Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Двойная проблема метаболических заболеваний: связь между диабетом и раком

The double trouble of metabolic diseases: the diabetes–cancer link
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4569306/

Недавнее признание клинической ассоциации между диабетом типа 2 (T2D) и несколькими видами рака человека было дополнительно освещено сообщениями о противодиабетических препаратах, которые лечат или способствуют развитию рака. На клеточном уровне множество молекул, работающих в отдельных сигнальных путях, предлагают перекрестный разговор между множественными путями на границе диабета-раковой связи. Кроме того, растущий объем новых данных подразумевает гомеостатические пути, которые могут стать несбалансированными во время патогенеза T2D или рака или которые хронически дерегулируются путем длительного введения лекарственного средства, что приводит к развитию рака при диабете и наоборот. Это понятие подчеркивает важность сочетания клинических и основных механистических исследований не только для распутывания механизмов развития болезней, но и для понимания механизмов действия лекарств. В свою очередь, это может помочь в разработке персонализированных стратегий, в которых дозы лекарств и продолжительности лечения адаптируются к индивидуальным случаям на разных стадиях прогрессирования заболевания для достижения более эффективных методов лечения, которые подрывают ассоциацию диабета и рака.

Недавний прогресс в области медицинских наук свидетельствует о том, что понимание патологии болезни очень похоже на понимание театрального производства; во-первых, нужно понять сцену на сцене, а затем изучить основных участников и определить критические взаимодействия, а также предугадать скрытые повороты, которые приведут к установленному завершению пьесы. Эта сложность взаимодействий, по-видимому, применяется при просмотре наиболее распространенной формы метаболических нарушений у людей, сахарного диабета, только для того, чтобы удивляться твист, который показывает его связь с другим распространенным метаболическим заболеванием, раком.

Еще в 1932 году клинические наблюдения отметили связь между двумя заболеваниями (Wilson and Maher, 1932), но только недавно научное сообщество официально признало это. Научные организации в Соединенных Штатах и ​​Соединенном Королевстве собрали совещание в 2009 году для изучения этого вопроса и пришли к выводу, что диабет типа 2 (T2D) связан с повышенным риском некоторых видов рака, но с меньшим риском развития рака предстательной железы (Smith and Gale, 2010 ). В 2012 году Национальные институты здравоохранения (NIH) провели семинар для обсуждения связи между диабетом, панкреатитом и раком поджелудочной железы (Andersen et al., 2013). В то время как предыдущие конференции были сосредоточены на клинических аспектах, Американское общество клеточной биологии (ASCB) спонсировало конференцию в 2014 году, которая объединила клеточных биологов и клиницистов для изучения предмета с другой точки зрения. Идеи, полученные на переговорах, представленных на этой конференции, вдохновили основные моменты этого обзора.

Недавно в связи с диабетом и раком был вовлечен широкий спектр молекулярных факторов, и они не могут быть охвачены здесь. Эти факторы могут варьироваться в зависимости от конкретного типа диабета и, возможно, вероятных подтипов, которые еще предстоит идентифицировать. В дополнение к двум известным широким типам диабета, типа 1 и 2, медицинские исследователи недавно определили, что может быть третьим типом, который был обозначен как тип 3c (T3c). Однако T2D является наиболее распространенным типом и отвечает за 95-97% всех диабетических состояний, при которых он обычно ассоциируется с ожирением. Диабет 1 типа (T1D) является аутоиммунным заболеванием, которое приводит к потере бета-клеток, тогда как T3c описывается как панкреатогенный тип, который возникает из-за разрушения островков или после резекции поджелудочной железы и может быть связан с раком поджелудочной железы (American Diabetes Association , 2010; Whitcomb, 2014). Хотя бета-клеточная масса и адаптация, по-видимому, являются общими факторами среди этих типов диабета, то, что их отличает на молекулярном уровне, еще не разрешено. Бета-клеточная масса может динамически изменяться, чтобы поддерживать физиологически узкие уровни эугликемии; поэтому адаптация бета-клеток зависит от гомеостатических механизмов, которые контролируют число бета-клеток. Порог (ы), связанные с гомеостазом числа бета-клеток, вероятно, определяют, когда метаболическая адаптация станет исчерпанной, а диабет — клинически и патологически обостряется (рис. 1).

Общие факторы развития диабета и рака. Последовательность дерегулирования метаболизма, которая в конечном итоге приводит к T2D, включает резистентность к инсулину, бета-клеточную дисфункцию и нарушенную продукцию глюкозы в печени (HGP), и предшествует развитию гипергликемии в течение многих лет или даже десятилетий. Инсулинорезистентность является первичным патогенным поражением, а бета-клетки способны компенсировать переменный период времени, выделяя супрафизиологические количества инсулина. Однако со временем функция бета-клеток ухудшается, а относительная недостаточность инсулина вызывает гипергликемию натощак через потерю ингибирования инсулина HGP. Постепенный отказ бета-клеток для компенсации резистентности к инсулину, сопровождающийся гиперинсулинемией, знаменует начало откровенного Т2Д. Ожирение и метаболический синдром вместе с повышенной компенсационной нагрузкой, испытываемой бета-клетками, могут привести к перепрограммированию метаболизма и переключению на гликолиз. Гиперинсулинемия может поддерживать активированный путь mTOR-Akt посредством стимуляции рецепторов IGF и / или EGF, тогда как гипергликемия может взаимодействовать с митогенным Wnt / β-catenin. В свою очередь, это может привести к ингибированию апоптоза в клетках, поврежденных глюкотоксичностью, усиленной продукцией ROS и стрессовым эндоплазматическим ретикулумом (ER) накопление компонентов с развернутой белковой реакцией (UPR) из-за ингибирования аутофагии. Реакции стресса ROS и ER затем выпадают в воспаление, которое взаимодействует с митогенными и метаболическими путями, чтобы инициировать или стимулировать рак от предраковых поражений. И наоборот, резекция или лечение рака поджелудочной железы приводит к диабету Т3с.

Хотя адаптивная гиперинсулинемия встречается только у T2D, как T1D, так и T2D приводят к прогрессирующей потере массы и функции бета-клеток, что приводит к стойкой гипергликемии и, следовательно, окислительному стрессу, повреждению ДНК, глюкотоксичности и липотоксичности (Unger, 1995; Unger and Grundy, 1985; Prentki et al., 2002), что привело к порочному циклу деградации бета-клеток (рис. 1). В T2D потеря бета-клеток вызывает адаптивное расширение бета-клеток, чтобы компенсировать повышенный спрос на инсулин из-за гипергликемии. Это, по-видимому, в основном обусловлено репликацией, о чем свидетельствуют исследования моделей грызунов (Dor and Melton, 2004; Dor et al., 2004; Okamoto et al., 2006). Okamoto et al. (2006) предположили, что компенсация бета-клеток для резистентности к инсулину является пролиферативным ответом существующих бета-клеток на передачу сигналов фактора роста и требует ядерного исключения FoxO1. Однако исследования, проведенные у людей, предположили, что неогенез из потенциальной нищеты предшественника (стволовых клеток) или трансдифференцировка от других типов клеток поджелудочной железы также способствует производству новых бета-клеток (Demeterco et al., 2009; Thorel and Herrera, 2010; Thorel et al., 2010; Bonner-Weir et al., 2012; Wang et al., 2014). В настоящее время неогенез представляется противоречивым, поскольку трассировка линий генетически выраженных бета-клеток после 70% панкреатектомии не смогла продемонстрировать новые бета-клетки, возникающие из неинсулин-экспрессирующих стволовых клеток или клеток-предшественников (Dor et al., 2004).

Ряд факторов может повлиять на потерю функции бета-клеток. К ним относятся усиленный апоптоз (Butler et al., 2003), неспособность бета-клеток размножаться (Dhawan et al., 2009; Talchai et al., 2012), задержка для компенсации гипергликемии и декомпозиция бета-клеток трансдифференцировка (Talchai et al., 2012; Wang et al., 2014). Интересно, что, взятые вместе, эти данные показывают, что естественная история диабета состоит из нескольких факторов, которые также, как известно, имеют отношение к развитию рака. Эти факторы включают глюкотоксичность / липотоксичность, которые приводят к окислительному и повреждению ДНК, приводящему к инициированию рака. Апоптоз может стимулировать пролиферацию эпителия в процессах, известных как «индуцированная апоптозом пролиферация», необходимая для регенерации, и потенциально может привести к развитию рака (Ryoo and Bergmann, 2012). Механические исследования необходимы для определения того, возникают ли бета-клеточные опухоли, такие как инсулинома и нейроэндокринные опухоли, из митогенного ответа апоптозных бета-клеток при диабете.

Эпидемиологические исследования показали, что T2D увеличивает риск, заболеваемость и смертность от рака поджелудочной железы в 1,5-2 раза (Huxley et al., 2005), а также других видов рака, включая печень (El-Serag et al., 2006) , колоректальный (Larsson et al., 2007), почка (Washio et al., 2007), мочевой пузырь (Larsson et al., 2006), эндометрий (Friberg et al., 2007) и грудь (Larsson et al., 2007) ) рака и неходжкинской лимфомы (Mitri et al., 2008). Сообщалось, что T1D связан с раком, и в недавнем шведском исследовании было связано с более высоким риском развития рака желудка, эндометрия и шейки матки (Shu et al., 2010). Всесторонний клинический обзор данных метаанализа показал повышенную распространенность рака щитовидной железы и расстройств щитовидной железы, связанных с диабетом (Buyukbese, 2014); однако диабет, по-видимому, снижает риск развития рака предстательной железы (Kasper and Giovannucci, 2006). Общий диабет может обеспечить благоприятные условия для развития и прогрессирования рака через одну или комбинацию следующих механизмов: общий механизм (механизмы), стимулируемый диабетической средой в T2D, такой как высокий уровень циркулирующей глюкозы (гипергликемия) и / или высокий уровни циркулирующего инсулина (гиперинсулинемия).

Адгезивные клеточные сигнальные пути (например, mTOR или Wnt / β-catenin), которые контролируют гомеостаз клеток, могут служить в качестве поражений инициатора или усугублять влияние других факторов (например, гиперинсулинемия, гипергликемия или воспаление) в сторону развития рака в поджелудочной железе и других органах ,

Сайты-специфические механизмы, такие как воспаление в печени или поджелудочной железе.

Этиопатология диабета и его связь с раком неясны. Обратная причинность, явно продемонстрированная при раке поджелудочной железы (Silverman et al., 1999) и недостающее звено между высоким уровнем глюкозы и канцерогенезом, способствовали недооценке ассоциации между раком и диабетом. Совсем недавно большой метаанализ, состоящий из почти 900 000 участников из 16 перспективных когортных исследований, подчеркнул, что нарушение толерантности к глюкозе и снижение уровня глюкозы натощак являются показателями преддиалектической значимости для рака. Установлено, что предиабет связан с повышенным риском развития рака печени, эндометрия и желудка / колоректального рака (Huang et al., 2014).

Гиперинсулинемия связана с развитием рака прежде всего путем стимуляции рецептора инсулина (IR). Инсулин может активировать IR, а также рецептор фактора роста 1-го инсулина (IGF-1R), который имеет около 80% гомологии с IR и образует с ним гибридные рецепторы (Soos et al., 1993; Arcidiacono et al., 2012). Было предложено, чтобы гибридный IR / IGF-1R-рецептор активировался в условиях гиперинсулинемии, так что инсулин повышает биодоступность ИФР-1 (Ricart and Fernandez-Real, 2001; Calle and Kaaks, 2004), тем самым поддерживая рост и пролиферацию, которые лежат в основе продвижения рака. Однако уровни циркулирующего только IGF-1, по-видимому, не связаны с риском развития рака (Kaplan et al., 2012). Гиперинсулинемия играет благоприятную роль в развитии рака почек, мочевого пузыря, колоректального рака и рака молочной железы (Kim, 1998; Pisani, 2008; van Kruijsdijk et al., 2009; Fang et al., 2013; Hauner and Hauner, 2014; Zhang et al. al., 2014), и это отчасти объясняется ассоциацией более высоких уровней биоактивных эстрогенов, возникающих в результате снижения эстрогенсвязывающих глобулинов и снижением печеночной экспрессии инсулиноподобного белка, связывающего фактор роста (IGFBP) — 1 и 2 (Wolf et al., 2005).

Более того, функция экзокринной поджелудочной железы, по-видимому, модулируется эндокринной поджелудочной железой и влияет на развитие рака. Действительно, было показано, что инсулин регулирует секрецию амилазы и рост ацинарных клеток (Barreto et al., 2010), что было постулировано для лечения рака поджелудочной железы, происходящего из экзокринной поджелудочной железы (Trajkovic-Arsic et al., 2013). Увеличение частоты репликации протокового эпителия у пациентов с T2D часто предшествует развитию рака поджелудочной железы (Butler et al., 2010). Было обнаружено, что IGF-1R сверхэкспрессирован (Hakam et al., 2003) и связан с более высоким уровнем опухоли и низкой выживаемостью у пациентов с опухолями поджелудочной железы (Valsecchi et al., 2012). Измененный IGF-1R коррелирует с устойчивой митоген-активированной протеинкиназой (MAPK) и сигналами фосфоинозитида 3-киназы (PI3K) (Appleman et al., 2012) в сочетании с раком поджелудочной железы с инвазивным фенотипом (Tanno et al., 2001). Пациенты, получающие заместительную терапию инсулином, подвергаются более высокому риску развития рака поджелудочной железы по сравнению с теми, кто проходит лечение метформином (Grouven et al., 2010), тем самым подчеркивая канцерогенный потенциал стимулирующих рост свойств передачи сигналов инсулина.

Помимо передачи сигналов инсулина, глюкоза считается системным митогеном, который индуцирует пролиферацию бета-клеток in vivo путем увеличения гликолитического потока посредством действия глюкокиназы (Alonso et al., 2007; Levitt et al., 2011; Porat et al., 2011). Гипергликемия может увеличить риск развития рака через прямой механизм, включающий связывающий белок углеводный ответ, ChREBP (Metukuri et al., 2012), способствуя его связыванию с гликолитическими и липогенными генами и тем самым опосредуя глюкотоксичность (Poungvarin et al., 2012) , Герман и его коллеги идентифицировали вариант ChREBP, который участвовал в связывании липогенеза в белой жировой ткани с чувствительностью к инсулину и был связан с подмножеством генов, также имеющих отношение к развитию рака (Herman et al., 2012). Гипергликемия также может использовать непрямые механизмы, связанные с увеличением биодоступности инсулина и ИФР-1 (Rajaram et al., 1997), повышенной секрецией воспалительных цитокинов и адипокинов (Devaraj et al., 2005; Gonzalez et al., 2012) и снижением в иммунохранении через конкурентное ингибирование транспорта аскорбиновой кислоты в иммунных клетках (Krone and Ely, 2005).

Кроме того, гипергликемия и резистентность к инсулину увеличивают продвинутый конечный продукт гликирования (AGE) белков плазмы, которые стимулируют рецептор-опосредованные реакционноспособные виды кислорода (ROS) в эндотелиальных и мезангиальных клетках и макрофагах, приводя к воспалению (Giardino et al., 1994). Хроническая AGE-сигнализация во время стресса активирует AGE-рецептор (RAGE) и может приводить к устойчивому воспалению, благоприятствующему эпителиальной трансформации, а также усиленной резистентности опухолевых клеток к окислительному стрессу (Sparvero et al., 2009). Не только воспаление поддерживает порочный круг через индукцию печеночного глюконеогенеза и гипергликемии, но также взаимодействует с гипергликемией, чтобы вызвать гликолиз, преобладающую связанную с раком метаболическую программу (Hsu and Sabatini, 2008). Высокие уровни глюкозы могут оказывать косвенное влияние на клеточный цикл посредством усиления экспрессии E2F1 (Masur et al., 2011) и передачи сигналов эпидермального фактора роста (EGF) в поджелудочной железе (Han et al., 2011).

Аномальный метаболизм глюкозы является отличительной чертой опухолевых клеток (эффект Варбурга), и большинство опухолей адаптируют высокоэффективные механизмы увеличения поглощения глюкозы независимо от инсулина. Аномальные уровни глюкозы могут быть результатом аберрантного оборота бета-клеток поджелудочной железы. Стимуляция пролиферации бета-клеток приводит к повышенному риску рака поджелудочной железы (Pour and Kazakoff, 1996), тогда как разрушение бета-клеток, например, аллоксаном у животных, приводит к диабету, но снижает рост опухоли (Heuson et al., 1972). Интересно, что это говорит о том, что только гипергликемия не может увеличивать неопластический рост в условиях дефицита инсулина. Высокая диетическая гликемическая нагрузка может увеличить риск развития рака поджелудочной железы из-за неблагоприятного воздействия высоких уровней глюкозы в постпрандиальной крови и, как следствие, повышения уровня инсулина (Hine et al., 2003). В этом контексте эпигенетические механизмы, с помощью которых инициированные бета-клетки теряют ключевые маркеры, специфичные для линии, могут способствовать развитию диабета, нарушая баланс между бета-и альфа-клетками, тем самым благоприятствуя канцерогенезу поджелудочной железы (Dhawan et al., 2011). Таким образом, зависит ли глюкоза от ассоциации между гипергликемией и повышенным риском рака поджелудочной железы или является просто суррогатным маркером причинного фактора (факторов), таких как резистентность к инсулину, требует дальнейшего изучения.

Накопление доказательств связано с аберрантной активацией канонического сигнального пути Wnt в печеночном метаболическом переключателе (Liu et al., 2011) в области промотирования рака (Polakis, 2000) и перепрограммировании метаболизма раковых клеток посредством направления гликолиза (эффект Варбурга, Sethi и Vidal-Puig , 2010; Esen et al., 2013; Pate et al., 2014; Sherwood, 2015) и в адипогенезе, приводящем к ожирению и диабету (Christodoulides et al., 2009; Donati et al., 2014). Кроме того, было высказано предположение, что петля с положительной обратной связью между сигналом Wnt и глюкагоноподобным пептидом 1 (GLP-1), посредством чего GLP-1 активирует передачу сигнала Wnt, усиливает пролиферацию бета-клеток и подавляет апоптоз (Bordonaro, 2009). Аналогичным образом, недавние данные свидетельствуют о неканонической передаче сигналов Wnt через Wnt5a в воспаление жировой ткани, что приводит к метаболической дисфункции, связанной с ожирением (Fuster et al., 2015). Таким образом, роль Wnt-пути в связи с диабетом и раком была широко задокументирована в последние годы и была предметом недавнего обзора (Garcia-Jimenez et al., 2014).

Каноническая сигнализация Wber Aberrant, скорее всего, будет вызвана неадекватной активацией гена, опосредованной стабилизированным β-catenin, который затем транслоцируется в ядро ​​и стимулирует транскрипцию генов-мишеней через комплекс с транскрипционным фактором TCF / LEF (фактор Т-клеток / лимфоид- усиливающий фактор). Среди нескольких генов-мишеней пути β-catenin функции c-Myc и cyclin D1 согласуются с контролем клеточного роста, дифференциации и выживаемости и широко участвуют в раке. Предполагалось, что устойчивый рост и пролиферация приводят к сотрудничеству между гипергликемией и сигналами Wnt / β-catenin (Chocarro-Calvo et al., 2013).

В дополнение к эпигенетической активации некоторые генетические данные также подразумевают передачу сигналов Wnt в T2D и рак. Нескодирующие однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs, rs7903146) в локусе TCF7L2, кодирующие TCF, были связаны с повышенным риском T2D, и было высказано предположение, что они представляют собой самую сильную генетическую связь с диабетом по различным этническим группам (Lyssenko, 2008). Участок, связанный с T2D в TCF, содержит цис-регуляторные элементы, и изменение в этой не кодирующей области может положительно повысить экспрессию TCF7L2. Интересно, что трансгенные мыши, содержащие множественные копии TCF7L2 и сверхэкспрессирующие этот ген, проявляют непереносимость глюкозы (Savic et al., 2011). Недавние данные метаанализа показали, что полиморфизмы гена TCF7L2 (rs12255372 и rs7903146) связаны с повышенной восприимчивостью к раку молочной железы; один, полиморфизм TCF7L2 rs7903146 ​​связан с риском рака молочной железы, предстательной железы и толстой кишки (Chen et al., 2013; Lu et al., 2015). Было обнаружено, что SNP TCF4 оказывает усиление функции увеличения циркулирующих базальных уровней глюкозы и производства инсулина и секрецию экспрессии инсулина и инсулинового рецептора, скорее всего, посредством стимуляции инкретиновых гормонов, которые являются регуляторами глюкозозависимого инсулина (Garcia-Martinez et al., 2009). Однако остается неясным, является ли присутствие этих SNP причиной или следствием связанных аберраций.

Механизмы, описанные выше, находятся под контролем гомеостатических путей, которые контролируют метаболизм и рост и деление клеток, которые сами по себе могут быть первичными или основными факторами, влияющими на связь между диабетом и раком. Ниже мы кратко рассмотрим представителей этих гомеостатических путей.

Механизмы, контролирующие размер и деление клеток, имеют решающее значение для поддержания клеточного гомеостаза, что в свою очередь влияет на многие сложные заболевания человека, включая диабет и рак. IQGAP1, широко консервативный эффектор и регулятор GTPases Cdc42 и Rac1, является онкобелка, который связывает размер и деление клеток, чтобы регулировать клеточную пролиферацию, а также действуя как метаболический датчик (Osman et al., 2013). Он модулирует индуцированную глюкозой секрецию инсулина и пролиферацию бета-клеток через разные домены в соответствии с природой внешних сигналов (Rittmeyer et al., 2008; Wang et al., 2009; Tekletsadik et al., 2012). Кроме того, IQGAP1 регулирует активность метаболических концентраторов, мишеней млекопитающих рапамицина (mTOR) и пути PI3K путем связывания с mTORC1 и субстратом PI3K Akt1 / PKB в ответ на специфические условия питательных веществ и факторов роста (Wang et al. , 2009; Tekletsadik et al., 2012). В обоих этих условиях экспрессия полноразмерного IQGAP1 или C-концевого домена IQGAP1 обходит требования к факторам роста, тем самым ускоряя клеточный цикл и индуцируя трансформированные фенотипы, а также уменьшая размер клеток (Wang et al., 2009) ). В условиях фактора роста экспрессия mTORC1-Akt1-связывающей области (IR-WW) приводит к ослабленной активности MAPK и инактивированной гликогенсинтазы киназы 3α / β, известного субстрата для Akt (Tekletsadik et al., 2012). Интересно, что это также приводит к накоплению высоких уровней фосфорилированного (активного) Akt1 и снижению уровня активности S6K1, что приводит к устойчивой клеточной пролиферации и EGF-зависимым трансформированным фенотипам (Tekletsadik et al., 2012; Osman, 2014). Напротив, при определенных питательных условиях этот мутант (IQGAP1IR-WW) действует как доминирующий негатив во время клеточной пролиферации, аналогичный нокдауну IQGAP1, усиливает секрецию инсулина и размер клеток и предрасполагает клетки к апоптозу (Wang et al., 2009; Osman, 2014). Более того, это согласуется с уменьшенными (потерями сигнала) уровнями IQGAP1, обнаруженными в бета-клетках, выделенных у пациентов с T2D (Osman, 2014).

В целом, in vitro и in vivo анализы IQGAP1 в нескольких клеточных линиях, включая бета-клетки и ткани человека, показали свою физиологическую роль в качестве нормативного леса, который действует как реостат, чтобы связать секрецию инсулина с mTORC1-S6K1 → Akt1-опосредованным ростом клеток и разделение (Osman et al., 2013). Uncoupling IQGAP1 из пути mTOR-Akt может привести к автономному дерегулированному пути mTOR-Akt, ведущему к диабету или онкологическим патологиям (Osman et al., 2013). Кроме того, IQGAP1, по-видимому, контролирует деление клеток в двух разных точках внутри клеточного цикла, S-фазы и цитокинеза и представляет собой чувствительный к рапамицину узел (Wang et al., 2009; Tekletsadik et al., 2012). Это может представлять рапамицин в качестве селективного противоопухолевого и / или противодиабетического препарата в случаях, определяемых дерегулированием IQGAP1 (Osman et al., 2013), и поэтому его можно было бы перенастроить для персонализированной медицины.

Это не только канонические митогенные пути, но также известные метаболические пути, такие как гликолиз, которые могут передавать митогенные сигналы физиологически во время перехода G1 / S-фазы клеточного цикла или после эктопической экспрессии гликолитических ферментов в фазе покоя G0 (Colombo et al. , 2011; Тудзарова и др., 2011; Тудзарова-Трайковская и Монкада, 2014). Повышенная регуляция гликолитических ферментов происходит в крови пациентов с диабетом и, по-видимому, вызвана различными механизмами, включая понижающую регуляцию сиртуиновых деацетилаз, связанных с диету с высоким содержанием жиров при ожирении и T2D (Zhong et al., 2010). Кроме того, комплексный подход к геному выявил обильное присутствие ключевого гликолитического гена PFKM, кодирующего изоформу типа фосфофруктокиназы 1 (PFK1) в скелетной мышце пациентов с T2D (Keildson et al., 2014). В некоторых органах был продемонстрирован переход на гликолиз, а также стимуляция пролиферации бета-клеток через гликолиз in vivo (Porat et al., 2011). Кроме того, фруктоза-2,6-бисфосфат (F-2,6B или Fru-2,6P2), регулятор метаболизма гликолиза и глюконеогенеза, необходим для поддержания гликолитического потока, необходимого для обеспечения энергией и биосинтетических предшественников для регенерации диабетической ткани печени (Duran et al., 2009). F-2,6B усиливает активность гликолитического фермента PFK1, продуцируемого фосфофруктокиназой / 2,6-бифосфатазой, PKFB3, который, как было показано, приводит к пролиферации гепатоцитов в печени диабетической мыши, индуцированной стрептозотоцином (Duran et al., 2009) ,

В свете этих доказательств новая функциональная связь между транзиторным гликолизом и инициированием S-фазы в зависимости от ИФР-1 становится интересной, когда она рассматривается как возможный механизм риска рака при диабете. Действительно, недавние данные свидетельствуют о том, что переходный гликолиз важен для инициирования S-фазы через IGF-1 / Akt-зависимое ядерное исключение Foxo3a, событие, которое происходит одновременно с слиянием митохондрий, оба из которых необходимы для клеточного цикла прогрессирование за фазу G1 (Тудзарова-Трайковска и Монкада, 2014). Поэтому переход к гликолизу (например, в поджелудочной железе) может иметь непосредственный митогенный эффект, который способствует предраковым поражениям в развитии рака. Таким образом, перекрестный разговор между метаболическими и митогенными путями играет роль в связи с диабетом и раком, и медиаторы этого перекрестного разговора заслуживают большего внимания в этом отношении.

Неудивительно, что хроническое воспаление появляется как правдоподобная связь между диабетом и раком, так как он был вовлечен в развитие диабета (Whitcomb, 2004a, 2014; Greer and Whitcomb, 2009; Butler, 2014b; Chari, 2014) и назначил как признак рака (Henao-Mejia et al., 2014). Было показано, что диета с высоким содержанием жиров способствует раку поджелудочной железы, повышая уровень провоспалительных цитокинов независимо от гиперинсулинемии и гипергликемии (Khasawneh et al., 2009). Действительно, диабет часто сопровождается историей острого и хронического воспаления (Henao-Mejia et al., 2014), таким как панкреатит (Chari, 2014; Chari et al., 2005, 2008). Сообщалось, что ожирение увеличивает тяжесть острого панкреатита, усиливая иммунные ответы на травмы (Papachristou et al., 2006; Evans et al., 2010). Известные механизмы, ведущие к хроническому панкреатиту, были широко рассмотрены (Whitcomb, 2004b) и, следовательно, здесь не рассматриваются.

Однако некоторые данные свидетельствуют о том, что панкреатит и диабет связаны с различными патологическими механизмами, которые могут быть идентифицированы в соответствии с сохранением функции бета-клеток. Это зависит от того, является ли функция бета-клеток поджелудочной железы неповрежденной или повреждена у пациентов с хроническим панкреатитом тропиков, кальцинированной формой, распространенной в тропических развивающихся странах, и ее можно отличить от патологического механизма, который будет ускоряться при хроническом панкреатите и механизм, ведущий к диабету (Rossi et al., 2004). Другие исследования показали, что около половины всех пациентов с хроническим панкреатитом развивают диабет из-за потери массы островков и бета-клеток (Andersen et al., 2013; Whitcomb, 2014). Таким образом, точные механизмы, связывающие панкреатит и диабет, с одной стороны, и панкреатит и рак — с другой, остаются под следствием.

Тем не менее, диабет при определенных условиях может быть предиктором рака поджелудочной железы. Например, когда гипергликемия и диабет появляются у худощавого субъекта в возрасте от 45 до 50 лет без семейной истории диабета, он считается достаточным признаком, гарантирующим скрининг на рак поджелудочной железы (Chari et al., 2008). Кроме того, у пожилых пациентов с новым диабетом риск развития рака поджелудочной железы в восемь раз выше, чем у недиабетических пациентов (Chari et al., 2005). Анализ метаанализа Huxley et al. (2008) выявило 85% -ное увеличение риска развития рака поджелудочной железы у людей с Т2Д. Кроме того, T2D было предложено в качестве паранеопластического явления и основного фактора коморбидности аденокарциномы протоков поджелудочной железы (Rickels et al., 2013; Chari, 2014). Интересно, что клинические данные показывают, что T2D обращается вспять при резекции рака, и наоборот, резекция поджелудочной железы, по-видимому, приводит к диабету T3c (Andersen et al., 2013). Эта ситуация представляет собой подавляющую неясность, которая окутывает понимание причинности каждого из этих условий. Поскольку диабет может возникать во время прогрессирования панкреатита, до сих пор неясно, могут ли панкреатит, диабет или оба привести к развитию рака поджелудочной железы. Поэтому необходимы более механизированные исследования, чтобы расшифровать базовую последовательность событий, которые, по-видимому, со временем связывают эти условия.

T2D также обеспечивает условия, благоприятные для развития рака косвенно через механизмы, отличные от воспаления. Например, инфекции гепатита В и С распространены у пациентов с Т2D (Wang et al., 2015) и, таким образом, могут быть предрасположены к раку печени косвенно (Davila et al., 2005; Wang et al., 2015). Напротив, хроническое локальное воздействие на выделение цитокинов из воспаленных островков в поджелудочной железе или печени во время неалкогольной жирной болезни печени (NAFLD), которая лежит в основе условий от простого стеатоза до стеатогепатита до конечной стадии заболевания печени, также может привести к распространению предраковых поражений, возникающих в результате мутаций, которые активируют KRAS в поджелудочной железе или ингибируют TP53 в печени (Vansaun et al., 2013; Butler, 2014b). Кроме того, NAFLD является независимым фактором риска для T2D, в котором повышенная печеночная и периферическая резистентность к инсулину способствуют патогенезу как NAFLD, так и диабета.

Воспаление в диабетической поджелудочной железе может быть вызвано различными факторами, включая глюкотоксичность, AGE и окислительный стресс. Недавно Батлер и его коллеги продемонстрировали, что накопление несоответствующего белка, амилоидного пептида человека, связано с недостаточной аутофагией в T2D и приводит к как усиленному апоптозу, так и стимуляции митогена в нише прародителя бета-клеток (Costes et al., 2014; Rivera et al., 2014). Таким образом, в целом воспаление, являющееся основной причиной панкреатита, является сильным фактором в опосредовании связи между диабетом и раком, но прямые механизмы должны быть распущены с помощью более механистических исследований.

Недавно некоторые антидиабетические препараты были вовлечены в продвижение нескольких видов рака человека, предмет, который стал предметом острых споров и споров. Осознание сложности диабета вызвало необходимость переоценки полезности и безопасности трех классических групп антидиабетиков, включая сульфонилмочевины, бигуаниды и тиазолидингионы. Большинство исследований согласны с тем, что наблюдаемое ухудшение бета-клеток может быть результатом перевыполнения одного из параллельных регуляторных процессов, возникающих при адаптации бета-клеток, включая апоптоз по митогенной сигнализации и наоборот. Вследствие этого редкого консенсуса по диабету на клеточном уровне был проведен интенсивный поиск лекарств, которые восстанавливают критический порог для массы и функции бета-клеток, а также был разработан класс инкретиновых миметических соединений GLP-1 для преодоления присущая нестабильность естественного GLP-1. GLP-1 представляет собой пептид, полученный из проглюкагона, секретируемый из кишечных эпителиальных эндокринных L-клеток в ответ на прием пищи (Ebert and Creutzfeldt, 1987). Рецептор GLP-1 (GLP-1R) представляет собой рецептор, связанный с белком G (GPCR), экспрессируемый в островках крыс и человека и экзокринных проточных клетках (Xu et al., 2006; Tornehave et al., 2008; Matveyenko et al. , 2009). Методы миметической терапии GLP-1 используются для снижения уровня глюкозы путем усиления секреции инсулина, что потенциально может привести к пролиферации бета-клеток (Perfetti and Merkel, 2000; Perfetti et al., 2000).

GLP продемонстрировал пролиферативные свойства, и ранее сообщалось о том, что аналог GLP-1, эксендин-4, облегчает бета-клеточный перерождение в крысах и поджелудочной железе человека (Xu et al., 2006). Сообщалось также, что GLP-1 уменьшает апоптоз и увеличивает биосинтез инсулина и уровни мРНК глюкозного транспортера GLUT4 (Holst, 2007). Хотя эти свойства были рассмотрены с учетом их потенциала в лечении T2D, недавние данные свидетельствуют о том, что клетки экзокринной и эндокринной поджелудочной железы размножаются при лечении GLP-1, что приводит к увеличению массы поджелудочной железы (Elashoff et al., 2011; Butler, 2014a, Butler et al., 2013a). У крыс и мышиной модели, экспрессирующей активирующий мутант K-Ras (Pdx1-Cre; LSL-KrasG12D), лечение эксендином-4 приводило к расширению поджелудочной железы канала, а затем метаплазии и низкосортной поджелудочной интраэпителиальной неоплазии ( PanINs), которым предшествует хронический панкреатит (Gier et al., 2012). Участвующий сигнальный путь был обнаружен в клетках канала поджелудочной железы человека, в результате чего эксендин-4 индуцировал cAMP-протеинкиназу A и MAPK-фосфорилирование связывающего cAMP-связывающего белка и повышенную экспрессию cyclin D1 (Gier et al., 2012). Эти наблюдения были сделаны, чтобы указать на потенциал миметических препаратов GLP-1 для индуцирования рака поджелудочной железы у пациентов с T2D, проходящих терапию GLP-1.

Тем не менее, пока неясно, является ли панкреатит после лечения GLP-1 результатом пролиферации проточного эпителия, приводящего к ацинальному стрессу, или же методы терапии на основе GLP-1 повышают риск наложенного эффекта ранее существующего низкосортного панкреатита и PanINs (Butler et al., 2013b, Nauck, 2013). В ответ на это противоречие были начаты более механистические исследования и тщательные клинические исследования, включающие существенные последующие наблюдения (Moses et al., 2014) или предложенные (Andersen et al., 2013). Это противоречие также вызвало шквал исследований контекстов рака поджелудочной железы (Butler, 2014a, Wada and Yagihashi, 2014) и рака щитовидной железы (Bjerre Knudsen et al., 2010; Madsen et al., 2012; Boess et al., 2013; Waser et al., 2014) с различными результатами.

Несколько предупреждений следует рассматривать как на эпидемиологическом, так и на молекулярном уровнях. Ожидается, что на клиническом уровне установление четкой картины ассоциации диабета с раком будет зависеть от факторов, возникающих из гетерогенной когорты пациентов и демографических факторов, которые невозможно воспроизвести из одного исследования в другое. Ожирение, медикаментозное лечение, лежащая в основе генетика, а также экологические и другие метаболические состояния также могут оказывать смешение. На молекулярном уровне совокупный эффект экспрессии доминантных активных мутантов K-Ras на животных моделях наряду с постоянной активацией GPCR, такой как GLP-1R со стабилизированным агонистом, может приводить к непредвиденным эффектам, приводящим к специфическим для сайта повышенная клеточная пролиферация, активизирующая активность гомеостатических сигнальных путей, которые контролируют метаболизм и эпителиальную пролиферацию к неопластической трансформации. K-Ras относится к надсемейству небольших GTPases, устойчивая активация которых связана с человеческими карциномами (Bos, 1989; Vega and Ridley, 2008). Мутации в положении 12 (или эквивалентное положение) в семействе белков Ras приводят к устойчивой активности GTPase, минуя требование к факторам роста и проявляя онкогенную активность на эпителиальных клетках (Bos, 1989, Vega and Ridley, 2008). Учитывая, что пролиферативная активность GLP-1 была зарегистрирована в поджелудочной железе (Xu et al., 2006; Holst, 2007), устойчивая сигнализация GLP-1R могла бы синергизировать с такой онкогенной активностью.

Действительно, MAPK представляет собой общий концентратор для больших и малых белков G, а перекрестные помехи широко документированы между GTPases семейства Ras, их рецепторными тирозинкиназами и GPCR, что приводит к аберрантной клеточной передаче сигналов и развитию рака (Bhattacharya et al., 2004; McCudden et al., 2005; Thomas et al., 2006; Wang and Wu, 2012; Damoulakis et al., 2014). Пока неясно, может ли такой перекрестный разговор, будь то на моделях животных K-Ras или у людей с ранее существовавшими неопластическими поражениями, обработанными миметиком GLP-1, может быть задействован в активизации нисходящих сигнальных путей, ведущих к прогрессированию карциномы. Это особенно актуально для панкреатита и рака поджелудочной железы, в которых активность K-Ras является установленной онкогенной сигнатурой (Andersen et al., 2013). Поэтому фармакологическое лечение диабета необходимо оценивать в свете новой связи между диабетом и раком. Исследования, которые сочетают механистический и клинический анализ, будут иметь решающее значение для выявления механизма (механизмов) развития лекарственных средств и развития болезней для адаптации безопасных доз препарата и их продолжительности введения на индивидуальном уровне.

В отличие от препаратов, основанных на инкретине, бифхуанид-антидиабетогенный препарат метформин, по-видимому, снижает риск развития рака (Evans et al., 2005; Tan et al., 2011; Franciosi et al., 2013; Pulito et al., 2013). Метформин в настоящее время является препаратом первого выбора для лечения T2D и назначается по меньшей мере 120 миллионам человек во всем мире (Luengo et al., 2014). Метформин снижает концентрацию глюкозы в крови в T2D за счет снижения выхода глюкозы в печени, не вызывая явной гипогликемии (Viollet et al., 2012) и уменьшает выработку глюкозы в печени главным образом за счет ингибирования глюконеогенеза (Hundal et al., 2000). Метформин часто описывается как сенсибилизатор инсулина, что приводит к снижению резистентности к инсулину и уровням голодания плазменного инсулина, которые приписываются его положительному влиянию на экспрессию рецептора инсулина и активность тирозинкиназы (Tiikkainen et al., 2004; Zi et al., 2014). Однако в других отчетах указывается, что метформин не улучшает чувствительность к периферическому инсулину, если только он не применяется в высоких, неклинически значимых дозах (Natali and Ferrannini, 2006). Молекулярные механизмы действия метформина только начали распутываться. Противораковое действие метформина было связано с индукцией AMPK и ингибированием mTOR (Liu et al., 2014). Однако активация AMPK метформином в печени и других тканях, по-видимому, является следствием временного снижения клеточной энергии, обусловленной специфическим ингибированием комплекса респираторно-цепных 1 в митохондриях (Brunmair et al., 2004). Учитывая, что эти факторы могут быть зависимыми от ситуации, потребуются более механистические исследования для персонализированного пошива этих препаратов, в то время как поиск альтернатив будет продолжаться.

Как обсуждалось ранее, T1D также ассоциируется с более высоким риском развития рака желудка, эндометрия и шейки матки (Shu et al., 2010). В свете этой ассоциации управление T1D имеет отношение к этому обзору, и стратегии, используемые для замены бета-клеток, могут применяться для лечения как T1D, так и T2D. Особенно актуальный подход для лечения T1D был недавно распространен на генную терапию и иммунологические стратегии на основе клеток. Было высказано предположение, что вазоактивный кишечный нейропептид (VIP) семейства секретинов оказывает мощную иммуносупрессию на основе Т-хелперных клеток и Т-регулятивных клеток с инсулинотропными эффектами, аналогичными эффектам GLP-1 (Sanlioglu, 2014b). Мощная иммуномодуляция VIP, доставленная через лентивирующее транспортное средство, может быть жизнеспособным терапевтическим вариантом для аутоиммунного T1D. Альтернативный подход, ориентированный на регенеративные и восстановительные методы на основе клеток, основанные на мезенхимальных стволовых клетках, полученных из жировой ткани, также был протестирован для лечения T1D (Karaoz et al., 2013). Поощрительные результаты были сообщены для защитной роли стволовых клеток, индуцированных поджелудочной железы (PISC), в ингибировании воспаления островков и апоптоза при сокультивировании с бета-клетками поджелудочной железы (Karaoz, 2014; Sariboyaci et al., 2014). Противовоспалительный и антиапоптотический эффект PISC, вероятно, связан с индукцией отрицательных T-регуляторных клеток и подмножеством антиапоптотических молекулярных маркеров, относящихся к предполагаемой клеточной заместительной терапии для T1D (Karaoz et al., 2010a, b, c).

Более того, T1D, по-видимому, усугубляется у неопухолевых диабетических мышей после блокирования функции фактора, индуцирующего апоптоз, вызывающего апоптоз (TNA), который согласуется с обнаружением, что TRAIL — / — нокаутные мыши развивают T1D ранее контрольных мышей дикого типа при инъекции стрептозотоцином (Dirice et al., 2011), антибиотиком, который специфически разрушает бета-клетки. Это привело к оценке способности растворимого TRAIL (sTRAIL) поддерживать выживаемость и пролиферацию бета-клеток путем подавления апоптоза, опосредованного TNF- и FAS (рецептором смерти) в бета-клетках мыши (Sanlioglu et al., 2008, 2014а, Kahraman et al., 2014). В отличие от активации рецептора TRAIL, связанного с мембраной типа II, sTRAIL, по-видимому, индуцирует апоптоз только внутри опухолевых клеток, а не в нормальных клетках (Ashkenazi et al., 1999; Walczak et al., 1999), что, по-видимому, связано с эффектом нейтрализации в результате гомотипического взаимодействия с мембранным рецептором TRAIL (Wajant et al., 2001). Такие новые противодиабетические подходы кажутся многообещающими, но актуальность для людей должна быть проверена, принимая во внимание новые идеи, полученные от оценки повышенного риска развития рака при диабете.

Связь между раком и диабетом — это развивающаяся и быстро развивающаяся область исследований. Накопление молекулярных и клинических данных подтверждает эту связь и подразумевает клеточные механизмы на стыке этих двух заболеваний. Важно отметить, что основополагающая клеточная основа патологии как рака, так и диабета, по-видимому, подразумевает потерянный чистый баланс в достижении клеточного гомеостаза. Клеточная адаптация к диабетическим патологиям, по-видимому, затрагивает слабые механизмы, которые, в свою очередь, могут привести к трансформации или продвижению существующих неопластических поражений. В настоящее время растет молекулярное доказательство того, что измененный метаболизм может способствовать перепрограммированию метаболизма рака, что может быть усугублено компонентами диабетической среды или ожирения; поэтому управление диабетом также должно охватывать профилактику рака. Тем не менее, некоторые стратегии лечения рака, как это было предложено в случае рака поджелудочной железы, часто могут вызывать диабет как сопутствующую патологию, а обратная также верна при лечении диабета. Раскрытие новых связанных с раком и / или диабетами общих механизмов поможет объяснить эпидемиологическую корреляцию между раком и диабетом и в идеале будет направлять более целостные стратегии профилактики, диагностики и лечения обоих заболеваний.

В этом отношении междисциплинарные исследования, в которых принимают участие врачи и основные ученые, будут иметь решающее значение для идентификации сигнальных узлов, которые объединяют метаболические и митогенные пути в патологию этих двух заболеваний. В свете глобального увеличения ожирения и диабета, расшифровки механизмов действия лекарств и того, как они влияют на основные метаболические и сигнальные пути, которые приводят к развитию рака у диабетиков, и наоборот, будут ключевым элементом в развитии более персонализированные стратегии борьбы с этой растущей эпидемией.

DOI: 10.1091 / mbc.3129

Встреча проходила под эгидой Комитета по международным делам ASCB, и общий отчет можно найти в бюллетене ASCB по этой ссылке: www.ascb.org/newsletters/2014/Oct/files/assets/basic-html/index .html # 1. Ранан Гулхан Актас (Университет Малтепе, Стамбул, Турция) организовал встречу с МАО, Моной Солакоглу (декан Медицинской школы Малтепе) и Хюсейн СимСек (основатель Университета Малтепе, который принимал конференцию; http: // fims.maltepe.edu.tr/about-the-meeting). Талантливая группа студентов из Школы медицины Малтепе помогла обеспечить плавную техническую работу совещания. S.T. финансируется стипендиатом Ernst Jung Stiftung. Лаборатория M.A.O. финансировалась Национальным онкологическим институтом NIH, ACS-IRG (Корнельский университет, Итака, Нью-Йорк) и ASCB Visiting Professors Award в Медицинском колледже Weill Cornell (Ithaca, NY). Мы ценим вклад двух анонимных рецензентов из более раннего проекта этой статьи. Мы приносим извинения за отличные работы, которые нельзя было назвать из-за ограниченности пространства.

продвинутый конечный продукт для гликирования

Американское общество клеточной биологии

эпидермальный фактор роста

эндоплазматический ретикулум

фруктозо-2,6-бисфосфат

глюкагоноподобный пептид 1

Рецептор GLP-1

G-белковый рецептор

производство глюкозы в печени

рецептор фактора роста инсулина-1

инсулиновый рецептор

митоген-активированная протеинкиназа; mTOR, мишень млекопитающих рапамицина

неалкогольная жирная болезнь печени

Национальные институты здоровья

поджелудочная интраэпителиальная неоплазия

фосфофруктокиназа 1

фосфоинозитид-3-киназа

стволовая клетка, продуцируемая поджелудочной железой

активные формы кислорода

однонуклеотидный полиморфизм

диабет 1 типа

диабет типа 2

диабет 3c

реакция с развернутым белком

вазоактивный кишечный нейропептид.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *