Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Микрососудистые осложнения при диабетической эректильной дисфункции

Microvascular Complications in Diabetic Erectile Dysfunction
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2811463/

Успехи в лечении эректильной дисфункции (ЭД) и ее неблагоприятное воздействие на качество жизни мужчин и их партнеров побудили исследователей искать новые решения для лечения и лечения ЭД. Введение ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 для лечения ЭД в 1998 году было революционным в том, что оно ознаменовало начало новой эры эффективного и безопасного лечения для восстановления мужской сексуальной функции.

Сегодня ингибиторы PDE5 используются в качестве терапии первой линии для лечения ЭД независимо от их этиологии. Несмотря на то, что миллионы мужчин с ЭД во всем мире успешно лечились этими препаратами, несколько вопросов относительно их эффективности и безопасности и высокий уровень отсева у мужчин, которым назначены эти лекарства, остаются без ответа. Это особенно заметно при диабете, потому что частота ЭД у мужчин с диабетом выше, чем у населения в целом. Фактически, частота ЭД у мужчин с диабетом, как сообщается, достигает 75% у мужчин с многолетней болезнью (1-3). В отличие от высокой эффективности ингибиторов PDE5 в общей популяции (70-89%), только более 50% диабетиков с ЭД положительно реагируют на эти препараты (4). Считается, что нарушенные функции нервных и пенильных сосудов являются основными причинами высокой распространенности ЭД у мужчин с диабетом, и основные причины этой лекарственной устойчивости не полностью поняты.

Недавние данные показывают, что ингибиторы PDE5 оказывают благотворное влияние на другие хронические заболевания. Силденафил недавно был одобрен для лечения идиопатической легочной гипертензии (5). В последнее время в нескольких сообщениях было показано, что ингибиторы PDE5 могут улучшить артериальную функцию (6-9). Кроме того, сообщалось об улучшении симптомов нижних мочевых путей у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (10). Наконец, результаты исследований в области фундаментальных наук и клинических исследований дали многообещающие терапевтические результаты в отношении постоянного использования ингибиторов PDE5 для лечения различных заболеваний, включая ЭД.

Все три ингибитора ФДЭ5 (силденафил, тадалафил и варденафил) подверглись обширной оценке у пациентов с ЭД, вторичными по отношению к гипертонии, периферическим сосудистым заболеваниям, травмам нервов, диабету или послерадикальным операциям на тазе. Частота ответов пациентов с ЭД при этих условиях впечатляет и может достигать 60-70%. У мужчин с диабетом наблюдались нарушения ответа во всех терапевтических испытаниях (11,12). Основными предикторами для успеха лечения были выявлены как имеющие мало диабетических осложнений и хороший гликемический контроль (13). Пациенты с ЭД, вторичные по отношению к радикальной простатэктомии, являются еще одной труднодоступной группой пациентов с ЭД и представляют большой интерес для урологов.

В нескольких недавних публикациях подчеркивалось, что начальное время ответа после перорального приема силденафила, тадалафила и варденафила может быть коротким 15 минут (14-16). Однако такие данные могут привести к плохому обращению, потому что начало ответа у большинства пациентов происходит обычно при достижении максимальной концентрации в плазме (~ 1 ч для силденафила и варденафила и ~ 2 ч для тадалафила). Кроме того, пациентам, принимающим ингибиторы PDE5, следует рекомендовать избегать жирных блюд при приеме этих препаратов перорально, особенно силденафила и варденафила, чтобы получить удовлетворительную эрекцию.

Продолжительность действия различных ингибиторов PDE5 была хорошо документирована во всех предварительных клинических испытаниях. Первоначально сообщалось, что силденафил и варденафил имеют короткую продолжительность действия (максимум 4 часа). В настоящее время клинический опыт показывает, что продолжительность их действия более длительная и может достигать 8-12 ч (17). С другой стороны, продолжительность действия тадалафила составляла первоначально 24 часа. Последовательные испытания и клиническое использование показали постоянную эффективность тадалафила в течение 36 часов (18).

Довольно часто врачи назначают лекарства своим пациентам без каких-либо объяснений. При назначении ингибиторов PDE5 важность приема лекарств на пустой желудок и выбор времени между употреблением наркотиков и половым актом, а также необходимость сексуальной стимуляции для получения эректильной реакции, являются важными проблемами, которые необходимо объяснить пациентам для обеспечения эффективности лекарственного средства , Результаты нескольких исследований выявили несоответствующие инструкции и отсутствие последующих мер в качестве наиболее распространенных причин плохой реакции на ингибиторы PDE5 или плохое соблюдение лекарств. Сообщалось, что 30-50% исходных несовместимых с ингибиторами PDE5 могут быть преобразованы в ответчиков, когда пациенты получают правильные инструкции о том, как использовать препарат (19,20).

Ингибиторы PDE5 являются безопасными лекарственными средствами, и основными противопоказаниями для их использования является одновременное использование нитратов и использование у пациентов с пигментным ретинитом. Несмотря на то, что с момента их клинического введения было поднято несколько вопросов безопасности сердечно-сосудистой системы, результаты последних клинических испытаний и данных клинического фармакологического наблюдения не продемонстрировали увеличения показателей инфаркта миокарда у пациентов, принимающих эти агенты, по сравнению с ожидаемыми показателями в сопоставимых по возрасту популяциях (21, 22). Кроме того, результаты многочисленных исследований доказали не только сердечно-сосудистую безопасность ингибиторов PDE5, но и возможные сердечно-сосудистые преимущества (7,8).

Одной из важных проблем безопасности является совместное введение ингибиторов PDE5 с блокаторами α-адренорецепторов у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Все ингибиторы PDE5, по-видимому, имеют некоторое взаимодействие с блокаторами α-адренорецепторов в отношении снижения артериального давления, но совместное введение редко приводит к клинически значимой ортостатической гипотензии (23).

Недавно Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) предупредило поставщиков медицинских услуг о возможной связи между использованием ингибиторов PDE5 и неартеритной передней ишемической оптической нейропатии (NAION) в ответ на небольшое число (> 50 случаев) постмаркетинговых отчетов о потере зрения у мужчин, принимающих ингибиторы PDE5 (24). Основываясь на имеющихся в настоящее время данных, рекомендуется, чтобы пациенты с историей монооккулярного NAION предупреждали, что введение ингибиторов PDE5 может увеличить риск развития NAION у других глаз. Пациентов, которые имеют факторы риска развития NAION, следует отнести к офтальмологу, прежде чем назначать ингибиторы PDE5. Кроме того, любой человек, принимающий ингибитор PDE5, который развивает зрительные проблемы, должен прекратить прием ингибитора PDE5 и быть замеченным офтальмологом.

Поскольку силденафил был впервые введен для лечения ЭД, по требованию администрация была рекомендуемым способом его введения, и это стало стандартом. Когда на рынок вышли новые ингибиторы PDE5, поддерживался тот же режим администрирования по требованию. В попытке повысить эффективность, особенно у пациентов с тяжелым ЭД, результаты нескольких независимых исследований показали, что ежедневное использование ингибитора ФДЭ5 может играть роль не только в повышении их эффективности, но и при лечении ЭД (25), и что долгосрочное применение ингибиторов PDE5 полезно для ранней реабилитации эндотелиальной функции полового члена после радикальной простатэктомии (26). Более того, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эндотелиальная дисфункция является общей и для ЭД, и для сердечно-сосудистых заболеваний (27). Эндотелиальная дисфункция приводит к снижению способности эндотелиальных клеток высвобождать вазорелаксанты, такие как оксид азота (28,29). Следовательно, ухудшается способность клеток гладкой мускулатуры артериолы эффективно снижаться, и происходит недостаточное увеличение местного кровотока. Сообщалось, что введение ингибиторов PDE5 улучшает эндотелий-зависимую, опосредованную потоком вазодилатацию у курильщиков и пациентов с диабетом или хронической сердечной недостаточностью (30,31). De Young et al. (32) недавно показали, что ежедневное введение ингибиторов PDE5 может привести к улучшению функционирования эректильной ткани в модели диабетического животного. Результаты других исследований установили, что физиологические и клеточные изменения, которые происходят в ЭД, могут быть отменены с долгосрочным введением ингибиторов PDE5. Кроме того, Ayala et al. сообщили, что хроническое ингибирование PDE5 у здоровых жировых мышей счётчиков вызывает эффекты эндотелиальной дисфункции с высоким содержанием жиров и резистентность к инсулину, улучшая энергетический баланс и усиливая действие инсулина in vivo (33).

Новые клинические данные свидетельствуют о том, что этот полезный хронический эффект ингибиторов PDE5 на эндотелиальную и эректильную функцию также может возникать у людей. Сообщается, что хроническая терапия тадалафилом улучшает функцию эндотелия и функцию эрекции у пациентов с ЭД с сердечно-сосудистыми факторами риска (28,34). Первоначально долгосрочное применение ингибиторов PDE5 было рекомендовано пациентам, которые не реагировали на лечение по запросу. В этой ситуации МакМахон (35) сообщил, что значительная часть пациентов, которые ранее считались неответчиками по запросу тадалафила по требованию, а затем назначали 10 мг тадалафила каждые 3 дня, смогли достичь полового акта в 58% случаев. В другом исследовании Mirone et al. (36) сравнили ответ 4 262 мужчин с ЭД и сердечно-сосудистыми факторами риска, которые использовали либо тадалафил по запросу, либо в режиме ежедневной терапии, и сообщали, что те мужчины с ЭД, которые использовали тадалафил в плановом режиме, чаще пытались совершать сексуальные контакты, группы спроса. Кроме того, авторы обоих исследований сообщили о превосходном профиле безопасности тадалафила в хронически обработанной группе.

Другим преимуществом ежедневного введения ингибитора PDE5, по крайней мере для некоторых пар, является не только профиль эффективности, но и большая спонтанность, которую этот режим может придать их сексуальной жизни. Хроническое использование нарушает ассоциативные отношения между принятием лекарства и сексом через 1 час, что является одним из наиболее неприятных недостатков режима по требованию.

Из-за своего фармакокинетического профиля тадалафил, вероятно, является более подходящим лекарством для длительного использования из-за его фармакокинетических свойств. Уровни тадалафила в плазме, принимаемые ежедневно, выше, чем те, которые получены по требованию (37).

Независимо от его огромного потенциала, концепция ежедневного перорального лечения ингибиторами PDE5 была получена с некоторым скептицизмом несколькими клиническими исследователями. Необходимо ответить на некоторые ключевые вопросы и проблемы, а именно: переносимость, тахифилаксия и безопасность у пациентов, страдающих множественными сопутствующими заболеваниями, до того, как этот новый режим лечения будет широко принят.

Уникальный механизм действия и высокая эффективность ингибиторов PDE5 вызвали огромный интерес у исследователей, занимающихся сексуальной дисфункцией. С момента запуска силденафила, который произошел> 10 лет назад, возник новый фокус для базовых и клинических исследований в отношении профиля безопасности и воздействия на другие органы (сосудистую, легочную и мочевую систему) ингибиторов PDE5 из-за их способности лечить другие хронические заболевания. Более того, использование ингибиторов PDE5, которые были установлены как эффективный и безопасный класс лекарств, когда они назначались большинству мужчин с ЭД, восстанавливали сексуальную функцию до нормы. Одним из основных достижений, достигнутых недавно, вероятно, является накопление доказательств того, что хронически применяемые ингибиторы PDE5 могут улучшить эндотелиальную и половую функцию. Ежедневное лечение ингибиторами PDE5 теперь является предпочтительным методом лечения в нескольких группах мужчин с ЭД из-за радикальной простатэктомии и тяжелой эндотелиальной и сосудистой дисфункции, такой как диабет. Было показано, что этот режим лечения приносит пользу молодым мужчинам, у которых этот новый подход к лечению способен восстановить нормальные сексуальные привычки, тем самым устраняя стигму болезни. Тем не менее отсутствие знаний о детальных механизмах, проблемах безопасности и переносимости и издержки могут препятствовать широкому применению этого режима.

Публикация этого дополнения стала возможной частично благодаря неограниченным образовательным грантам от Eli Lilly, Ethicon Endo-Surgery, Generex Biotechnology, Hoffmann-La Roche, Johnson & Johnson, LifeScan, Medtronic, MSD, Novo Nordisk, Pfizer, санофи-авентис, и WorldWIDE.

Не сообщалось о потенциальных конфликтах интересов, имеющих отношение к этой статье.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *