на ситаглиптин, и, по мнению следователя, он вряд ли был связан с пробным наркотиком.

Желудочно-кишечные расстройства, а также инфекции и инвазии были наиболее часто встречающимися умеренными и умеренными АЭ с лираглутидом. Частота тошноты, наиболее распространенной желудочно-кишечной АЕ с лираглутидом, снижалась после первых 3 недель лечения и оставалась низкой во время удлинения (рисунок 4). За каждую неделю продления пропорции участников, испытывающих тошноту, существенно не различались между группами лечения лираглутидом (1,2 или 1,8 мг) и ситаглиптином.

Еженедельный процент участников, сообщающих о тошноте 1,2 мг лираглутида, 1,8 мг лираглутида или 100 мг ситаглиптина в течение недель 0-52. Еженедельные пропорции участников, испытывающих тошноту во время расширения (недели 27-52), существенно не отличались между лираглутидом (1,2 или 1,8 мг) и группами лечения ситаглиптином

Один эпизод основной гипогликемии (уровень глюкозы в крови 3,6 ммоль / л [64,8 мг / дл]) произошел в течение первых 26 недель у участника лираглутида 1,2 мг (8). Необходима сторонняя помощь, но никаких изъятий или комы не произошло. Участник восстановился, и эпизод был классифицирован как возможно связанный с пробным продуктом исследователя. Во время расширения не наблюдалось серьезных гипогликемических эпизодов. Незначительные показатели гипогликемии были низкими и сопоставимыми между группами лечения в течение 52 недель после исключения выброса в 1,8 мг лираглутидной группы с 21 незначительным событием в течение первых 26 недель и двух событий в расширении (что привело к выводу участника из исследования). Скорректированные незначительные уровни гипогликемии составили 0,143, 0,154 и 0,137 гипогликемических эпизода на пациента в год для лираглутида 1,2 мг, 1,8 мг и ситаглиптина соответственно.

Один случай «не острого» панкреатита сообщался во время продления у 54-летнего мужчины с историей болезни гепатита и гиперлипидемии, обработанной лираглутидом 1,8 мг в течение 227 дней. Первоначально участник испытывал абдоминальную боль, тошноту, рвоту в течение 1 дня и черный стул в течение 3 дней. Участнику было поручено прекратить аспирин и начать лечение омепразолом. После более поздней госпитализации в другом состоянии лабораторные анализы показали слегка повышенный уровень амилазы (2,6 мккат / л, нормальный диапазон: 0-1,67 мккат / л) и липазу (1,44 мккат / л, нормальный диапазон: 0-1 мккат / л) , Исследователь решил отозвать участника, хотя конкретные критерии отмены острого панкреатита не были выполнены. Мероприятие было оценено как умеренное и, возможно, связанное с пробным наркотиком исследователем.

Средние изменения кальцитонина в сыворотке, индикатор гиперплазии С-клеток, были небольшими и статистически значимых различий между группами лечения не было. Средний уровень кальцитонина оставался ниже верхнего нормального предела для обоих полов от базовой линии до 52 недель. Соотношение субъектов, сообщающих об АЭ, связанных с тиреоидным лечением, было сопоставимо по группам лечения (5,0%, 5,5% и 4,6% для лираглутида 1,2 мг, 1,8 мг и ситаглиптин соответственно) (таблица S1). В течение пробного периода не выявлено случаев злокачественности щитовидной железы (таблица S2).

Лираглутид вызывал устойчивое и большее снижение HbA1c, FPG и массы тела по сравнению с ситаглиптином после 52 недель лечения, аналогично результатам, ранее сообщавшимся после 26-й недели (8). Кроме того, лираглутид улучшал гликемический контроль в большей степени, чем ситаглиптин, независимо от исходных значений HbA1c, хотя с более высокой частотой побочных эффектов желудочно-кишечного тракта в течение первых нескольких недель лечения.

Большая гликемическая эффективность с лираглутидом может быть обусловлена ​​различным механизмом действия агонистов рецепторов GLP-1 и ингибиторов DPP-4. Агонисты рецептора GLP-1 достигают более высоких (фармакологических) уровней активности GLP-1, что вместе с расширенным периодом полувыведения лираглутида (13 ч) приводит к эффективному 24-часовому контролю глюкозы с дозированием один раз в день (10, 11), о чем свидетельствуют более высокие сокращения FPG. Напротив, ингибиторы DPP-4 косвенно модулируют эндогенные концентрации GLP-1 и глюкозо-зависимой инсулинотропной полипептиды (GIP), ингибируя деградацию этих пептидных гормонов с помощью DPP-4. Однако, поскольку индивидуумы с T2D устойчивы к GIP, эндогенный GLP-1 может быть недостаточным для эффективного гликемического контроля, что может частично объяснить более низкую эффективность с помощью ингибиторов DPP-4 (12).

Более высокое снижение веса лираглутидом по сравнению с ситаглиптином также можно объяснить механистическими различиями аналогов GLP-1 и ингибиторов DPP-4. Предыдущие исследования показали, что агонисты рецепторов GLP-1 увеличивают насыщение, уменьшают потребление пищи и способствуют снижению веса (13,14), тогда как ингибиторы DPP-4 обычно нейтральны по весу (3).

Наши результаты в течение 52 недель подтверждаются результатами других более коротких испытаний «голова к голове», где экзенатид один раз в неделю (DURATION-2) или таспоглутид (T-emerge 4) сравнивали с ситаглиптином в течение 26 недель (7,9) , В этих исследованиях HbA1c снижался на 1,5% и 1,3% с экзенатидом один раз в неделю и таспоглутидом соответственно против 0,9% с ситаглиптином. Таким образом, общие результаты эффективности ситаглиптина в нашем исследовании сопоставимы, а для изменения массы тела, даже лучше, чем результаты других исследований, которые обычно показали, что ингибиторы DPP-4 являются нейтральными по весу.

Испытания, изучающие способность терапий на основе инкретина обеспечивать раннее и устойчивое гликемическое управление, важны в свете недавних данных о том, что периоды плохо контролируемой гипергликемии увеличивают риск смерти и осложнений, связанных с диабетом (15-17). Наше исследование показало, что инициация лечения лираглутидом вызывала ранний и эффективный гликемический контроль, о чем свидетельствует неделя HbA1c≤7% на неделю 12 и FPG ~ 7,7-7,8 ммоль / л (138,6-140,4 мг / дл) на 4 неделю, и этот контроль был в целом поддерживался до 52 недель.

В соответствии с последними стандартами лечения ADA, лечение диабета должно выходить за пределы глюкоцентрического подхода, который фокусируется исключительно на контроле гипергликемии с минимальным риском гипогликемии (18). Оптимизированные методы лечения должны также учитывать сопутствующие заболевания, часто связанные с диабетом (например, ожирение, гипертония и дислипидемия). Основываясь на этом многофакторном подходе, мы показали, что с лираглутидом 1,8 мг у 50% участников достигнуто HbA1c <7% с сопутствующей потерей веса и минимальным риском гипогликемии, тогда как только 19% участников ситаглиптина смогли выполнить эти критерии. В то время как лираглутид существенно не уменьшал систолическое артериальное давление по сравнению с ситаглиптином, снижение в группе 1,8 мг соответствовало результатам исследований LEAD-1 и LEAD-2 (-2,8 и -2,3 мм рт. Ст. Соответственно) (11,19). Существенное улучшение функции бета-клеток с лираглутидом, вероятно, связано с пониженной токсичностью глюкозы из-за улучшения гликемического контроля и / или прямого воздействия на бета-клетки, как показано на животных моделях с GLP-1 (20,21). Снижение резистентности к инсулину (HOMA-IR) от исходного уровня с 1,8 мг лираглутида в нашем исследовании (-1,36%) было аналогичным снижению в 52-недельном исследовании LEAD-3 (-1,35%) (22) и может быть связано к снижению массы тела. В целом, более высокие улучшения наблюдались с 1,8 мг, чем 1,2 мг лираглутида, через 52 недели. Доза 1,2 мг не уменьшала систолическое артериальное давление, не улучшала концентрацию C-пептида натощак или резистентность к инсулину и позволяла только ~ 39% пациентов достичь вышеуказанной составной конечной точки.

Принятие пациента является решающим элементом успеха лечения. Хотя обе дозы инъекционного лираглутида приводили к аналогичным улучшениям в оценке общего уровня удовлетворенности, только улучшение в группе 1,8 мг достигло статистической значимости по сравнению с оральным ситаглиптином, аналогично результатам в течение 26 недель. Более высокий общий уровень удовлетворенности лираглутидом 1,8 мг против ситаглиптина через 52 недели может быть отчасти объяснен более высокими гликемическими и весовыми преимуществами лираглутида, а также хорошей переносимостью и доступностью в простом инъекционном устройстве. Более высокая удовлетворенность лечения инъекционной терапией GLP-1 при пероральной терапии DPP-4 согласуется с результатами другого исследования (9). Удовлетворенность пациентов лечением важна, потому что он может предложить клинически ценное указание на приверженность лечению (23) и относится к долгосрочным результатам.

В соответствии с предыдущими выводами оба препарата были в целом безопасными и хорошо переносимыми (24-26). Тошнота была выше с лираглутидом, чем с ситаглиптином, скорее всего, из-за больших (фармакологических) уровней активности GLP-1. Снижение частоты тошноты после первых 3 недель согласуется с временным характером тошноты после начала терапии GLP-1 (24).

Небольшое увеличение частоты сердечных сокращений (2-3 удара / мин) произошло с лираглутидом в этом испытании, аналогично увеличению 2-4 ударов / мин, о котором сообщалось в предыдущих исследованиях (11,19,22,27,28). Клиническая значимость этого повышения неясна, но аналогичное увеличение (~ 2 бита / мин) сообщалось с другим агонистом рецептора GLP-1, экзенатидом два раза в день (29). Кальцитонин и тиреоидные AE были зарегистрированы из-за потенциальных проблем, которые возникли в доклиническом тестировании с агонистами рецептора GLP-1. В соответствии с предыдущими клиническими испытаниями с лираглутидом уровень кальцитонина оставался значительно ниже верхнего предела нормы для обоих полов в этом испытании. Кроме того, клинические события с участием щитовидной железы были зарегистрированы несколькими участниками исследования, и пропорции участников с этими событиями были сопоставимы между группами лираглутида (1,2 или 1,8 мг) и ситаглиптина. Сообщалось о случаях рака щитовидной железы.

Наш дизайн исследования имел некоторые ограничения, в том числе отсутствие группы плацебо, которая служила эталоном для некоторых конечных точек безопасности и отсутствия двойного слепого. Кроме того, вменение LOCF 26-недельных данных могло привести к консервативной оценке 52-недельного эффекта исследуемых препаратов. Однако статистические анализы конечных точек HbA1c и массы тела, выполненные с использованием набора для анализа завершенных, дали аналогичные результаты. LOCF является широко используемым методом для вменения недостающих данных и является прозрачным в контексте испытаний на диабет (30).

Агонисты рецептора GLP-1 отдают предпочтение ингибиторам DPP-4 в режимах усиления двойной и тройной терапии после метформина AACE и Ассоциацией ADA / European Association для исследования диабета в качестве терапии уровня 2 при гипогликемии и массе являются первостепенными (1,2). Однако в этих рекомендациях не упоминается лираглутид, поскольку он не был одобрен на момент публикации. Кроме того, современные алгоритмы лечения в основном основаны на результатах независимых испытаний с агонистами рецепторов GLP-1 или ингибиторами DPP-4 против других агентов или плацебо. Наше исследование предлагает первое 52-недельное прямое сравнение общих клинических профилей двух типов инкретин-терапии и обеспечивает поддержку использования агонистов рецептора GLP-1 в качестве эффективной альтернативы ингибиторам DPP-4 в алгоритмах интенсификации лечения.

Таким образом, 52 недели лечения лираглутидом в сочетании с метформином обеспечивают устойчивый и превосходный гликемический контроль и значительное снижение массы тела по сравнению с ситаглиптином в комбинации с метформином, сохраняя при этом сравнимый профиль безопасности и переносимости, хотя и с более высокими побочными эффектами желудочно-кишечного тракта, с T2D.

Исследование финансировалось Novo Nordisk A / S, Bagsvaerd, Дания. Авторы с благодарностью отмечают исследовательскую группу 1860-LIRA-DPP-4, их персонал, персонал клинических испытаний и участников исследования. Авторы выражают благодарность Ирине Найвелт, доктору философии, Джену Фалеске, доктору философии, и Джону Смиту, доктору из Ново Нордиска за медицинское письмо и редакционную помощь. Авторы также с благодарностью отмечают Watermeadow Medical, финансируемый Novo Nordisk, за предоставление художественной и административной поддержки.

РП участвовала в разработке исследования, зачисляла пациентов, анализировала и интерпретировала отчет и данные клинического испытания, а также изучала и редактировала рукопись. MN, TB, EM, RC, SF, AG и MD были исследователями, и они участвовали в интерпретации данных, а также в обзоре и редактировании рукописи. HH выполнил статистический анализ, рассмотрел и отредактировал рукопись. ABT была Международным медицинским директором для судебного разбирательства, и она участвовала в пробных действиях, планировании анализов, интерпретации данных и составлении и пересмотре рукописи.

Дополнительную вспомогательную информацию можно найти в онлайн-версии этой статьи:

Таблица S1. Связанные с щитовидной железой побочные эффекты, вызванные щитовидной железой, по классу системного органа и предпочтительный термин.

Таблица S2. Связанные с щитовидной железой побочные эффекты, возникающие в области неоплазмы, являются нежелательными.

Обратите внимание: Wiley-Blackwell не несет ответственности за содержание или функциональность любых вспомогательных материалов, предоставленных авторами. Любые запросы (кроме недостающих материалов) должны быть направлены соответствующему автору для статьи.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *