Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Кардиометаболические эффекты генетической регуляции антагониста рецептора интерлейкина 1: менделевский рандомизационный анализ

Cardiometabolic effects of genetic upregulation of the interleukin 1 receptor antagonist: a Mendelian randomisation analysis
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4648058/

Авторы, перечисленные в конце статьи

Чтобы исследовать потенциальные сердечно-сосудистые и другие эффекты длительного ингибирования интерлейкина 1 (IL-1), мы изучили генетические варианты, которые производят ингибирование IL-1, главного регулятора воспаления.

Мы создали генетический балл, объединяющий эффекты аллелей двух общих вариантов (rs6743376 и rs1542176), которые расположены выше по потоку от IL1RN, гена, кодирующего антагонист рецептора IL-1 (IL-1Ra, эндогенный ингибитор IL-1 и IL -1β); оба аллеля увеличивают концентрацию белка растворимого IL-1Ra. Мы сравнили влияние на биомаркеры воспаления этого генетического показателя с анакинрой, рекомбинантной формой IL-1Ra, которая ранее изучалась в рандомизированных исследованиях ревматоидного артрита и других воспалительных расстройств. В первичных анализах мы исследовали оценку по ревматоидному артриту и четырем кардиометаболическим заболеваниям (диабет 2 типа, ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт и аневризма брюшной аорты, 453 411 участников). В исследовательских анализах мы изучили связь оценки со многими признаками болезни и с 24 другими расстройствами, имевшими отношение к передаче сигналов ИЛ-1 (746 171 всего участников).

Для каждого наследуемого аллеля IL1RN сывороточные концентрации IL-1Ra увеличивались на 0,22 SD (95% ДИ 0,18-0,25, 12,5%, p = 9 · 3 × 10-33), концентрации интерлейкина 6 уменьшилось на 0 · 02 SD (-0 · 04 до -0 · 01; -1 · 7%, p = 3 · 5 × 10-3), а концентрации C-реактивного белка уменьшились на 0 · 03 SD (- 0 · 04 до -0 · 02; -3 · 4%, p = 7 · 7 × 10-14). Мы отметили, что влияние генетической оценки на эти биомаркеры воспаления должно быть наклонно согласуется с эффектами анакинры. Количество аллелей генетической оценки имело грубо лог-линейные зависимые от дозы ассоциации с концентрацией IL-1Ra и риском развития ишемической болезни сердца. Для людей, которые несли четыре IL-1Ra-поднимающих аллеля, соотношение шансов для ишемической болезни сердца составляло 1 · 15 (1 · 08-1 · 22, p = 1 · 8 × 10-6) по сравнению с людьми, которые не имели IL- 1Ra-поднимающие аллели; отношение шансов на аллель для ишемической болезни сердца составляло 1 · 03 (1 · 02-1 · 04, p = 3 · 9 × 10-10). Отношение пер-аллелей составляло 0 · 97 (0 · 95-0 · 99, p = 9 · 9 × 10-4) для ревматоидного артрита, 0 · 99 (0 · 97-1 · 01, p = 0,47) для диабета 2 типа, 1 · 00 (0 · 98-1 · 02; p = 0 · 92) при ишемическом инсульте и 1 · 08 (1 · 04-1 · 12, p = 1 · 8 × 10-5) для аневризмы брюшной аорты. В исследовательских анализах мы наблюдали увеличение аллелей аллелей проатерогенных липидов, включая LDL-холестерин, но не имело четких доказательств ассоциации артериального давления, гликемических признаков или любого из 24 других изученных расстройств. Моделирование показало, что наблюдаемое увеличение ЛПНП-холестерина может составлять около трети ассоциации, наблюдаемой между генетической оценкой и увеличением коронарного риска.

Генетические данные человека предполагают, что долгосрочное двойное ингибирование IL-1α / β может повысить риск сердечно-сосудистых заболеваний и, наоборот, снизить риск развития ревматоидного артрита. Сердечно-сосудистый риск может быть частично опосредовано повышением концентрации проатерогенных липидов.

Британский медицинский исследовательский совет, Британский фонд сердца, Британский национальный институт исследований в области здравоохранения, Национальный институт исследований здоровья Кембриджский центр биомедицинских исследований, Европейский исследовательский совет и Рамочная программа Европейской комиссии 7.

Интерлейкин 1 (IL-1), цитокин, который действует как главный регулятор воспаления, запускает каскад воспалительных медиаторов путем активации рецептора IL-1. Препараты, которые ингибируют IL-1, лицензированы для лечения воспалительных заболеваний, таких как как ревматоидный артрит. В настоящее время проводятся испытания по широкому спектру дополнительных показаний 1, таких как кардиометаболические нарушения, 2, 3, 4, поскольку некоторые данные свидетельствуют о том, что постоянное воспаление увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний и что сигнализация IL-1 увеличивается в клетках островков поджелудочной железы пациентов с типом 2. Однако существуют потенциальные опасения относительно безопасности долгосрочного ингибирования IL-1. Рецептор IL-1 присутствует почти во всех человеческих клетках, и IL-1 играет ключевую роль в защите хозяина, заживлении ран и многих других процессах.6 Поэтому необходимо понимать потенциальные сердечно-сосудистые и другие эффекты устойчивого торможения.

Одним из важных подходов к получению такой информации является рандомизированное исследование препаратов, ингибирующих IL-1. Тем не менее, хотя испытания ингибиторов IL-1 показали быстрое снижение тяжести заболевания и симптомов при воспалительных расстройствах, 1, 8 они были слишком короткими или недостаточно активными для оценки влияния на сердечно-сосудистые и другие заболевания. Дополнительный подход заключается в изучении генетических вариантов, которые, как известно, приводят к ингибированию IL-1. Поскольку генотипы фиксированы при зачатии, генетические исследования человека могут помочь предсказать последствия долгосрочного ингибирования IL-1.9, 10

Мы стремились создать генетический балл, который объединяет информацию о rs6743376 и rs1542176, двух некоррелированных вариантах, расположенных выше по потоку от ILRN, гена, кодирующего антагонист рецептора IL-1 (IL-1Ra). Эти варианты являются самыми сильными известными генетическими детерминантами циркулирующих концентраций белка IL-1Ra.11 IL-1Ra является эндогенным ингибитором IL-1, который блокирует активацию рецептора IL-1 либо IL-1α, либо IL-1β1. Этот генетический Таким образом, оценка может имитировать эффекты ингибиторов IL-1 (например, анакина), которые имеют тот же механизм действия, что и IL-1Ra (приложение p 41). Напротив, этот генетический признак не обязательно должен подражать действию лекарств, которые избирательно ингибируют IL-1 (например, MABp1) или IL-1β (например, canakinumab). Мы исследовали этот генетический балл по отношению к ревматоидному артриту и четырем сердечно-сосудистым заболеваниям (диабет типа 2, ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт и аневризма брюшной аорты), а также в исследовательских анализах в отношении дополнительных нарушений и признаков болезни.

На рисунке 1 представлен обобщенный подход к исследованию, а в таблице приведены определения и источники используемых данных. Во-первых, мы построили оценку, содержащую два генетических варианта (rs6743376 и rs1542176), ранее прочно связанные с концентрацией IL-1Ra, 11, а затем исследовали биологическую релевантность оценки путем анализа данных экспрессии генов (рис. 1, приложение pp 1-4) , Во-вторых, мы оценили влияние нашего генетического показателя на циркулирующие концентрации IL-1Ra, интерлейкина 6 (IL-6) и C-реактивного белка (CRP, таблица, приложение pp 5-10). Затем мы сравнили эффекты оценки этих биомаркеров воспаления с анакинрой, рекомбинантной формой IL-1Ra, из существующих рандомизированных пробных данных (приложение p 10). В-третьих, поскольку анакинра лицензирована для лечения ревматоидного артрита, мы оценивали баллы у пациентов с ревматоидным артритом и здоровым контролем (таблица, приложение p 11). В-четвертых, мы оценивали оценку по диабету 2 типа, ишемической болезни сердца, ишемическому инсульту и аневризме брюшной аорты (таблица, приложение стр. 11-12), поскольку каждое из этих расстройств либо исследуется как результат в исследованиях ИЛ- 1, 1 или ранее были надежно связаны с функциональным генетическим вариантом воспаления 31 или и тем, и другим. В-пятых, чтобы получить представление о механизмах, которые могут связывать IL-1α / β-сигнализацию с сердечно-сосудистыми нарушениями, мы провели поисковый анализ оценки по признакам болезни (приложение стр. 13-15). В-шестых, чтобы помочь предсказать широкие эффекты долгосрочного двойного ингибирования IL-1α / β, мы исследовали оценку в отношении нескольких дополнительных расстройств (приложение p 12).

Чтобы исследовать биологическую релевантность генетического показателя, мы исследовали ассоциации с концентрациями генов мРНК в области rs6743376 и rs1542176. Мы получили доступ к информации из ресурса экспрессии человеческих существ с несколькими тканями, которая содержит информацию о линиях клеток жировой ткани, кожи и лимфобластоидов от 850 человек, а также от проекта Genot-Tissue Expression, который включает информацию о 13 разных типах тканей, полученных из 60-170 люди.

В до 63 442 участниках мы подсчитали влияние генетического показателя на концентрации IL-1Ra, IL-6 и CRP, используя данные исследования сердечно-сосудистой системы, исследование сердца в Копенгагене, общее исследование населения в Копенгагене, европейское перспективное исследование Исследование рака и питания — сердечно-сосудистых заболеваний, исследование SardiNIA и консорциум UK10K (таблица, приложение pp 5-10, 21-22 и 29).

Чтобы сравнить влияние на биомаркеры воспаления аллелей IL-1Ra-подъема с анакинрой, мы провели систематический обзор опубликованных рандомизированных исследований, включая данные для 1125 пациентов в восьми исследованиях (приложение pp. 10, 38, 44). Мы рассчитали стандартизированные лечебные эффекты для анакинронных доз 75 мг или 100 мг (наиболее широко используемые дозы при лечении ревматоидного артрита) по концентрациям воспалительных биомаркеров, а затем объединили результаты с помощью взвешенного мета-анализа с использованием инверсного дисперсии с фиксированным эффектом.

В 453 411 общих участников мы исследовали генетический балл по отношению к ревматоидному артриту и четырем сердечно-сосудистым заболеваниям (диабет 2 типа, ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт и аневризма брюшной аорты). Для каждого беспорядка мы искали результаты от крупнейшего доступного консорциума. При ревматоидном артрите мы получили результаты от Окады и коллег, 15, 32 для диабета типа 2, из консорциума репликации диабета и метаанализа и европейского перспективного исследования рака и питания — InterAct 16, 17, 18 для аневризмы брюшной аорты , из консорциума генетики аневризмы брюшной аорты, 26, 27, 28, 29, 30 и ишемического инсульта, из консорциума METASTROKE (приложение pp 26 и 29) .25

Для ишемической болезни сердца у нас был доступ к данным уровня исследования для 70 532 пациентов и 126 374 контрольных. Для 98 961 из этих участников (36 650 пациентов и 62 311 контрольных) мы сделали генотипирование de-novo rs6743376 и rs1542176 (таблица и приложение pp 5-8). Мы сделали генотипирование с использованием настраиваемых массивов в центральной лаборатории техническими специалистами, замаскированными в фенотипический статус образцов участников для следующих пяти исследований, в которых участвовали данные на уровне участников: Бангладешский риск изучения острых сосудистых событий, исследование сердца в Копенгагене, копенгагенское ишемическое сердце Болезнь / Копенгагенское общее исследование населения, европейское перспективное исследование рака и питания — исследование сердечно-сосудистых заболеваний и риск инфаркта миокарда в Пакистане (приложение стр. 9 и 23-25). Аналогичные методы были использованы в трех исследованиях, которые использовали генотипирование de-novo в местных лабораториях (deCODE, немецкое исследование по изучению инфаркта миокарда и исследование геномики сердца Оттавы / клиника Кливленда GeneBank). Мы дополнили генотипирование существующими табличными данными из трансатлантических коронарных артерий, основанных на геноме, репликации генома и метаанализа и конъюнктивов генетической генетики коронарных артерий, 19, 20, что позволило нам определить случаи и меры контроля в каждой категории аллелей генетического показателя (приложение p 12). Около 90% пациентов имели инфаркт миокарда или другие крупные острые коронарные события; остальная часть имела только ангиографические доказательства (например,> 50% коронарного стеноза, приложение С. 35-36).

В до 116 937 участников мы провели поисковый анализ генетической оценки по отношению к различным признакам болезни, чтобы получить представление о механизмах, которые могут связывать передачу IL-1α / β с кардиометаболическими нарушениями. Мы впервые исследовали 18 обычных кардиометаболических факторов риска (общий холестерин, холестерин ЛПВП, триглицериды, холестерин ЛПНП, 33, 34 аполипопротеина А1 и В, липопротеин [а], систолическое и диастолическое артериальное давление, глюкоза натощак, 35 HbA1c, 36 натощак инсулина, 35 2 ч глюкозы, 37
постин проинсулин, высота 38, ИМТ, окружность талии и соотношение талии и бедер) .39, 40 Для каждого признака мы искали результаты из самого большого доступного консорциума (приложение р 33), дополненного данными из генотипирования de-novo из пяти ранее упомянутые ранее данные об уровне участников (приложение стр. 5-8 и 21-22). Когда мы отметили наводящие ассоциации между генетическим признаком и конкретными проатерогенными концентрациями липидов, мы распространили это исследование на дополнительные признаки, включая метаболические профили (например, метаболомию ядерного магнитного резонанса), субклинические сердечно-сосудистые фенотипы (например, толщину интима-среды сонных артерий) и (например, регуляторный CD4 T-клеток). В приложении стр. 33-34 подробно описываются биологические признаки, которые мы изучили.

В общей сложности 205 329 пациентов и 423 905 контрольных случаев мы провели поисковый анализ генетической оценки по сравнению с 24 дополнительными нарушениями предлагаемой релевантности для сигнализации IL-1, включая аутоиммунные, дегенеративные, неопластические и инфекционные заболевания. Опять же, мы искали результаты от крупнейших доступных консенсусов, связанных с конкретными заболеваниями. В приложении стр. 13-15, 27-28 и 30-34 содержится полный отчет о расстройствах, которые мы исследовали.

Мы построили генетический балл для ингибирования IL-1, подсчитав количество аллелей, увеличивающих IL-1Ra, то есть C-аллели у rs6743376 и rs1542176 (приложение p 2). Наша цель состояла в том, чтобы исследовать значимость биологически значимого генетического показателя до восьми заранее определенных результатов, т. Е. Трех растворимых воспалительных биомаркеров, ревматоидного артрита и четырех кардиометаболических нарушений. Чтобы уменьшить вероятность артефактных результатов и дать возможность анализировать дополнительные данные, мы построили альтернативный балл, состоящий из двух других аллелей, увеличивающих IL-1Ra (rs6759676 и rs4251961, каждый из которых коррелирован с одним из вариантов, используемых в основном баллах), что были идентифицированы в отдельном объединенном исследовании генома концентрации IL-1Ra41 (приложение p 3). Мы сделали допущения для изучения восьми основных результатов с использованием скорректированного Бонферрони значения порогового значения p = 0 · 006 (т. Е. 0 · 05/8). Для исследовательских анализов (рисунок 1) мы использовали в качестве рекомендаций для интерпретации: p = 0 · 003 (0 · 05/18) для анализа 18 обычных сердечно-сосудистых факторов риска и p = 0 · 002 (0 · 05/24) для анализ дополнительных 24 расстройств. Мы не могли использовать данные из массивов генов, у которых не было информации обо всех rs6743376 и rs1542176, или подходящих прокси (например, CardioMetabochip, Immunochip, ITMAT-Broad-CARE или Exome array [Illumina, California, USA]). Мы включили информацию об участниках европейской или южноазиатской родословной, но не на восточных азиатах (rs6743376 и rs1542176 — коррелированные варианты на востоке Азии, предотвращая создание соответствующей генетической оценки, приложение pp 3 и 42).

Чтобы проанализировать данные сводного уровня от консорциумов, мы провели метаанализ с фиксированным эффектом отдельных эффектов rs6743376 и rs1542176, поскольку эти два варианта являются независимыми в популяциях предков европейской и южноазиатской популяции (r2 = 0 · 00; D ‘= 0 · 03 в 1000 геномах) .42 При анализе имеющихся данных отдельных участников мы естественным образом изменяли значения биомаркеров воспаления и другие непрерывные признаки, которые имели искаженные распределения. Мы регрессировали стандартизованные значения признаков по генетическому признаку, корректируя по возрасту, полу и основным компонентам происхождения. Чтобы помочь сравнивать маркеры, мы в основном выражали ассоциации как различия в концентрациях SD и, во-вторых, как процентные различия. Для переменных, преобразованных в loge, мы получили процентные изменения в качестве показателя объединенных различий, преобразованных в loge. Для не-log-преобразованных переменных мы получили процентное изменение со ссылкой на объединенное среднее каждой переменной в исследованиях. Для оценок, полученных от консорциумов, среднее значение и SD соответствовало среднему значению самого крупного исследования. Для всех анализов мы использовали полный анализ участников, т. Е. Исключили участников с отсутствующими данными.

Для оценки ассоциаций генетического балла с результатами дихотомических заболеваний мы использовали модели логистической регрессии, которые были скорректированы с учетом возраста, пола и основных составляющих предков. При анализе табличных данных мы использовали модели логистической регрессии для оценки отношения шансов на аллели или расчетных коэффициентов шансов в каждой категории баллов по сравнению со ссылочной категорией. Мы оценили отношения доза-ответ для генетического показателя с концентрациями IL-1Ra или риска коронарной болезни сердца, независимо от произвольно выбранной контрольной группы, путем причисления оценки плавающей дисперсии к каждой категории, включая контрольную группу, по методу Пламмера.43 Мы анализировали отдельно по результатам исследования и объединили β-коэффициенты во всех исследованиях с использованием метаанализа с обратным изменением по методу фиксированного эффекта. Мы оценивали гетерогенность со статистикой I2. Чтобы проверить отклонение от линейной ассоциации доза-реакция генетического балла с риском ишемической болезни сердца, мы сравнили пригодность моделей, которые предполагали линейную тенденцию генетической оценки, к тем, которые не делали предположений о форме ассоциации, используя тест отношения правдоподобия. Мы использовали Stata 13.1 для статистического анализа.

Финансисты исследования не играли никакой роли в разработке исследований, сборе данных, анализе данных, интерпретации данных или написании отчета. DF и JD имели полный доступ ко всем данным в исследовании и несут окончательную ответственность за решение подать заявку на публикацию.

Частота IL-1Ra-поднимающих аллелей составляла около 30% для rs6743376 и 50% для rs1542176. Анализ Энциклопедии ДНК-элементов (ENCODE) предположил, что локус вокруг rs6743376 и rs1542176 является генно-регуляторной областью (приложение p 42). В Ресурсе экспрессии человеческих существ с множественными тканями мы отметили значительные ассоциации между генетической оценкой и концентрацией мРНК IL1RN в подкожной жировой ткани (p = 3 · 9 × 10-6) и лимфобластоидных клеточных линиях (p = 1 · 7 × 10-4; приложение стр. 20 и 42-43). Однако в этих тканях (и примерно в десяти дополнительных тканях, которые мы изучали в проекте Genotype-Tissue Expression, приложение p 4), мы не отметили значимых ассоциаций между этим показателем и концентрациями других генов в этой области мРНК (данные не показаны) ,

Мы отметили грубо лог-линейную зависимую от дозы ассоциацию генетического показателя с концентрацией IL-1Ra (рис. 2, приложение р 43). Для каждого наследуемого C1-аллеля IL1RN концентрации IL-1Ra увеличивались на 0,22 SD (95% ДИ от 18 до 0 · 25, 12,5%, p = 9 · 3 × 10-33), концентрации IL-6 уменьшилось на 0 · 02 SD (-0 · 04 до -0 · 01; -1 · 7%, p = 3 · 5 × 10-3), а концентрации CRP уменьшились на 0 · 03 SD (-0 · 04 до — 0 · 02; -3 · 4%, p = 7 · 7 × 10-14, фиг. 3). Влияние генетической оценки на эти биомаркеры воспаления было направленно согласуется с результатами, наблюдавшимися в исследованиях анакина. Однако абсолютные per-аллельные эффекты генетической оценки были намного слабее, чем эффекты анакины. Отношение пер-аллельных коэффициентов со счетом составляло 0 · 97 (0 · 95-0 · 99; p = 9 · 9 × 10-4) для ревматоидного артрита, 0 · 99 (0 · 97-1 · 01; p = 0 · 47) для диабета 2 типа, 1 · 03 (1 · 02-1 · 04; p = 3 · 9 × 10-10) для ишемической болезни сердца, 1 · 00 (0 · 98-1 · 02; p = 0 · 92) для ишемического инсульта и 1 · 08 (1 · 04-1 · 12; p = 1 · 8 × 10-5) для аневризмы брюшной аорты (рис. 4).

В вспомогательных анализах мы отметили, что каждый из rs6743376 и rs1542176 имел эффекты сходного размера, как при концентрации IL-1Ra, так и в группе риска сердечно-сосудистых заболеваний (приложение pp. 46-47). Мы использовали альтернативный балл, описанный в разделе методов, состоящем из двух следующих SNP (rs6759676 и rs4251961, каждый из которых коррелирован с одним из SNP, используемым в нашем основном баллах) (приложение стр. 17 и 50-51). Коэффициенты шансов на аллеле с альтернативной оценкой были аналогичны отношениям первичной оценки ревматоидного артрита (отношение шансов 0 · 96 [0 · 94-0 · 98, p = 4 · 7 × 10-4]), диабет типа 2 (1 · 00 [0 · 98-1 · 01; p = 0 · 53]), ишемическая болезнь сердца (1 · 03 [1 · 02-1 · 04; p = 3 · 7 × 10-8]) и аневризма брюшной аорты (1 · 04 [1 · 01-1 · 08; p = 0 · 011], приложение стр. 50-51).

Мы отметили грубо лог-линейную и зависимую от дозы связь между оценкой и коронарной болезнью сердца (рис. 2), без каких-либо доказательств, подтверждающих существование нелинейной ассоциации (p = 0, 59). Для 3% людей, которые несли четыре IL-1Ra-поднимающих аллеля, отношение шансов для ишемической болезни сердца составляло 1 · 15 (1 · 08-1 · 22, p = 1 · 8 × 10-6). Результаты были схожими в анализах, ограниченных исследованиями инфаркта миокарда (приложение p 49). Мы не проводили анализ доза-ответ для других основных результатов исследования, потому что у нас не было достаточной мощности.

Мы отметили, что для каждого аллеля генетическая оценка ассоциировалась с увеличением 0 · 016 SD (0 · 009-0 · 022) (0,3%, p = 5 · 8 × 10-7) в общей концентрации холестерина, 0 · 014 SD (0 · 007-0 · 022) увеличение концентрации холестерина ЛПНП (0 · 3%, p = 9 · 5 × 10-5) и 0 · 009 SD (0 · 003-0 · 015) увеличение концентрации триглицеридов (0,4%, p = 2 · 6 × 10-3, фиг.5, приложение p 18). Чтобы оценить, какая часть ассоциации, которую мы наблюдали между генетическим признаком и ишемической болезнью сердца, могла быть обусловлена ​​концентрацией холестерина ЛПНП, мы оценили причинный эффект изменения жизненного цикла концентрации холестерина в ЛПНП двумя способами. Во-первых, наша генетическая оценка использовала опубликованные сообщения, в которых были описаны варианты, которые были достоверно и исключительно связаны с концентрациями холестерина ЛПНП.44 Во-вторых, наша фенотипическая оценка использовала отдельные данные об участниках для долгосрочных средних концентраций липидов в сыворотке у 302 430 участников в сотрудничестве с новыми факторами риска .45 Эти дополнительные подходы дали широко согласованные выводы, предполагая, что концентрация холестерина ЛПНП может составлять 20-40% от ассоциации, которую мы наблюдали между оценкой и риском ишемической болезни сердца (приложение стр. 18-19).

Мы не наблюдали четких доказательств ассоциаций между оценкой и концентрацией аполипопротеина В, возможно, потому, что имеющиеся данные об аполипопротеине В были примерно на пятую по величине, чем для общего холестерина. Точно так же мы не наблюдали ясного подтверждения ассоциаций между счетом и несколькими гликемическими признаками. Возможно, потому, что у нас вообще была низкая способность изучать некоторые черты, мы не заметили каких-либо четких ассоциаций генетического балла с рядом проатерогенных липидных подклассов, метаболитов и других промежуточных признаков (например, толщина сонной артерии интимы, наличие каротидной бляшки , или скорость пульсовой волны сонной артерии, приложение р 37). По этим признакам мы обычно анализировали данные примерно на одну десятую от числа участников, которых мы изучали для общего холестерина.

Мы не наблюдали четких доказательств ассоциации между оценкой и любым из 24 дополнительных расстройств, которые мы изучали, включая ряд аутоиммунных, неопластических, дегенеративных и инфекционных заболеваний. Однако мы отметили существенные различия в количестве доступных данных (и, следовательно, способности обнаруживать ассоциации) по разным нарушениям, которые мы исследовали (приложение стр. 54-56).

Препараты, такие как анакинра, которые продуцируют двойное ингибирование IL-1α / β, лицензированы для лечения воспалительных заболеваний, но долгосрочные эффекты такого лечения на сердечно-сосудистые и другие исходы остаются неизвестными (панель). Наш мощный и многослойный анализ генетических данных человека показал удивительный вывод о том, что устойчивое двойное ингибирование IL-1α / β может увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний, частично за счет увеличения проатерогенных липидов. Эти результаты дают новое представление о клинических и биологических эффектах передачи сигналов IL-1α / β.

Мы привязали наше исследование к генетической оценке, которая была связана с повышением активности IL-1Ra и которая вызывала эффекты на растворимые биомаркеры, согласующиеся с ингибированием IL-1α / β. Биологическая релевантность оценки была предложена его исключительной ассоциацией с концентрациями мРНК IL1RN в двух тканях, ее грубо лог-линейной зависимостью доза-реакция с растворимой концентрацией IL-1Ra и ее воздействием на растворимые биомаркеры воспаления, которые были направленно согласованы с Anakinra. Мы изучили этот генетический балл по отношению к ревматоидному артриту, расстройству, уже обработанному анакинрой. Мы отметили, что наша оценка была связана с уменьшением риска ревматоидного артрита, нового открытия, которое повышает актуальность нашего показателя до известных клинических эффектов ингибирования IL-1α / β. Это открытие повышает вероятность того, что долгосрочное ингибирование IL-1α / β может предотвратить (или хотя бы задержать) развитие ревматоидного артрита. Более того, этот вывод является еще одним примером перекрытия, отмеченного между мишенями, связанными с генами, участвующими в ревматоидном артрите, и уже одобренными для него обработками.15

Однако, в отличие от ожиданий, некоторые из наших данных свидетельствуют о том, что долгосрочное ингибирование IL-1α / β может увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний. Во-первых, наш генетический балл ассоциировался с повышенным риском ишемической болезни сердца примерно грубо лог-линейным и дозозависимым образом, аналогичным той ассоциации, которую мы наблюдали между тем же счетом и концентрацией IL-1Ra. Однако даже в совокупности исследователи исследований анакинры зарегистрировали менее 40 ишемических заболеваний сердца (приложение pp. 16 и 39-40), и ни одна из них специально не затронула безопасность сердечно-сосудистой системы. Таким образом, мы не смогли сравнить наши результаты по сердечно-сосудистым рискам с результатами рандомизированных исследований.

Во-вторых, мы отметили потенциальные ассоциации между генетическим признаком и повышенными концентрациями холестерина ЛПНП и триглицеридов. В нашем анализе моделирования было показано, что такие ассоциации могут объяснить примерно треть наблюдаемой связи между оценкой и увеличением риска коронарной болезни сердца.45, 49 Однако мы снова не смогли с уверенностью сравнивать наши результаты с результатами соответствующих рандомизированных исследований. Выводы из двух небольших исследований анакинрин (вместе состоящих из менее 100 участников) 46, 47 не показали значительного увеличения концентрации проатерогенных липидов, но величина увеличения липидов, обнаруживаемая в этих исследованиях, неизвестна, поскольку исследования не привели к количественным результатам. Напротив, исследователи исследования canakinumab (селективного ингибитора IL-1β) у примерно 500 участников50 сообщили о значительных повышениях концентрации триглицеридов (но не LDL-холестерина). Однако актуальность нашего генетического показателя для canakinumab является неопределенной, потому что, хотя наша оценка должна имитировать эффекты двойного ингибирования IL-1α / β, она не обязательно отражает селективное ингибирование IL-1β. Действительно, мы отмечаем, что подходящих генетических оценок не существует, что отличает эффекты длительного ингибирования IL-1α от долгосрочного ингибирования IL-1β, а два цитокина кажутся отчетливыми и не избыточными.6, 51 Следовательно, наши результаты не обязательно имеют значение для испытаний, таких как исследование противовоспалительного тромбоза Canakinumab, которое предназначено для тестирования селективного ингибирования IL-1β при вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.4, 52

В-третьих, наша генетическая оценка была связана с повышенным риском аневризмы брюшной аорты. В то время как наши данные показывают, что ингибирование передачи IL-1α / β может увеличить риск ишемической болезни сердца и аневризмы брюшной аорты, результаты предыдущих генетических исследований человека (включая наши собственные) показали, что ингибирование передачи сигналов IL-6 может фактически уменьшить риск этих расстройств.53, 54, 55 Вместе эти данные подчеркивают сложность воспалительных путей, лежащих в основе сердечно-сосудистых заболеваний. Исследования необходимы, чтобы помочь понять механизмы, которые объясняют расходящиеся эффекты этих двух взаимосвязанных путей воспаления.

Наши результаты также бросают вызов исследованиям у животных, которые сообщили об уменьшении атеросклероза или замедлении роста аневризмы после фармакологического двойного ингибирования IL-1α / β или генетической делеции компонентов системы IL-1α / β.56, 57 Например, результаты из некоторых исследований мышей без рецептора IL-1 предложили защитную роль передачи IL-1α / β при атеросклерозе.58 Контраст между большинством предыдущих исследований на животных и результатами нашего изучения генетических данных человека может быть обусловлен, по крайней мере, отчасти, к ограниченной способности модельных организмов полностью представлять иммунную систему человека и сердечно-сосудистые заболевания человека.59

В-четвертых, мы не отметили никаких свидетельств ассоциаций между нашим генетическим признаком и риском диабета типа 2, чувствительностью к инсулину, другими гликемическими признаками, артериальным давлением или ожирением. Для сравнения, исследователи трех небольших рандомизированных исследований анакины (в общей сложности около 150 участников) 46, 47, 48 сообщили о конфликтующих результатах в отношении эффектов на значения HbA1c. Кроме того, результаты исследования canakinumab у около 500 участников не показали значительного снижения значений HbA1c50. Тем не менее, наше генетическое исследование имело значительно меньшую мощность для оценки диабета 2 типа и показателей гликемии, чем это было сделано для оценки ишемической болезни сердца и проатерогенных липиды. Следовательно, хотя наши результаты свидетельствуют о том, что долгосрочное ингибирование IL-1α / β вряд ли предотвратит диабет типа 2 или улучшит метаболические особенности, связанные с этим заболеванием, 46, 47 могут потребоваться дополнительные исследования для оценки любых умеренных эффектов. Аналогичные соображения относятся к нулевой связи между нашим генетическим признаком и риском ишемического инсульта.

У нашего исследования были сильные и потенциальные ограничения. Одной из сильных сторон было то, что мы использовали заранее определенный план анализа. Мы также воспроизвели наши основные результаты, используя альтернативный генетический счет, который содержал различные варианты из тех, которые использовались в нашем основном балла. Мы получили результаты примерно от 1 миллиона человек во всемирных консорциумах с соответствующими заболеваниями и особенностями, которые мы дополнили данными генотипирования de-novo почти у 100 000 участников. Поскольку мы показали, что наш генетический балл был исключительно связан с концентрациями мРНК IL1RN в линиях жировой ткани и лимфобластоидных клеток, ассоциации, которые мы наблюдали с генетической оценкой сердечно-сосудистых заболеваний и признаков, вряд ли были бы вызваны соседними генами или вариантами. Однако у нас не было доступа к данным для других потенциально значимых тканей (например, первичных лейкоцитов или гепатоцитов). Поскольку наша генетическая оценка должна предоставлять информацию о последствиях непрерывного ингибирования IL-1α / β, снижение передачи IL-1α / β с ранней жизни может привести к компенсационным изменениям, которые влияют на риск сердечно-сосудистых заболеваний. Однако наша генетическая оценка ассоциировалась с уменьшением концентрации как IL-6, так и CRP у взрослых, что соответствовало ожидаемым последним эффектам некомпенсированного ингибирования IL-1.

Одним из ограничений нашего исследования является то, что его результаты могут предполагать только качественное согласование эффектов на биомаркеры воспаления нашего генетического бана и анакинру. Генетическое и фармакологическое ингибирование IL-1 различаются по величине и длительности ингибирования, что проявляется в 5-10-кратных более слабых эффектах, которые мы наблюдали в отношении нашего генетического показателя по биомаркерам воспаления по сравнению с анакинрой. У немногих людей в рандомизированных исследованиях анакинры были измерены концентрации IL-1Ra. Кроме того, в то время как анакинра в основном изучалась в испытаниях людей с ранее существовавшими воспалительными расстройствами, мы относили наш генетический показатель к биомаркеры воспаления главным образом у здоровых людей.

По вышеуказанным причинам данные в этом отчете трудно использовать для оценки величины потенциальной сердечно-сосудистой опасности, связанной с двойным ингибированием IL-1α / β. Тем не менее, надежные, но умеренные ассоциации, которые мы идентифицировали в этом исследовании между генетическим ингибированием IL-1α / β и сердечно-сосудистым риском, не исключают значительного клинического эффекта, поскольку размер отношения шансов, присущих естественным изменениям в конкретном гене, не имеет никакого отношения к размеру опасности или пользы, которые могут возникнуть в результате вмешательства, направленного на путь, который идентифицирует ген.10 Например, статины оказывают существенное снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний, несмотря на небольшие ассоциации между общими вариантами генов, которые являются мишенью статинов (LDLR и HMGCR) и ишемической болезни сердца.9 В итоге наше исследование, введшее концепцию использования широкоугольного генетического подхода для прогнозирования широких фенотипических эффектов возмущения биологического пути, предоставило новое представление о клинических и биологических эффекты двойной IL-1α / β-сигнализации в отношении нескольких кардиометаболических нарушений и признаков болезни.

Корреспонденция: д-р Дэниел Фрейтаг или профессор Джон Данеш, Координационный центр консорциума консорциума «Интерлейкин 1», Департамент общественного здравоохранения и первичной медико-санитарной помощи, Кембриджский университет, Исследовательская лаборатория Strangeways, Кембридж CB1 8RN, Великобритания IL1GC@medschl.cam.ac.uk

Для консорциума репликации диабета и анализа метаанализа см. Http://diagram-consortium.org

Это онлайн-издание было исправлено. Исправленная версия впервые появилась на thelancet.com/diabetes-enocrinology 21 мая 2014 года

Дополнительное приложение

Эта работа финансировалась Британским советом по медицинским исследованиям (G0800270), Британским фондом сердца (SP / 09/002), Британским национальным институтом исследований в области здравоохранения Кембриджского центра биомедицинских исследований, Европейского исследовательского совета (268834) и Рамочной программой Европейской комиссии 7 ( ЗДОРОВЬЕ-F2-2012-279233). Финансирование исследований компонентов в этом анализе приводится в приложении. Мюррей Кларк, Филип де Ягер, Питер Либби, Зиад Маллат, Надим Сарвар и Джон Тодд предоставили полезные комментарии к более ранней версии рукописи. Соавторы перечислены в приложении pp. 65-86. Полный набор подтверждений приведен в приложении стр. 87-96.

Письменный комитет состоял из DFF, ASB, PW, JMMH, SBu, SKap, AMW, MSw, JRS, AR, DCr, BGN, DS, SGT и JD. DFF, ASB, PW, SBu, SKap, SGT и JD способствовали концепции и дизайну исследования. PG, MJB, GTJ, AvR, DRC, MA-K, GFM, IBW, CDL, LB, SW, AF, SAL, MM-N, SDT, EZ, AS, HH, DFE, TE, HG, RSH, SN, SSa, NS, HSM, NJW, DJR, MR, TA, TBH, VG, AH, OHF, RT, BMP, MF, HW, ASH, NJS, WM, RCl, RCo, JSK, JCC, SKat, RM, JE, AK, HS, KS, UT, JDW, AT-H, DSA, AM, EDA, RCh, BGN, DS и JD, набранных и охарактеризованных участников. ASB, JMMH, RY, WHK, SSp, SFN, LAL, MJB, GTJ, RAS, SBe, PIWdB и JE работали в лабораторных и управляемых данных. DFF, PW, JMMH, SKap, RY, WHK, EH, SFN, LAL, MJB, GTJ, RAS, SBe, EP, GTh, TK, LZ, MN, RD, WZ, JCH, MK, GED, CPN, AG, JCB, AD, SL, AVS, LQ, AFB, FNGvH, GTr, HK, MDR, SSV, DCC, JM, MdA, IJK, PLP, CAM, EPB, OG, DRC, DSC, LJR, JAP, JH, NJT, MA-K, JK, GFM, AP, MG, YLi, NF, MFK, SKG, CDL, LB, MAB, DME, SBa, MAF, HB, SAL, MM-N, JFF, NLS, MSu, EZ, KP, MAN, AS, CP, JPB, HH, DFE, DT, IPT, MD, KH, GM, TE, HG, JMA, MH, NW, YW, DCh, RSH, MMI, DTB, MHL, NKH, YLu, SN, и МБ внесли свой вклад. DFF, ASB, JMMH, SBu, SKap и SGT отвечали за данные и статистический анализ. DFF, ASB, PW, JMMH, SBu, SKap, AMW, MSw, JRS, AR, DCr, BGN, DS, SGT и JD составили рукопись. Все авторы внесли свой вклад, прочитали и утвердили окончательный вариант отчета.

Работа DFF, ASB, SGT, JRS, AR, JMMH, SKap, AMW, SB и JD была поддержана грантами, присуждаемыми JD из Британского совета по медицинским исследованиям, British Heart Foundation, Британского национального института исследований в области здравоохранения, National Институт исследований здоровья Кембриджский центр биомедицинских исследований, Европейский исследовательский совет, Рамочная программа Европейской комиссии 7, Национальные институты здравоохранения США, Merck, Novartis, GlaxoSmithKline и Pfizer. JD получил консультационные услуги от Merck, Novartis, GlaxoSmithKline и Pfizer, а также гранты от Denka, diaDexus, Международного центра Fogarty, Roche, UK Biobank, Merck, Pfizer, GlaxoSmithKline и Novartis за пределами представленной работы. ASB сообщает о грантах от Pfizer, Merck и Novartis, за пределами представленной работы. DCr имеет патенты на генетические патенты IL, связанные с обнаружением и лечением раннего начала расстройств, связанных со старением, и диагностики сердечно-сосудистых заболеваний. DCr также получил гранты от Novartis для исследований за пределами представленной работы. Все остальные члены письменного комитета не заявляют никаких конкурирующих интересов.

Дизайн исследования

CRP = С-реактивный белок. GWAS = исследование ассоциации генома. IL-1Ra = антагонист рецептора интерлейкина-1. IL-6 = интерлейкин 6; RCT = рандомизированное контролируемое исследование. * Относится к ресурсу экспрессии человеческого языка с несколькими тканями и экспрессию генотипа-ткани.

Соотношение количества аллелей генетической оценки с растворимыми концентрациями IL-1Ra и риска развития ишемической болезни сердца

Размеры ячеек соответствуют количеству случаев ишемической болезни сердца или участников с измерениями концентрации IL-1Ra, способствующими анализу. Шкалы ошибок представляют собой 95% CI, рассчитанные с использованием метода Plummer.43. Оценки получены из метаанализа с фиксированным эффектом конкретных исследований. Сопутствующие исследования перечислены в приложении С. 35-36. Основные результаты исследования, используемые для построения этой фигуры, приведены в приложении p 48, который включает в себя специальные таблицы для конкретных случаев и контрольные показатели в каждой категории баллов, коэффициенты шансов, специфичных для исследования, и объединение этих результатов во вкладных исследованиях. IL-1Ra = антагонист рецептора интерлейкина-1.

Воздействие на биомаркеры воспаления генетического показателя по сравнению с введением 75 мг или 100 мг анакина в восьми рандомизированных исследованиях

Бары ошибок показывают 95% ДИ. Чтобы обеспечить сопоставление величины ассоциаций между несколькими разными маркерами, мы провели анализ со стандартизованными единицами измерения для каждого маркера. Ассоциации представлены в дозе анакинры в дозе 75 мг или 100 мг по сравнению с плацебо или изменении аллелей в биомаркере, выраженном в виде SD. Описание исследования, оценки индивидуальных исследований и результаты метаанализа представлены для результатов испытаний в приложениях pp 16, 38 и 45. Генетический анализ также представлен в приложении p 46. CRP = C-реактивный белок. IL-1Ra = антагонист рецептора интерлейкина-1. IL-6 = интерлейкин 6.

Ассоциации генетического балла с ревматоидным артритом и четырьмя кардиометаболическими нарушениями

Размеры ящиков соответствуют количеству случаев, способствующих анализу. Бары ошибок показывают 95% ДИ. Сводные статистические данные по отдельным однонуклеотидным полиморфизмам в генетической оценке представлены в приложении p 56. Анализ коронарных сердечных заболеваний основан на метаанализе фиксированных эффектов табличных данных на уровне исследования, предполагая модель для каждой аллели. Оценки индивидуального исследования и результаты метаанализа приведены в приложении p 47. Значение I2 для гетерогенности между исследованиями для анализа ишемической болезни сердца составляло 28,2% (p = 0,11). Однако для других конечных точек мера гетерогенности между исследованиями не могла быть рассчитана, потому что каждый из коэффициентов шансов вытекает из единого результата, предоставленного консорциумом. Анализ подтипов ишемического инсульта приведен в приложении p 52. IL-1 = интерлейкин 1. NA = неприменимо. * Сопутствующие данные включают, в частности, rs6761276 [T] в качестве прокси для rs6743376 [C].

Ассоциации генетического балла с сердечно-сосудистыми и метаболическими факторами риска

Размер ячеек соответствует количеству участников, участвующих в анализе. Шкалы ошибок представляют собой 95% CI. Чтобы обеспечить сопоставление величины ассоциаций по нескольким различным признакам, мы провели анализ со стандартизованными единицами измерения для каждого признака. Ассоциации представлены как аллельные изменения в характеристиках, выраженных как SD. Дополнительная информация о проведенных исследованиях и более широком спектре факторов риска и биомаркеров, чем показано на рисунке, приведена в приложении стр. 17-18, 21-22, 33-34, 37 и 53. Значение I2 показывает гетерогенность между исследованиями , Для холестерина ЛПНП, инсулина, 2 ч глюкозы и проинсулина оценки получены из итоговых результатов одного единственного консорциума, для которого статистические данные гетерогенности недоступны. Для большинства когорт (о которых были доступны соответствующие данные), анализ липидов и артериального давления исключал людей, принимающих препараты для снижения уровня липидов или снижения артериального давления. Анализ гликемических признаков исключал людей с известным диабетом. NA = неприменимо. * Сопутствующие данные включают, в частности, данные по rs6761276 [T] в качестве прокси для rs6743376 [C]. † Не применимо, потому что оценки эффектов получены из одного результата.

Определения и источники данных для основных результатов исследования

CHS = Исследование сердечно-сосудистых заболеваний. CCHS = Копенгагенское исследование сердца в сердце. CGPS = Общее исследование населения в Копенгагене. EPIC-CVD = Европейское перспективное исследование рака и питания — исследование сердечно-сосудистых заболеваний. ACR = Американский колледж ревматологии. СХЕМА = Консорциум репликации диабетической генетики и метаанализа. ADA = Американская диабетическая ассоциация. C4D = Консорциум генетической болезни коронарной артерии. MI = инфаркт миокарда. CARDIoGRAM = трансатлантическая коронарная артериальная болезнь Геномный репликационный и метааналитический консорциум. deCODE = deCODE генетика исследование коронарной болезни сердца. GerMIFS I-V = немецкий инфаркт миокарда. Семейные исследования. OHGS = Исследование геномной болезни сердца Оттавы. CCGB = Кливлендская клиника GeneBank. BRAVE = Бангладеш, риск развития острого сосудистого события. CIHDS = Изучение Ишемической болезни сердца в Копенгагене. PROMIS = Пакистанский риск исследования инфаркта миокарда. TOAST = Испытание Org 10172 в лечении острого инсульта. AAA = аневризма брюшной аорты.

Данные представляют собой n или случаи / элементы управления.

Chowdhury R, ​​и др., Неопубликованные.

Регулярный обзор

Мы искали Medline для рандомизированных клинических испытаний, опубликованных до 18 февраля 2014 года, без каких-либо языковых ограничений, путем комбинирования ключевых слов, связанных с IL-1α / β-блокирующими препаратами, и рандомизированных клинических испытаний, например, «анакинра», «ринонацепт», «IL- 1R1 «и» AMG108 «(полная стратегия поиска приведена в приложении p 10). Мы идентифицировали 29 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований двойных ингибиторов IL-1α / β, таких как анакинра, которые в основном проводились у пациентов с ревматоидным артритом и другими воспалительными расстройствами. 22 из этих исследований сообщили о серьезных побочных эффектах, но никто не оценил безопасность сердечно-сосудистой системы. Исследователи только нескольких небольших исследований46, 47, 48 сообщили о значениях гликозилированного гемоглобина и других метаболических мерах, и они сообщили о конфликтующих результатах. Ни в одном из двух небольших исследований анакина 46, 47 не сообщалось об увеличении концентраций проатерогенных липидов, но они не сообщали о численных результатах.

интерпретация

Наш мощный и многоуровневый анализ генетических данных человека показал удивительный вывод о том, что долгосрочное ингибирование IL-1α / b может увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний, частично, посредством увеличения проатерогенных липидов. Эти данные дают новое представление о клинических и биологических последствиях передачи сигналов IL-1α / β и могут иметь последствия для пациентов, принимающих анакинру и связанные с ними препараты.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *