Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Ориентация на патофизиологию диабетического отека макулы

Targeting the Pathophysiology of Diabetic Macular Edema
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2963519/

Диабетический макулярный отек (DME) является основной причиной слепоты в диабетической популяции, и ее распространенность является переменной. В ходе исследования по борьбе с сахарным диабетом и осложнений (DCCT) сообщалось, что у 27% пациентов с диабетом 1-го типа развился отек макулы в течение 9 лет после начала диабета (1). Другие исследования показывают, что у пациентов с диабетом 2 типа распространенность увеличивается с 3% в течение 5 лет после диагноза до 28% через 20 лет (2). DME имеет тенденцию быть хроническим заболеванием, хотя спонтанное выздоровление не является чем-то необычным. Важно признать, что ~ 33-35% пациентов с отеком макулы имели спонтанное разрешение через 6 месяцев, если не были обработаны. Для характеристики тяжести отека макулы и рекомендаций по лечению используется термин клинически значимый отек макулы (CSME) в качестве эквивалента DME, определенный ранним лечением исследования диабетической ретинопатии (ETDRS).

DME — сложное заболевание многофакторного происхождения. Общим путем, который приводит к DME, является нарушение барьера крови-сетчатки (BRB). Механизм расщепления BRB является многофакторным и вторичным по отношению к изменениям в плотных соединениях, потере перицита, потере эндотелиальных клеток, лейкостазу лейка сетчатки, усилению везикулярного транспорта и увеличению проницаемости поверхностных мембран сосудов сетчатки и клеток эпителия сетчатки сетчатки. Нарушение BRB приводит к аномальному притоку жидкости в нейросенсорную сетчатку, которая может превышать отток и вызывать остаточное накопление жидкости в внутриретинальных слоях макулы.

Патогенез включает в себя наличие хронической гипергликемии, а также накопление свободных радикалов, AGE-белков и образование протеинкиназы C (PKC) и последующую активацию сосудистых эндотелиальных факторов роста (особенно VEGF-A), а также увеличение сосудистая проницаемость. Аналогичным образом, появление областей ишемии и воспалительных факторов, таких как интерлейкин 6, также увеличивает синтез VEGF-A. Все эти факторы могут быть взаимосвязаны. Например, гипоксия и гипергликемия усиливают продукцию VEGF-A при диабетической ретинопатии, что, в свою очередь, повышает устойчивость к Vosopermeability, активируя PKC. Гипергликемия, однако, может напрямую увеличить PKC и ангиотензин II, оба из которых вызывают вазоконстрикцию и ухудшение гипоксии по их влиянию на эндотелины (3).

Для лечения DME важно использовать классификацию Bresnick et al. (4) в фокальный или диффузный DME. Эта классификация зависит от картины утечки, наблюдаемой на ангиограмме флуоресцеина (FA). В фокальной CSME на FA присутствуют дискретные точки гиперфлуоресценции сетчатки вследствие фокальной утечки микроаневризмов. При диффузном отеке макулы на FA наблюдаются участки диффузной утечки из-за внутриретинальной утечки из расширенного капиллярного слоя сетчатки и / или внутриретинентальных микрососудистых аномалий и / или, в тяжелых случаях, из артериол и венулов без дискретных очагов утечки микроаневризмов , Актуальность этой классификации обусловлена ​​тем, что мы можем использовать различное лечение. Для очагового отека макулы лазерная терапия чувствительна. Однако в диффузной форме макулярного отека эффективность фотокоагуляции не была продемонстрирована; для этого заболевания метод лазерной фотокоагуляции сетки, разработанный много лет назад, может уменьшить утечку, связанную с аномалиями проницаемости в расширенных макулярных капиллярах, положительно влияя на остроту зрения и утечку флуоресцеина, но его применение было снижено в последнее время из-за его плохих результатов в окончательном острота зрения (5).

Из-за плохих результатов, полученных при лазерной фотокоагуляции в диффузном DME, искали альтернативы лечению, основанным на его патогенезе. Клиническая исследовательская сеть диабетической ретинопатии (6) сообщила о двухлетних результатах многоцентрового рандомизированного клинического исследования, в котором сравнивался не содержащий консервантов интравитреальный триамцинолон (в двух концентрациях: 1 мг и 4 мг) с фокальным / сетчатым лазером для DME. Средняя степень остроты зрения после начала лечения была лучше в лазерной группе, хотя, как представляется, она улучшалась более быстро в группе 4-мг триамцинолона. Это исследование показало, что интравитреальная инъекция ацетамида триамцинолона является многообещающей терапией для ДМЭ, не реагирующей на лазерную фотокоагуляцию. Тем не менее, триамцинолон является немаркированной обработкой, и его использование не лишено осложнений. Хирургические катаракты преуспели в 51%, а увеличение внутриглазного давления появилось у 30% пациентов. Другие стероиды, такие как Retisert (fluocinolone acetonide) и Porsudex (дексаметазон), в настоящее время проходят испытания фазы III.

Как обсуждалось в начале, VEGF-A является основным медиатором повышенной проницаемости сетчатки. Показано, что блокировка VEGF-A снижает проницаемость сосудов. В настоящее время мы добились своего ингибирования с помощью ингибиторов VEGF-A с аптамерами (pegaptanib) или антителами, нацеленными на VEGF-A (например, ранибизумаб или бевацизумаб). Предварительные результаты клинического испытания VEGF-A (изоформа VEGF-165) с помощью pegaptanib продемонстрировали положительный эффект этого интравитреального лекарственного средства на остроту зрения и толщину сетчатки в исследовании фазы II (7), и в настоящее время ведутся исследования III фазы.

Ранибизумаб и бевацизумаб являются антителами, направленными против VEGF-A, которые широко используются для лечения экссудативной возрастной макулярной дегенерации. Бевацизумаб — препарат без метки, и его использование изучается. Ranibizumab является фрагментом анти-VEGF Fab, который обычно используется для лечения возрастной макулярной дегенерации. В настоящее время существует пять многоцентровых рандомизированных исследований фазы II / III, целью которых является определение безопасности и эффективности этого препарата при лечении ДМЭ.

Massin et al. (8) продемонстрировали в 12-месячном исследовании II фазы, что средняя острота зрения улучшилась от базовой линии на 10,3 ± 9,1 буквы с ранибизумабом и снизилась на 1,4 ± 14,2 с помощью фиктивного (P <0,0001). Кроме того, доля пациентов, которые получили ≥10 букв, а также ≥15 букв, была в три раза выше в руке ranibizumab, чем в обманом. Среднее изменение центральной толщины сетчатки было значительно выше в руке ranibizumab с уменьшением 194,2 против 48,4 мкм в поддельной руке. Не было никаких дисбалансов в показателях окулярных и неокулярных побочных эффектов между двумя руками. Наиболее частыми побочными эффектами окуляра были конъюнктивальное кровотечение (22,5%), внутриглазное увеличение (20,6%) и боль в глазах (17,6%). Особенностью этого исследования является возможность удвоения дозы, которая в конечном итоге была выполнена у большинства пациентов с ранибизумабом. В общей сложности 86% пациентов получали дозу 0,5 мг или выше в течение большей части периода исследования, и исследователи фактически рекомендовали дозу 0,5 мг для повторения эффективности.

Это исследование представляется перспективным для использования ранибизумаба при лечении ДМЭ с хорошим профилем безопасности. Препараты против VEGF, по-видимому, являются многообещающей альтернативой для лечения DME, но по-прежнему необходимо определить дозу и время между инъекциями. Однако мы должны определить, можно ли их использовать в качестве монотерапии или в сочетании с другими методами лечения, такими как лазерная фотокоагуляция. Клиническое испытание, непосредственно сравнивающее эффективность и безопасность лечения анти-VEGF с помощью обычной лазерной терапии, является оправданным.

Не сообщалось о потенциальных конфликтах интересов, имеющих отношение к этой статье.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *