Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Обеспечивает ли жесткий контроль системных факторов в лечении диабетической ретинопатии?

Does tight control of systemic factors help in the management of diabetic retinopathy?
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4821124/

Диабетическая ретинопатия (DR), одна из ведущих причин предотвратимой слепоты, связана со многими системными факторами, которые способствуют развитию и прогрессированию этого микрососудистого осложнения диабета. Хотя продолжительность диабета является основным фактором риска развития DR, основными модифицируемыми системными факторами риска развития и прогрессирования DR являются гипергликемия, гипертония и дислипидемия. В этой обзорной статье рассматриваются доказательства того, что контроль этих системных факторов имеет значительные преимущества в отсрочке начала и прогрессии DR.

Поскольку распространенность диабета типа 2 сейчас достигает пандемических пропорций, происходит сопутствующее увеличение распространенности диабетической ретинопатии (ДР). Есть приблизительно 93 миллиона человек с DR, 17 миллионов с пролиферативным DR (PDR), 21 миллион с диабетическим отеком макулы (DME) и 28 миллионов с угрожающим зрением DR во всем мире. [1] Более 75% людей с диабетом более 20 лет будут иметь форму DR, несмотря на все успехи в лечении диабета. [1] Всемирная организация здравоохранения объявила ДР как шестую ведущую причину слепоты и как важную причину предотвратимой слепоты [2]. DR ассоциируется со многими системными факторами, которые способствуют его развитию, тяжести и прогрессированию. Хотя развитие микрососудистых осложнений диабета, включая DR, в значительной степени зависит от продолжительности диабета, существуют и другие модифицируемые факторы риска, которые влияют на развитие ретинопатии. [1345]

Исследование глазных исследований эпидемиологии сельских районов Ченнай (CURES) показало, что основными системными факторами риска, связанными с ДР, являются продолжительность диабета, гипергликемия, мужской пол и макроальбуминурия [3]. Терапевтические подходы у людей с ретинопатией или риска для ДР включают лекарственную терапию для снижения модифицируемых факторов риска, лазерной фотокоагуляции и хирургии. В последнее время также произошли значительные изменения в области фармакотерапии при лечении ДР. В этой статье мы рассмотрим доказательства различных системных факторов в развитии ДР.

Хорошо известно, что гипергликемия является одним из важнейших детерминант диабетических микрососудистых осложнений [56]. Следовательно, хороший гликемический контроль действительно должен оказывать благотворное влияние на микрососудистые осложнения, включая ретинопатию.

Исследование глаз CURES продемонстрировало значительное увеличение распространенности DR с увеличением уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) [3]. Множественный логистический регрессионный анализ, проведенный с использованием DR в качестве зависимой переменной, показал значительную тенденцию к увеличению ретинопатии в разных квартилях HbA1c (тренд χ2 = 51,6, P <0,0001), как показано на рисунке 1.

Ченнайское сельское эпидемиологическое исследование: распространенность ретинопатии на основе квартилей уровней гликированного гемоглобина

Долгосрочная польза от гликемического контроля была оценена двумя крупными исследованиями: «Контроль диабета и осложнений» (DCCT) в диабете типа 1 [7] и исследование перспективного диабета Соединенного Королевства (UKPDS) при диабете типа 2. [8 ] DCCT и UKPDS продемонстрировали, что интенсивный гликемический контроль (HbA1c ≤7%) снижает как развитие, так и прогрессирование DR, а положительные эффекты интенсивного гликемического контроля сохраняются до 10-20 лет.

DCCT проводили у 1441 пациента с диабетом 1 типа без DR или с легкой до умеренной не-PDR (NPDR) [7]. DCCT сообщил, что в течение среднего периода лечения в течение 6,5 лет риск развития DR был значительно ниже в группе интенсивной терапии, обработанной по сравнению с традиционной обработанной группой [7]. Преимущества интенсивной терапии были выше у пациентов с меньшей продолжительностью диабета. Пациенты без ретинопатии на исходном уровне (когорт первичной профилактики) интенсивное лечение уменьшало риск развития ДГ на 76% по сравнению с традиционной терапией (Р <0,001). В когорте вторичной профилактики интенсивное лечение замедляло прогрессирование DR на 54% относительно обычного лечения (P <0,001). Снижение уровня HbA1c на 10% от исходного уровня (например, от 8% до 7,2%) было связано со значительным снижением прогрессирования DR как в группе интенсивного лечения (43%), так и в традиционной группе лечения (45%), [9]. Исследование также показало, что уровень HbA1c в начале исследования, а также уровень, достигнутый во время исследования, повлияли на скорость прогрессирования DR. Общее гликемическое воздействие было доминирующим фактором, связанным с риском развития ретинопатии.

Многие из пациентов ДКПТ участвовали в последующем исследовании, а именно в исследовании «Эпидемиология диабетических вмешательств и осложнений» (EDIC). [10] Основная цель EDIC заключалась в том, чтобы определить, сохраняются ли преимущества, достигнутые в DCCT с интенсивной терапией инсулином. Эти сокращения риска, достигнутые при медианной разнице уровней HbA1c в 9,1% для традиционной терапии против 7,3% для интенсивного лечения, поддерживались через 7 лет наблюдения за EDIC, хотя разница в средних уровнях HbA1c двух рандомизированных групп лечения продолжала узкий и стал статистически незначимым на 5 лет (8,1% против 8,2%, Р = 0,09). EDIC продемонстрировал преимущество раннего жесткого контроля над защитой от прогрессирования ретинопатии, несмотря на последующее выравнивание значений HbA1c между группами, понятие «метаболическая память».

UKPDS изучил влияние жесткого контроля против обычного контроля на микрососудистые и макрососудистые осложнения при диабете типа 2. [8] После 6 лет наблюдения группа интенсивного лечения имела значительно более низкую скорость двухступенчатой ​​прогрессии DR и 25% -ное снижение риска в микрососудистых конечных точках, включая потребность в фотокоагуляции ретинального лазера. UKPDS показало, что интенсивный контроль уровня глюкозы в крови, независимо от используемых антидиабетических средств, существенно снижает риск возникновения микрососудистых осложнений.

Исследования, подобные исследованию Кумамото, также оценивали взаимосвязь между гликемическим контролем и DR. [11] В этом исследовании гликемический порог для предотвращения возникновения и прогрессирования диабетических микрососудистых осложнений был упомянут как: HbA1c <6,5%, концентрация глюкозы в крови натощак <110 мг / дл и 2-х постпрандиальная концентрация глюкозы в крови <180 мг / дл. [ 11]

Еще два клинических исследования: «Действие по контролю сердечно-сосудистого риска при изучении диабета (ACCORD)» и «Действие при диабете и сосудистых заболеваниях»: предварительная оценка и диагностическое исследование контрольной группы (ADVANCE) «Исследование сетчатки», исследование влияния агрессивного снижения уровня глюкозы в крови ( HbA1c ≤6,5%) у людей с диабетом типа 2. В исследовании ACCORD интенсивный гликемический контроль был связан с более низкой скоростью прогрессирования DR [12]. Хотя исследование ACCORD Eye Study [13] показало 33% -ное снижение прогрессирования DR в группе интенсивного контроля, после периода наблюдения за 4 года исследование ADVANCE [14] и исследование диабета по делам ветеранов [15] не показывают существенных различий в прогрессировании микрососудистых изменений после тесного гликемического контроля.

Снова наблюдалось изменение ранних изменений ретинопатии с хорошим гликемическим контролем [16]. Жесткий гликемический контроль наиболее эффективен при начале лечения в начале диабета. Интенсивный гликемический контроль может иногда оказывать неблагоприятное воздействие, в том числе ухудшение DR, возможно, связанное с быстрым снижением уровня глюкозы в плазме [17]. Раннее ухудшение DR было связано с повышением регуляции инсулиноподобного фактора роста-1. [18]

Инсулиновая терапия всегда считалась полезной для отсрочки начала и прогрессирования DR, поскольку она не только помогает в достижении хорошего гликемического контроля, но также улучшает кровообращение сетчатки и сосудистый тонус микрососудистой сетчатки [19]. UKPDS [8] показал, что это не был особый антидиабетический препарат, который был важным, то есть сульфонилмочевиной или метформином или инсулином, но степень гликемического контроля, которая имела значение для профилактики ретинопатии.

Существуют некоторые экспериментальные исследования, которые показывают, что более новые антидиабетические препараты, такие как ситаглиптин (ингибитор дипептидилпептидазы-4), могут снижать воспалительное состояние сетчатки и апоптоз нейронов, тем самым предполагая возможное защитное действие на клетки диабетической сетчатки. Однако никакие клинические исследования не оценили влияние гриптина на конечные точки ретинопатии [20].

Глитазоны представляют собой класс пероральных гипогликемических агентов, которые приводят к активации рецептора-активированного пролифератором пероксисом, транскрипционного фактора, расположенного в жировой ткани и сетчатке. Глитазоны следует использовать с осторожностью у пациентов с ДМЭ. Задержка жидкости происходит у 5-15% пациентов, принимающих глитазоны. Его применение, по-видимому, является причиной отека макулы, и прекращение приема лекарств, по-видимому, приводит к быстрому разрешению ДМЭ [21]. Для офтальмологов важно проверить, находятся ли пациенты на глитазонах при лечении ДМЭ.

Существует очень мало доказательств того, что какой-либо конкретный класс антидиабетического лекарственного средства является либо полезным, либо вредным по отношению к DR, независимо от гликемического контроля, то есть достигнутого уровня HbA1c. Общий вывод из различных исследований [Таблица 1] заключается в том, что хороший гликемический контроль с момента диагноза диабета полезен для предотвращения наступления ДР и задержки его прогрессирования. Долгосрочные преимущества гликемического контроля перевешивают небольшой риск «раннего ухудшения» DR. Ориентация уровня HbA1c <7% рекомендуется для замедления прогрессирования DR. [12]

Рандомизированные контролируемые исследования, оценивающие системный контроль при диабетической ретинопатии

Контроль артериального давления (АД) является важным компонентом модификации фактора риска в снижении риска развития ретинопатии. Гипертензия очень часто сосуществует с диабетом. Частота гипертонии в 3 раза выше у людей с диабетом типа 2, когда они сравниваются с диабетом. В обзорной статье показано, что диабет и гипертония сосуществуют у людей с диабетом типа 2 в пределах от 20,6% в Индии до 78,4% в Таиланде в Юго-Восточной Азии. [22] Повреждение сосудов вследствие гипертонии оказывает аддитивное влияние на тяжесть DR.

UKPDS показало, что среди пациентов с диабетом 2 типа жесткий контроль АД (среднее значение АД 144/82 мм рт. Ст.) Приводил к значительному снижению прогрессирования DR (35%), а также к значительному снижению потери зрения и необходимости лазерного фотокоагуляция по сравнению с меньшим контролем (среднее значение АД 154/87 мм рт. ст.) [23] После 9 лет наблюдения группа с жестким контролем АД имела 47% -ное снижение риска потери трех или более линий на диаграмме остроты зрения ДР исследования раннего лечения (ETDRS) [Таблица 1]. Gallego et al. [24] идентифицировали систолическое и диастолическое АД в качестве предикторов для начала DR у подростков с диабетом типа 1. Была отмечена линейная ассоциация, увеличение систолического АД на 10 мм рт. Ст. Ассоциировалось с 3-20% -ным увеличением риска для ДР и увеличением диастолического АД на 10 мм рт. Ст. Увеличилось риск на 2-30%.

Исследования ACCORD и ADVANCE, где среднее АД было <140/80 мм рт. Ст. Как в активном вмешательстве, так и в контрольных группах, активное лечение не показало каких-либо дополнительных преимуществ для предотвращения прогрессирования DR. [1214] Однако исследование ADVANCE показало, что уменьшение появления отека макулы является более значительным [14].

Установлено, что локальная ренин-ангиотензиновая система (РАС) в глазу повышается у пациентов с DR, что приводит к увеличению фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Следовательно, блокада RAS представляет собой логический подход для контроля прогрессирования ретинопатии. В ряде исследований изучалось влияние блокады RAS на развитие и прогрессию DR. Результаты контролируемого EURODIAB исследования лизиноприла при инсулинзависимом диабете показали, что блокада RAS с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ACE) лизиноприлом может снизить как заболеваемость, так и прогрессирование ретинопатии при диабете типа 1. [25] Эта польза от прогрессирования ретинопатии отмечалась даже у нормотензивных пациентов [Таблица 1]. Этот препарат, возможно, оказывает прямое влияние на ретинопатию, вне ее механизма снижения АД.

В исследовании РАН [26], принимающем эналаприл, ингибитор АПФ или лозартан, блокатор рецепторов ангиотензина (АРБ), уменьшали прогрессирование DR, не зависящее от изменения АД в нормотензивных, нормоальбуминурических участках с типом 1 DM. Это исследование показало, что ночное амбулаторное диастолическое АД связано с увеличением степени тяжести ДР, и защитный эффект ингибиторов АПФ и АРБ, вероятно, был следствием воздействия на ВР ночью. [2627]

Программа DR Candesartan Trials (DIRECT), которая оценивала влияние кандесартана ангиотензина II ARB на 32 мг в день на заболеваемость новым DR в диабете 1 типа (DIRECT-Prevent 1), [28] и на прогрессирование DR у пациентов с диабетом типа 1 и типа 2 показало изменение к менее выраженной ретинопатии с использованием кандесартана [29].

Вывод из этих исследований заключается в том, что контроль над АД снижает риск прогрессирования ДР. Оптимизация BP помогает снизить риск потери зрения и необходимость лазерной фотокоагуляции [30]. Ингибирование RAS ингибитором АПФ или АРБ оказывает влияние на снижение DR. Важно помнить, что снижение АД является более важным, чем тип лекарств, снижающих АД. Уровни BP приблизительно 135/80 мм рт. Ст. Должны быть направлены на снижение риска для ДР [31].

Эпидемиологическое исследование Висконсина исследования DR XIII [32] и ETDRS [33] показало, что общий холестерин (ТС) и холестерин липопротеинов низкой плотности сыворотки (LDL-C) связаны с наличием твердых экссудатов у пациентов с DR , Оценка ТС и липидов сыворотки имеет важное значение для ДР, особенно у пациентов с ДМЭ. Ассоциация между дислипидемией и DR также изучалась в исследовании CURES Eye Study [34], в котором показано, что ТС, холестерин липопротеинов высокой плотности (HDL-C) и триглицериды сыворотки (ТГ) ассоциированы с DR. DME был связан с не-HDL-C и LDL-C.

Недавний метаанализ исследований случай-контроль показал, что средние уровни ТС, LDL-C и TG в сыворотке были значительно выше у пациентов с ДМЭ по сравнению с теми, у которых нет ДМЭ (TC: 30,08, 95% доверительный интервал [CI], 21,14 -39,02, P <0,001, LDL: 18,62, 95% ДИ, 5,80-31,43, P <0,05, TG: 24,82, 95% ДИ, 9,21-40,42, P <0,05). [35]

Фенофибрат, липид-понижающий препарат, был изучен для своей роли в DME. Фенофибратное вмешательство и снижение уровня в исследовании диабета изучали, снижает ли липидотерапию терапию фенофибратом в прогрессировании ретинопатии и необходимость лазерного лечения [35]. Фенофибрат (200 мг один раз в день) уменьшал частоту лазерной фотокоагуляции для DME на 31%, а для PDR — на 30%.

Требование для первой лазерной терапии ретинопатии было значительно ниже в группе фенофибрата, чем в группе плацебо, как показано на рисунке 2 (164 [3,4%] пациентов на фенофибрате против 238 [4,9%]) на плацебо; (0 · 69, 95% CI, 0 · 56-0 · 84, P = 0,0002, абсолютное снижение риска 1 · 5% [0 · 7-2 · 3]). У пациентов с ранее существовавшим DR частота двухступенчатой ​​ETDRS прогрессирования ретинопатии была значительно снижена в группе фенофибрата по сравнению с плацебо (с 14,6% до 3,1%, Р = 0,004) [36].

Фенофибратное вмешательство и снижение уровня в исследовании диабета — эффект фенофибрата на необходимость лазерной фотокоагуляции при диабетической ретинопатии

В исследовании ACCORD пациентам было назначено случайное назначение симвастатина с фенофибратом (160 мг в день) или подходящим плацебо [Таблица 1]. [13] Лечение фенофибратом (n = 806) было связано с 40% -ным снижением прогрессирования DR, определяемым как три или более шагов по шкале ETDRS или PDR, которые нуждались либо в лазерной, либо в витрэктомии (от 10,2% до 6,5%, Р = 0,006) , В обоих исследованиях пациенты с ранее существовавшим DR получали большую пользу. Было обнаружено, что эффект фенофибрата не зависит от его липид-понижающего действия.

Исследования также проводились для изучения профилей липопротеинов сыворотки (а) (Lp [a]) и сывороточных аполипопротеинов (Apo) в DR. У пациентов с ПДР сыворотка Lp (a) была значительно выше по сравнению с пациентами без DR [37]. В сетчатке, Apo A1 предлагается в качестве ключевого фактора для предотвращения накопления липидов и мощного поглотителя кислород-реактивных видов для защиты сетчатки от окислительного стресса, вызванного диабетом. Apo B является основным компонентом LDL-C и является отражением атерогенности. Было обнаружено, что отношение Low Apo A1 / Apo B в сыворотке связано с PDR у пациентов с диабетом типа 2 длительной продолжительности [38].

Было обнаружено, что микроальбуминурия является надежным маркером DR [39]. В исследовании Sankara Nethralaya DR Epidemiology and Molecular Genetic Study (SN-DREAMS) у субъектов с микроальбуминурией наблюдался двукратный риск DR по сравнению с теми, у кого нет микроальбуминурии, и этот риск увеличился почти до 6 раз в присутствии макроальбуминурии [ 40] В исследовании CURES риск нефропатии оказался значительно выше в угрожающей зрению группе DR по сравнению с группой без ретинопатии (отношение шансов [OR] 5.3, P <0.0001) [41]. Следовательно, оценка параметров почечной ткани - мочевины крови, креатинина сыворотки и микроальбумурии важна, особенно если присутствует DR. В исследовании, проведенном для оценки курса DR после трансплантации почки, было обнаружено, что почечная трансплантация стабилизировала ретинопатию у большинства (60%) пациентов с диабетом и значительное улучшение остроты зрения наблюдалось в течение первых 20 месяцев послеродовой трансплантации [ 42]

Наличие DR также является основным фактором риска прогрессирования открытой диабетической нефропатии [43]. Исследование EURODIAB в диабете типа 1 показало, что DR в сочетании с повышенным АД является важным независимым фактором риска развития диабетической нефропатии [44]. Альбуминурия и DR считаются важными для прогноза почек у пациентов с диабетом типа 2. [45]

Было обнаружено, что тяжести ДР возрастают с тяжести анемии [46]. В недавнем исследовании из Китая [47] распространенность анемии была значительно выше у людей с ДР (27,3%) по сравнению с таковыми без ретинопатии (19,7%, Р <0,001). Исследование SN-DREAMS определило продолжительность диабета> 5 лет (OR 1,56 [95% ДИ, 1,09-2,69]) и наличие ретинопатии (OR 1,82 [95% ДИ, 1,22-2,69]) в качестве независимых предикторов анемии в людей с диабетом [48].

Анемия приводит к прогрессированию ДР путем обострения гипоксии в сетчатке, в результате чего возникают факторы роста, такие как VEGF [49]. В ETDRS низкий гематокрит оказался независимым фактором риска для PDR высокого риска и нарушения зрения [50]. Анемия является важным фактором риска для клинически значимого отека макулы (CSME) [51]. Следовательно, оценка уровней Hb имеет первостепенное значение, особенно у пациентов с диабетом с угрожающей зрением ретинопатией, PDR и CSME.

Внутривенное введение эритропоэтина для лечения анемии у пациентов с диабетом с почечной недостаточностью показало положительный эффект в ДМЭ и улучшение остроты зрения [52].

Ассоциация случаев сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и ДР также была создана во многих эпидемиологических исследованиях во всем мире [53]. Установлено, что DR при диабете 2 типа ассоциируется с 1,7-кратным повышенным риском сердечно-сосудистых событий, таких как инсульт, болезнь коронарных артерий (САПР) и сердечная недостаточность [54]. Присутствие любого DR удвоило риск смертности и сердечно-сосудистых заболеваний (OR 2.34) у людей с диабетом типа 2 и четырехкратно выявило риск у лиц с диабетом 1 типа (OR 4.1) [53].

Исследование CURES показало, что распространенность САПР выше у DR по сравнению с DR (P = 0,007) [55]. Значительная ассоциация наблюдалась у пациентов с уровнями HbA1c> 7% (Р = 0,002). Вполне вероятно, что эндотелиальная дисфункция, низкосортное воспаление и реологические аномалии являются обычными механистическими знаменателями [54].

DR также был независимо связан с наличием каротидных бляшек (P = 0,045), ранним признаком атеросклеротической нагрузки [56]. Было также установлено, что средние значения толщины интима-среды сонной артерии (0,93 ± 0,36 против 0,85 ± 0,21 мм, P = 0,001) и индекса аугментации (27,9 ± 8,9 против 25,8 ± 9,6%, P = 0,031) были значительно выше среди пациентов с ретинопатией по сравнению с теми, у кого нет DR. [57]

Систематический обзор показывает, что терапия ацетилсалициловой кислотой и аспирином не уменьшает и не увеличивает частоту или прогрессию DR. [58] Использование аспирина, по-видимому, не связано с увеличением риска кровоизлияния в стекловидное тело.

Диабетические женщины в детородном возрасте должны быть консультированы относительно риска развития и прогрессирования ДР [59]. Беременность может способствовать возникновению ДР примерно в 10% случаев, а также способствовать его ухудшению, когда он уже присутствует. [60] Увеличение систолического АД при первом посещении (OR 1.03, CI, 1.01-1.06, P = 0.02) и большее снижение HbA1c между первым и третьим триместрами беременности (OR 2.05, CI, 1.09-3.87, P = 0.003) значительно увеличили шансы развития ретинопатии [61]. Прогноз DR во время беременности был выше у женщин с диабетом типа 1, чем у пациентов с диабетом типа 2 (31,3% против 11,7%, P = 0,001).

На ранней стадии лечения беременным женщинам следует лечить установленную Зрительно-угрожающую опасность. [62] В исследовании пациентов без DR в начале, у которых затем развился умеренный NPDR во время беременности, 50% имели полную регрессию, а 30% имели частичную регрессию DR после родов [63]. В другом исследовании [61] две трети женщин, которые испытали прогрессию DR, развили только мягкий NPDR. Ни одна из женщин с нормальным осмотром сетчатки в течение первого триместра не разработала лазер, требующий зрение, угрожающее ЗР во время беременности.

Ожирение было идентифицировано как независимый фактор риска для ДР. У лиц с более высоким индексом массы тела и большей окружностью шеи обнаружено, что более вероятно, что DR и более тяжелые DR. [64] В исследовании, проведенном в городском южноиндийском населении, абдоминальное ожирение и более высокое соотношение талии и бедра были связаны с DR у женщин [65]. Ожирение увеличивает распространенность нескольких факторов риска, связанных с возникновением и развитием DR, включая воспалительные маркеры [66]. Повышенные ангиогенные факторы, включая VEGF, также наблюдались в сыворотке людей с ожирением [67]. Распространенность ретинопатии значительно возросла при более высокой массе тела (Р <0,05) с корреляцией с качеством метаболического контроля и систолического АД [68]. Исследование здоровья Гутенберга показало связь между угрожающим зрением DR и ожирением. [69]

Хороший контроль гликемии и контроль АД необходимы для успешного офтальмологического лечения пациентов с диабетом. Раннее скрининг и жесткий контроль гликемии с момента диагноза диабета играют важную роль в предотвращении ухудшения зрения из-за угрожающей зрению ретинопатии. Снижение уровня липидов в сыворотке крови с использованием статинов и фенофибрата и блокады РАН также добавляет положительный эффект в предотвращении развития и прогрессирования ретинопатии. Хорошо известна ассоциация между микрососудистыми и макрососудистыми осложнениями диабета. Оптимальное управление различными системными параметрами, которые влияют на начало и прогрессирование ДР посредством многодисциплинарного подхода к медицинской помощи с участием врача, офтальмолога и диетолога / консультанта, может помочь в снижении заболеваемости из-за ДР.

Нил.

Там нет конфликта интересов.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *