Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Американская диабетическая ассоциация Показания к статинам при сахарном диабете

American Diabetes Association Indications for Statins in Diabetes
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2811452/

Стандарты Американской диабетической ассоциации (ADA) по уходу за диабетом утверждают, что терапию статинами следует начинать у людей с диабетом и другими сердечно-сосудистыми факторами риска с целевым холестерином LDL <100 мг / дл. Кроме того, у пациентов с диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями указывается возможный целевой уровень ЛПНП <70 мг / дл. В этом мини-обзоре мы изучаем доказательства, которые существуют в отношении целей лечения ЛПНП на основе холестерина у людей с диабетом. Из нашего обзора текущей литературы видно, что большинство клинических испытаний были спроектированы с использованием фиксированной дозы статинов, а не на основе подхода, основанного на метотре ЛПНП на основе холестерина (таким образом, отличающегося от общего состава крови глюкозы). Это приводит нас к переоценке нынешних руководящих принципов с особым упором на людей с очень низким уровнем риска и очень высокого риска с диабетом, где доказательства менее надежны. Мы заключаем, что в этом подмножестве индивидуумов с диабетом статиновая терапия должна основываться на существующих данных и предписываться фиксированной дозой.

Изданные ежегодно стандарты клинической помощи ADA отражают основные принципы лечения диабета, основанные на постоянно развивающейся совокупности доказательств для лечения пациентов с диабетом. В стандартах на 2008 год для пациентов с диабетом указано (1) следующее:
Статиновую терапию следует добавлять к терапии образа жизни, независимо от исходных уровней липидов, для пациентов с диабетом а) с явным сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) (А: уровень доказательности, описанный в системе оценки доказательности АДА [Таблица 1]); основной целью является холестерин ЛПНП <100 мг / дл (<2,6 ммоль / л) (А); более низкая цель холестерина ЛПНП 70 мг / дл (1,8 ммоль / л) с использованием высокой дозы статина является вариантом (Е); и b) без ССЗ, которые старше 40 лет и имеют один или несколько других факторов риска ССЗ. Основной целью является холестерин ЛПНП <100 мг / дл (<2,6 ммоль / л) (А).

Для пациентов с более низким риском, чем те, которые указаны выше (например, без явного ССЗ и в возрасте до 40 лет), терапию статинами следует рассматривать в дополнение к терапии образа жизни, если холестерин ЛПНП остается> 100 мг / дл или у лиц с множественным риском сердечно-сосудистых заболеваний факторов (E).

Если пациенты, получающие лечение, не достигли вышеуказанных целей при максимально переносимой терапии статинами, снижение уровня холестерина ЛПНП на 40% от исходного уровня является альтернативной терапевтической целью (А).

Комбинированную терапию с использованием статинов и других агентов, снижающих уровень липидов, можно считать достижимыми для целей липидов, но не оценивались в исследованиях результатов как для сердечно-сосудистых заболеваний, так и для безопасности (E).

Лечение статинами противопоказано при беременности (E).

Система оценки доказательности ADA для рекомендаций клинической практики

Четкие данные из хорошо проведенных обобщаемых рандомизированных контролируемых испытаний, которые находятся в достаточной степени, включая:

Данные из хорошо проведенного многоцентрового испытания

Данные из метаанализа, в который включены оценки качества в анализе

Принуждение неопровержимых доказательств, т. Е. Правило «все или ничего», разработанное Центром доказательной медицины в Оксфорде

Вспомогательные доказательства из хорошо проведенных рандомизированных контролируемых исследований, которые имеют достаточное питание, в том числе:

Свидетельство из хорошо проведенного судебного разбирательства в одном или нескольких учреждениях

Данные из метаанализа, в который включены оценки качества в анализе

Вспомогательные доказательства из хорошо проведенных когортных исследований, в том числе:

Данные из хорошо проведенного проспективного когортного исследования или реестра

Данные из хорошо проведенного метаанализа когортных исследований

Вспомогательные доказательства из хорошо проведенного исследования случай-контроль

Вспомогательные доказательства из плохо контролируемых или неконтролируемых исследований, в том числе:

Доказательства рандомизированных клинических испытаний с одним или несколькими основными или тремя или более незначительными методологическими недостатками, которые могут привести к аннулированию результатов

Данные обсервационных исследованиях с высоким потенциалом для предвзятости (например, серии случаев с сопоставлением с историческим контролем)

Доказательства из серии случаев или отчетов о случаях

Конфликтующие доказательства с весом доказательств, подтверждающих рекомендацию

Экспертный консенсус или клинический опыт

Адаптировано из Американской ассоциации диабета (1).

Эти рекомендации основаны на многочисленных исследованиях, в которых показано преимущество терапии статинами как первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и смертности (2-7). Триалы, такие как совместное исследование диабета аторвастатина (КАРДС), несомненно доказали, что у пациентов с диабетом типа 2 и другие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний следует лечить статином, по-видимому, без учета исходного уровня холестерина ЛПНП (5). Тем не менее, большинство из этих исследований не установили целевой уровень холестерина ЛПНП для лечения, но исследовали влияние предопределенной дозы статина на исход (2-5). Экстраполированные из этих исследований и эпидемиологических данных (8-11), цель ЛПНП 100 мг% представляется адекватной для большинства пациентов. Однако из-за проблемной интерпретации данных клинических испытаний, которые не были присущи ее основной структуре, возникли альтернативные цели лечения, в том числе снижение ЛПНП на 40% (у пациентов, где снижение ЛПНП не могло достичь цели 100 мг%) или снижение ниже 70 мг% (у пациентов с очень высоким риском — с предшествующим сердечно-сосудистым заболеванием или острыми коронарными синдромами).

Некоторые вопросы поднимаются из этих рекомендаций. Во-первых, общая эффективность использования статинов для первичной профилактики ставит вопрос о том, кто не должен получать статин, то есть, что является доказательством их использования в качестве первичной профилактики у людей с диабетом. Если статин следует назначать на основе ЛПНП для лечения цели (как указано в руководящих принципах, уменьшить ЛПНП ниже 100 мг%), наличие других факторов риска сосудов, возраста или независимо от измеренного уровня холестерина в заранее определенных дозах (аналогично текущему использованию аспирина).

Второй вопрос заключается в том, что является доказательством целевого ЛПНП в вторичной профилактике у людей с высоким риском диабета — насколько мы агрессивны, и должны ли мы ограничиваться ЛПНП-терапией по сравнению с комплексной стратегией статинов с высокой дозой. Опять же возникает вопрос о целевом ЛПНП по сравнению с фиксированной дозой «доказательной»?

Эти вопросы еще больше подчеркиваются относительно низкой эффективностью других холестерин-снижающих методов лечения. В исследовании Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) фенофибрат не смог снизить первичный исход коронарных событий (смерть коронарной болезни сердца или нефатальный инфаркт миокарда), хотя достижение значительного снижения уровня холестерина ЛПНП на 12% (12). Недавно опубликованное исследование ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhanced Atherosclerosis Regression) не показало аддитивной ценности терапии эзетимибом на толщине каротидной и бедренной интима-медиа у пациентов с семейной гиперхолестеринемией (хотя это показало значительное снижение уровня ЛПНП на 16,5% в обработанная эзетимибом когорта) (13). Кроме того, среди различных показателей липидов ЛПНП не является самым сильным предиктором сердечно-сосудистых заболеваний (10,11), тем самым указывая на возможный положительный эффект статинов, независимо от их снижающих холестерин свойств.

Эти полезные / плейотропные эффекты статинов были предложены при различных болезненных процессах: статины были вовлечены в стабилизацию бляшек (14), снижение воспаления (как отмечено снижением уровней С-реактивного белка [CRP]) (15), разворот эндотелиальной дисфункции (16) и уменьшенной тромбогенностью (17). Полагают, что это связано с уменьшением синтеза провоспалительных нестероидных изопреноидных соединений путем ингибирования обработки мевалоновой кислотой 3-гидрокси-3-метил-3-глутарил-CoA (HMG-CoA) -редуктазой (18). Доказательство важности плеотропного эффекта предполагает диссоциация немедленного благоприятного эффекта статинов в острых воспалительных состояниях, таких как острый коронарный синдром и их замедленный LDL-эффект (19).

В этом мини-обзоре мы хотели бы изучить имеющиеся в настоящее время доказательства в отношении поднятых выше вопросов, предложить другое толкование существующих данных клинических испытаний и предложить нашу точку зрения относительно противоречий, существующих в действующих рекомендациях ADA.

Диабет является значимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (что дает трехкратный абсолютный скорректированный риск смерти от ССЗ). Кроме того, у людей с диабетом существует логарифмическая линейная зависимость между уровнями холестерина и сердечно-сосудистыми заболеваниями, независимо от исходного ЛПНП (20). Таким образом, предполагалось, что независимо от базового уровня холестерина снижение ЛПНП уменьшит вероятность возникновения ССЗ. Это привело к ряду первичных сердечно-сосудистых профилактических исследований с использованием терапии статинами в качестве основного вмешательства. Было ясно показано (и, таким образом, четко включено в руководящие принципы ADA), что диабетические индивидуумы с другими факторами риска действительно должны лечиться статином (4,5).

Однако только в нескольких исследованиях были включены диабетические индивидуумы без других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (таблица 2). В исследовании по защите сердца (HPS) 5 963 пациента с диабетом были рандомизированы до 40 мг симвастатина или плацебо независимо от их исходного уровня ЛПНП или предшествующего заболевания. Было отмечено значительное снижение на 22% первого случая основных сосудистых исходов (первое крупное коронарное событие, инсульт или реваскуляризация) (2). Основываясь на данных HPS, оценка рентабельности лечения симвастатином на протяжении жизни показала, что это экономия средств даже у пациентов моложе 35 лет или с 5-летним риском развития крупных сосудистых событий до 5% (считается умеренным Риск ССЗ) (21). К этим критериям относятся почти все диабетические индивидуумы, включая людей с диабетом 1 типа в возрасте старше 30 лет (22) и лиц с диабетом 2 типа в возрасте старше 32 лет для мужчин и 38 лет для женщин (23).

Первичные профилактические исследования и метаанализ использования статинов у пациентов с диабетом без других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний

Напротив, недавнее исследование Аторвастатина для профилактики конечных точек коронарной болезни сердца у неинсулинзависимого диабета (ASPEN) не продемонстрировало значительного снижения первичной профилактики основных сосудистых исходов (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, повторная канализация, шунтирующая хирургия коронарной артерии, реанимационная остановка сердца и ухудшение или нестабильная стенокардия, требующая госпитализации) с 10 мг аторвастатина у пациентов с диабетом типа 2. Это было частично объяснено короткой продолжительностью диабета у исследуемой популяции, изменением принципов, требующих добавления липидоснижающей терапии до 26,9% от группы плацебо и низкой общей частоты событий (3).

В стандартах обслуживания ADA используется шкала доказательств (A-E) (таблица 1), где доказательства класса «A» относятся к доказательствам из метаанализа, которые включали оценки качества в анализ. Такой метаанализ был недавно опубликован Collaborators по лечению холестерина (CTT) (24). В этой работе эффект лечения статинами у 18 686 пациентов с диабетом оценивался по 14 рандомизированным исследованиям (критерии включения были необоснованными исследованиями с первичными вмешательствами, снижающими уровень липидов, которые нацелены на привлечение как минимум 1000 участников с продолжительностью лечения, продолжающейся не менее 2 лет). Средняя продолжительность наблюдения составила 4,3 года. У пациентов с диабетом было 9% -ное снижение смертности от всех причин на 1 ммоль холестерина ЛПНП (относительный риск 0,91, 99% ДИ 0,82-1,01, Р = 0,02). Общий эффект был последовательным сокращением 21% в основных сосудистых событиях на 1 ммоль холестерина ЛПНП на литр (определяемый как составной результат инфаркта миокарда или коронарной смерти, инсульта или коронарной реваскуляризации) (0,79, 99% ДИ 0,72-0,86; P <0,0001) (эти результаты не изменились резко после включения результатов ASPEN, было рассчитано снижение риска на 20%). Анализ подгруппы показал, что это снижение было последовательным независимо от того, были ли у пациентов ранее сердечно-сосудистые заболевания, другие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (гипертония, курение, ИМТ, почечная функция, уровни ЛПВП) или базовый уровень ЛПНП (до уровня ЛПНП 2,6 ммоль / л). Таким образом, даже у пациентов с диабетом без других сердечно-сосудистых факторов риска отмечалось положительное влияние статинов. Этот результат может быть результатом плеотропного эффекта статинов, как другого механизма снижения заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями, изолированного от их понижающих LDL свойств.

Эти исследования приводят нас к переоценке рекомендаций ADA по использованию статинов при первичной профилактике ССЗ. Похоже, что на основе имеющихся в настоящее время данных все люди с диабетом следует лечить статином, если они не применяются к очень конкретным критериям исключения. К таким критериям относятся пациент с диабетом типа 2 в возрасте до 32 лет (или 38 лет у женщин), короткая продолжительность заболевания (менее 10 лет) и отсутствие явных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (включая базовый уровень ЛПНП> 100 мг%). У лиц с диабетом 1 типа возраст должен быть еще ниже, то есть менее 30 лет. Чтобы не назначать статин, пациент должен будет иметь все эти критерии исключения (таблица 4).

То, что целевой ЛПНП было бы у индивидуума без предшествующих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний или сердечно-сосудистых заболеваний, а базовый ЛПНП ниже 100 мг%, остается нерешенным вопросом. Имеются некоторые данные по достижению цели снижения ЛПНП ниже 70 мг%, как показано в недавно опубликованном «Стоп-атеросклерозе» в исследовании коренных диабетиков (SANDS) с использованием медиальной толщины каротидной интимы в качестве суррогатного маркера прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (25). Тем не менее, до тех пор, пока не будут опубликованы «тяжелые» основные данные о сосудистых событиях, мы считаем, что первоначальная доза статинов должна быть фиксированной и основываться на опубликованных данных клинических испытаний (то есть 10 мг аторвастатина или 40 мг симвастатина), таким образом изменяя существующую концепцию лечения, к-целевому ЛНП со статинами в этом подмножестве пациентов.

У пациентов с явным ССЗ в руководящих принципах указывается необязательная цель ЛПНП 70 мг%. Эта рекомендация основана на нескольких недавно опубликованных исследованиях, в которых изучалось влияние агрессивной терапии снижением ЛПНП (то есть терапия статинами с высокой дозой) в группах высокого риска пациентов (таблица 3). В исследовании PROVE-IT TIMI 22, 4 162 пациента через 10 дней после острого коронарного синдрома (острый инфаркт миокарда с повышенным уровнем ST-сегмента [STEMI], инфаркт миокарда без ST-сегмента (NSTEMI) или нестабильная стенокардия высокого риска) рандомизированное на стандартное лечение правастатином 40 мг или высокодозную / агрессивную терапию аторвастатином 80 мг (15). Пациентов наблюдали в течение 18-36 месяцев и достигли среднего уровня холестерина ЛПНП 62 мг в группе аторвастатина и 95 мг% в группе правастатина. В группе агрессивной терапии по сравнению с контрольной группой отмечалось значительное снижение первичной конечной точки на 16% (составная часть смерти от любой причины, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, требующая повторной госпитализации, реваскуляризация и инсульт). 18% из 1 600 пациентов в каждой группе лечения страдали от диабета и имели аналогичное снижение риска по сравнению с общей группой. Послеоперационный анализ пробных данных PROVE-IT TIMI 22 показал снижение не только холестерина ЛПНП, но и уровня CRP. Это снижение CRP было значительно связано с сокращением сердечно-сосудистых событий независимо от связанного с ним снижения ЛПНП (26).

Высокие дозы вторичных профилактических испытаний статинов

Стандарты ADA рекомендаций по оказанию клинической помощи по сравнению с обоснованным предложением для пересмотренных рекомендаций

Еще одним важным испытанием было исследование «Лечение новым целям» (TNT) (27). В одном из этих исследований было проведено рандомизация 1501 пациента с диабетом, стабильной ишемической болезнью сердца и уровнем ЛПНП <130 мг% для приема аторвастатина с низкой дозой (10 мг) или с высокой дозой (80 мг), а затем для 4,9 года. В конце исследования уровни ЛПНП в группе с низкой дозой составили 98 против 77 мг% в группе с высокими дозами. Это было связано со значительным снижением частоты сердечно-сосудистых событий на 25% (определялось как смерть от ишемической болезни сердца, нефатального инфаркта миокарда, не связанного с процедурой, реанимационной остановки сердца или фатального или нефатального инсульта) в высоких дозах против группа с низкой дозой.

Подобные вмешательства проводились в ходе судебного разбирательства А-Я и ИДЕАЛ. В исследовании от A до Z чуть более 2200 пациентов с острым коронарным синдромом были рандомизированы на плацебо в течение 4 месяцев, а затем 20 мг симвастатина (стандартная терапия) или агрессивно с 40 мг симвастатина в течение 1 месяца, начиная сразу после регистрации, а затем увеличались до 80 мг. Последующее наблюдение проводилось как минимум 6 месяцев и до 24 месяцев. ЛПНП в стандартной группе лечения уменьшалось до 77 против 63 мг% в интенсивной терапии после 8 месяцев лечения. Хотя это и не было статистически значимым, в группе интенсивного лечения (28) наблюдалась тенденция к сокращению первичного исхода (включающего состав сердечно-сосудистой смерти, нефатальный инфаркт миокарда, повторный прием при остром коронарном синдроме и инсульт). В ИДЕАЛЬНОМ исследовании 8888 пациентов после инфаркта миокарда были рандомизированы для приема низковагонных симвастатина (20 мг) или высокодозного аторвастатина (80 мг). Опять же, после среднего наблюдения за 4,8 года, лечащий врач не продемонстрировал превосходного снижения случаев крупных коронарных событий, но продемонстрировал снижение нефатального острого инфаркта миокарда, коронарной реваскуляризации и заболевания периферических сосудов (29). Они были подтверждены несколькими исследованиями, изучающими суррогатные маркеры сердечно-сосудистых заболеваний, такие как толщина интимальной среды (как описано ранее) (25) и внутрисосудистое ультразвуковое исследование для измерения прогрессирования объема атеромы (14).

Ни в одном из клинических исходов клинических испытаний не проводилось лечение ЛПНП. Все они были основаны на алгоритме статинов с фиксированной дозой без учета снижения ЛПНП. Таким образом, было бы нецелесообразно обвинять простое снижение ЛПНП для отмеченного положительного эффекта. Как доказано методом исследования правастатина или аторвастатина и инфекционной терапии (PROVE-IT TIMI22) и другими, по крайней мере часть эффекта статина может быть проанализирована путем сокращения других суррогатных маркеров, таких как CRP (26,30,31). Более осмотрительный подход, основанный на фактических данных, будет поддерживать фиксированную схему приема аторвастатина с высокой дозой для всех пациентов с диабетом с доказанной ишемической болезнью сердца с критериями исключения исходного холестерина ЛПНП <70 мг% (из-за отсутствия доказательств) (таблица 4).

В настоящее время ведутся испытания, которые пытаются ответить на некоторые из поднятых выше вопросов. Проведенное до конца 2011 года исследование «ИМПУЛЬС-ЭТ» [Исследование результатов в субъектах с острым коронарным синдромом: Vytorin (Ezetimibe / Simvastatin) против Simvastatin], запрограммированное на конец к 2011 году, оценит аддитивную ценность терапии эзетимибом для терапии статинами у пациентов с высоким риском, острого коронарного синдрома (32). HPS2-THRIVE (лечение HDL для снижения частоты сосудистых событий) и AIM-HIGH (вмешательство атеро-тромбоза при метаболическом синдроме с низким уровнем HDL / высокий уровень триглицеридов и воздействие на исследование глобальных результатов) включают пациентов с высоким риском (включая пациентов с диабетом и документированным сосудистым заболеванием) и изучить возможный аддитивный эффект нового препарата ниацина с пролонгированным высвобождением на терапию статинами на «тяжелые» сердечно-сосудистые исходы (т. е. время до первого основного сосудистого события в HPS2-THRIVE и состав сердечно-сосудистой смерти, нефатальный инфаркт миокарда, негеморрагический инсульт и госпитализация для острого коронарного синдрома с высоким риском с объективными признаками ишемии в AIM-HIGH), нацеливаясь не только на предварительное снижение ЛПНП, но и на дальнейшее повышение уровня ЛПВП, вызванное ниацином (33,34). Четвертое исследование представляет собой лидирующее лечение в исследовании ACCORD («Действия по контролю сердечно-сосудистого риска при диабете»), исследуя, будет ли комбинированное изменение профиля атерогенных липидов (то есть снижение ЛПНП и триглицеридов при повышении уровня ЛПВП) с использованием комбинации статинов и фибратов уменьшают сердечно-сосудистые исходы у людей с диабетом типа 2 и хорошего контроля гликемии (33). Исследование JUPITER («Обоснование использования статинов в первичной профилактике: исследование вмешательства», посвященное оценке роли Розувастатина) — это статиновское исследование, которое нацелено на людей с высокими уровнями CRP и начальным низким уровнем холестерина ЛПНП (холестерин ЛПНП <130 мг / дл (<3,36 ммоль / л) и высокочувствительный CRP ≥2 мг / л) при первичной профилактике сердечно-сосудистых исходов (35,36). Испытание было недавно прекращено раньше, после медианного наблюдения за 1,9 года, из-за значительного сокращения первичной конечной точки (комбинированной первичной конечной точки инфаркта миокарда, инсульта, артериальной реваскуляризации, госпитализации для нестабильной стенокардии или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний причины) (0,77 и 1,36 на 100 человеко-лет наблюдения в группах розувастатина и плацебо, соответственно, коэффициент риска для розувастатина, 0,56, 95% ДИ 0,46-0,69, P <0,00001) (31). Хотя эти исследования могут пролить свет на аддитивные эффекты других липид-изменяющих препаратов и маркеров сердечно-сосудистого риска, только AIM-HIGH планируется как исследование с целью лечения (с использованием симвастатина и эзетимиба для достижения холестерина ЛПНП <80 мг% , но этот подход будет применяться как в контрольных, так и в исследовательских группах) (37). Действительно, несмотря на то, что в исследованиях, контролирующих гликемический контроль, распространено не было, в ближайшем будущем не ожидается никаких других исследований статинов с лечением до цели. Кроме того, из-за уже доказанной эффективности терапии статинами и дороговизны таких испытаний шансы будущих испытаний, запланированных таким образом, являются незначительными.

Как при первичной профилактике, так и у пациентов с очень высоким риском, по-видимому, статины снижают основные сердечно-сосудистые события независимо от (по крайней мере частично) уровня ЛПНП в исходном и послетерапии. Должны ли статины обычно назначаться в фиксированной дозе? Мы бы не зашли так далеко, чтобы предположить, что, но действительно, у диабетического индивидуума, холестерин ЛПНП, по-видимому, находится в нормальных пределах, это следует учитывать. Показание к терапии статинами у людей с диабетом не должно полагаться исключительно на уровни ЛПНП, а на присущий сердечно-сосудистый риск, сопровождающий это заболевание (даже если уровень ЛПНП достигнут).

Мы считаем, что стандарты ухода за людьми с диабетом должны отражать доказательства. Замена фиксированной дозы статин схемы пробной с лакомством до цели LDL руководства является спорным. Эта неотъемлемая проблема нынешних руководящих принципов должна быть изменена. Доказательства, основанные на «жестких» результатах испытаний использования статинов, должны определять наши цели и соображения лечения, а не эпидемиологические или экстраполированные данные на основе ЛПНП.

Публикация этого дополнения стала возможной частично благодаря неограниченным образовательным грантам от Eli Lilly, Ethicon Endo-Surgery, Generex Biotechnology, Hoffmann-La Roche, Johnson & Johnson, LifeScan, Medtronic, MSD, Novo Nordisk, Pfizer, санофи-авентис, и WorldWIDE.

Не сообщалось о потенциальных конфликтах интересов, имеющих отношение к этой статье.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *