Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Сердечно-сосудистые заболевания при диабете 2 типа от населения к человеку к механизмам

Cardiovascular Disease in Type 2 Diabetes From Population to Man to Mechanisms
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2809299/

Эпидемия диабета, затрагивающая около 3-5% населения Запада, является одной из основных угроз здоровью человека в XXI веке (1). Изменения в окружающей среде, поведении и образе жизни человека привели к резкому увеличению заболеваемости и распространенности диабета у людей с генетической восприимчивостью к диабету. Глобальное число людей с диабетом в 2000 году составило 151 миллион, и в 2010 году прогнозируется увеличение до 221 миллиона (увеличение на 46%) как в развитых, так и в развивающихся странах (2).

Хроническая гипергликемия приводит к многолетним осложнениям в глазах, почках, нервах, сердцах и кровеносных сосудах. Лица с преддиабетом, недиагностированным диабетом типа 2 и длительным диабетом типа 2 подвергаются высокому риску всех осложнений макрососудистых заболеваний, ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта и заболевания периферических сосудов. Более 70% пациентов с диабетом типа 2 умирают от сердечно-сосудистых причин (3). Таким образом, эпидемия диабета типа 2 будет сопровождаться эпидемией сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с диабетом (ССЗ).

За прошедшие годы эпидемиологические исследования дали важную информацию о распространенности и распространенности осложнений диабета у разных групп населения. Они также предоставили важную информацию о различных факторах риска, определяющих восприимчивость к осложнениям диабета (рис.1). Эта информация имеет решающее значение для механистических исследований в физиологии на уровне ткани и для исследований молекулярной биологии на клеточном уровне. Хорошим примером является гликированный гемоглобин. Несколько исследований показали, что гликозилированный гемоглобин ассоциируется с осложнениями диабета в будущих эпидемиологических исследованиях. Эта информация имеет решающее значение для планирования клинических испытаний для проверки гипотезы о том, что лечение хронической гипергликемии приводит к сокращению длительных осложнений диабета. Более того, информация из эпидемиологии привела к нескольким механистическим исследованиям и выяснению понимания молекулярного уровня, как резистентность к инсулину и гипергликемия приводят к осложнениям диабета.

Различные подходы к изучению сердечно-сосудистых осложнений при диабете 2 типа.

Риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом 2-го типа более чем в два раза по сравнению с возрастом по возрасту. Инсульт и все проявления ИБС, инфаркт миокарда (МИ), внезапная смерть и стенокардия по меньшей мере вдвое чаще встречаются у пациентов с диабетом типа 2, чем у недиабетических людей (4). Высокая доля пациентов с диабетом типа 2 умирает после острого ИМ в течение 1 года, и значительное количество пациентов умирает вне больницы (5). Относительный риск развития ИБС выше у женщин с диабетом типа 2, чем у мужчин с диабетом 2 типа. Причина разницы в полях в значительной степени неизвестна, но может быть объяснена, по крайней мере, частично объяснением более тяжелого бремени фактора риска и повышенным эффектом артериального давления и атерогенной дислипидемии на риск сердечно-сосудистых заболеваний у диабетических женщин, чем у мужчин с диабетом (6).

Прогноз пациентов с диабетом типа 2 сильно зависит от наличия ССЗ. Мы сравнили 7-летнюю заболеваемость фатальным и нефатальным ИМ среди 1373 недиабетических субъектов с заболеваемостью среди 1059 пациентов с диабетом 2 типа (7). Наше исследование показало, что пациенты с диабетом типа 2 без предшествующего ИМ имеют такой высокий риск развития ИМ, как недиабетические пациенты с предыдущим ИМ. Таким образом, наши результаты показали, что диабет типа 2 является «эквивалентом ишемической болезни сердца». Эти результаты были недавно воспроизведены 18-летним последующим исследованием нашей первоначальной когорты (8) (рис.2) и датским исследованием, включая (3.3).

Показатель заболеваемости на 1000 человеко-лет и коэффициент риска модели Кокса для смерти от ИБС (с поправкой на возраст, место жительства и пол) в течение 18-летнего наблюдения в зависимости от наличия диабета и предшествующих доказательств ИМ в 1373 недиабетических и 1,059 диабетических субъектов. Адаптировано из ссылки. 8.

Один из парадоксов в исследованиях сердечно-сосудистых осложнений при диабете типа 2 заключается в том, что при диагнозе у индивидуумов с диабетом 2-го типа уже значительно повышается распространенность ИБС и инсульта (4). Хотя часть этого риска можно отнести к бессимптомной гипергликемии, выполняя критерии диабета за годы до постановки диагноза, маловероятно, что это может объяснить повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку продолжительность диабета не является очень сильным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабет 2 типа. В соответствии с этими результатами получены результаты исследования по изучению диабета в Великобритании (UKPDS) (10). При низких уровнях гликированного гемоглобина, даже в нормальном диапазоне, риск развития ИБС был существенно увеличен по сравнению с риском ретинопатии, что указывает на то, что факторы риска, отличные от гипергликемии, должны объяснить увеличение количества ИБС. Исследования у людей, страдающих диабетом, дают дополнительные доказательства. В нескольких исследованиях показано, что субъекты с нарушенной толерантностью к глюкозе (IGT, уровни глюкозы в плазме крови в течение 2 часов 7,8-11,0 ммоль / л) или нарушенная глюкоза натощак (IFG, глюкоза в плазме 5,6-6,9 ммоль / л) имеют примерно в два раза более высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний нормогликемических субъектов (11).

Исследование Уайтхолла впервые показало повышенный риск ССЗ, когда уровень 2 ч превысил 5,5 ммоль / л (12). Мета-анализ 20 исследований, в том числе 95 783 недиабетических индивидуумов, которые наблюдались в течение 12,4 лет, показал, что высокий уровень глюкозы в крови натощак, 1 ч и 2 ч повышал риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (11). В исследовании DECODE (Диабетическая эпидемиология: совместный анализ диагностических критериев в Европе) было проанализировано 10 перспективных европейских когортных исследований, в том числе 15 388 мужчин и 7 126 женщин (13). Связь между гликемией и смертностью сердечно-сосудистых заболеваний уже наблюдалась в пределах нормального диапазона глюкозы и имела линейную зависимость без каких-либо признаков порогового эффекта.

Нарушение действия инсулина (резистентность к инсулину) в сочетании с нарушенной секрецией инсулина является основным патофизиологическим механизмом, приводящим к повышенному голоданию или постпрандиальной глюкозе у лиц, страдающих диабетом. Нарушение действия инсулина наблюдается в нескольких тканях, особенно в скелетных мышцах, жировой ткани, эндотелии и печени. Компенсационная гиперинсулинемия часто наблюдается у лиц, страдающих диабетом, потому что поджелудочная железа компенсирует резистентность к инсулину в периферических чувствительных к инсулину тканях.

Преддиабет — это гетерогенная сущность. И IFG, и IGT характеризуются резистентностью к инсулину. Предыдущие небольшие исследования показали, что индивидуумы с IGT имеют более выраженную степень резистентности к инсулину, тогда как индивидуумы с IFG характеризуются более выраженным дефектом β-клеток, когда они связаны с уровнями окружающей глюкозы и степенью чувствительности к инсулину (14,15). Недавно мы провели исследование, включающее почти 1000 потомство пациентов с диабетом типа 2, и показали, что участники с изолированным IFG нарушали секрецию базального инсулина, уменьшали реакцию инсулина первой фазы и снижали чувствительность к инсулину по сравнению с нормогликемическими индивидуумами (16). Субъекты с IFG также снижали чувствительность печени к инсулину (17). Напротив, характерным признаком у субъектов с изолированным IGT является повышенная резистентность к инсулину (16).

В нескольких исследованиях было доказано, что высокий уровень инсулина связан с риском развития ИБС у недиабетических субъектов в перспективных исследованиях населения (резюмируется в 18). Мы первыми показали, что резистентность к инсулину сама по себе напрямую связана с атеросклерозом, даже у нормогликемических субъектов. Мы измеряли чувствительность к инсулину с помощью эугликемического гиперинсулинемического зажима и бессимптомного атеросклероза с ультразвуковым методом в бедренных или сонных артериях (19). В исследование были включены здоровые nonobese субъекты без каких-либо лекарств, но у которых были атеросклеротические бляшки и соответствующие контрольные объекты без признаков атеросклероза. У субъектов с асимптоматическим атеросклерозом наблюдалось приблизительно 20% снижение уровня глюкозы, опосредованной инсулином. Наше исследование показывает, что первичные события, ответственные за атеротромбоз, могут быть связаны с резистентностью к инсулину как таковой.

Механизмы, связывающие преддиабет и диабет типа 2 с сердечно-сосудистыми заболеваниями, остаются недостаточно понятными. Оба этих состояния делят резистентность к инсулину в нескольких тканях, и когда развивается откровенная гипергликемия, существует несколько потенциальных механизмов для повышения уровня глюкозы в повышении риска атероэмбоза (20). Преддиабетические субъекты часто имеют кластеризацию различных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, резистентности к инсулину, ожирения, центрального ожирения, повышенного кровяного давления, повышенных общих триглицеридов и низкого уровня холестерина ЛПВП. Таким образом, неясно, является ли гипергликемия сама по себе в недиабетической области причинно связана с риском ССЗ. Пациенты с диабетом 2 типа, по крайней мере, устойчивы к инсулину, как и преддиабетические. Следовательно, факторы риска, связанные с резистентностью к инсулину, в преддиабетическом состоянии и связанных с инсулинорезистентностью и связанных с гипергликемией факторов риска при диабете 2 типа, вероятно, объяснят основную часть усиленного атеротромбоза в этих условиях (рис.3).

Относительный риск сердечно-сосудистых заболеваний при нормогликемии, преддиабете и диабете типа 2.

Метаболические изменения в преддиабетике включают нарушенную функцию эндотелия, субклиническое воспаление (21), изменения в адипокинах, развитие атерогенной дислипидемии, повышение уровня свободных жирных кислот (FFA) и изменения тромбоза и фибринолиза (22).

Самое раннее обнаружение в патогенезе атеросклеротических поражений — нарушение эндотелиальной функции, которая тесно связана с резистентностью к инсулину. Мы продемонстрировали, что стимулированное инсулином увеличение выведения глюкозы в ногах и кровотока связывали дозозависимым образом (23, 24). Вазодилатационное действие инсулина зависит от образования оксида азота (NO), поскольку блокирование индуцированного инсулином увеличения кровотока с ингибитором NO-синтазы NG-монометил-1-аргинин уменьшает как кровоток, так и поглощение глюкозы (25). Таким образом, сосудистые действия инсулина контролируют его доставку в мышцы и регулируют скорость, ограничивающую действие в отношении скелетных мышц (26). Действительно, NO-зависимое увеличение притока крови к скелетной мышце может составлять 25-40% увеличения поглощения глюкозы в ответ на стимуляцию инсулина (27).

Как показано на фиг.4, фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3-киназа) -зависимые пути передачи сигналов инсулина в эндотелии, связанные с образованием NO, поражают сходство с метаболическими путями в скелетных мышцах, которые способствуют усвоению глюкозы. Для стимуляции глюкозы, стимулированной инсулином, требуются сигнальные пути, зависящие от PI 3-киназы, которые включают субстрат 1 рецептора инсулина (IRS-1), PI 3-киназу, фосфоинозитидзависимую киназу 1 (PDK-1), Akt и нисходящие эффекторы, чтобы способствовать стимулированная инсулином транслокация чувствительного к инсулину GLUT4. Активация PI 3-киназы необходима, но не достаточна для стимулированного инсулином получения NO, что приводит к вазодилатации. Путь киназы Shc / Ras / митоген-активированный белок (MAP) представляет собой отличную неметаболическую ветвь пути передачи инсулина, регулирующего секрецию вазоконстриктора эндотелина-1, одного из наиболее мощных вазоконстрикторов и молекулы адгезии сосудистых клеток 1 (VCAM-1 ) в эндотелии, а также рост и митогенез. Метаболическая инсулинорезистентность характеризуется специфическим для пути нарушениями в сигнальной связи, зависящей от PI 3-киназы, индуцированной, например, провоспалительными цитокинами (некроз опухолей-α [TNF-α], интерлейкин [IL] -1β, IL-6, C-реактивный белок [CRP]), который в эндотелии может вызвать дисбаланс между образованием NO и глюкозой, что приводит к резистентности к инсулину и дисфункции эндотелия.

Параллельные пути передачи инсулина, опосредующие метаболические и сосудистые эффекты в периферических тканях. eNOS, эндотелиальная синтаза оксида азота; ET-1, эндотелин 1. Модифицировано из ссылки. 27.

Гипергликемия ингибирует образование NO, приводит к повышенным уровням FFA из-за нарушения антилиполитического эффекта инсулина и увеличивает образование активных форм кислорода, что способствует уменьшению синтеза NO (28). Гипергликемия также увеличивает производство эндотелина-1 (27). Кроме того, диабет приводит к аномальной функции клеток гладких мышц сосудов из-за нарушения NO-опосредованной вазодилатации, повышенного уровня эндотелина-1, ангиотензина II и ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1) (29). Поэтому в гипергликемии путь PI 3-киназы еще более ослаблен, а путь Shc / Ras / MAP-киназы еще более активирован, чем в преддиабетическом состоянии.

Низкосортное воспаление связано с резистентностью к инсулину и участвует в патогенезе диабета 2 типа (30). Воспалительные и инсулиновые сигнальные пути тесно связаны, оба из которых приводят к резистентности к инсулину и дисфункции эндотелия, что способствует сердечно-сосудистым осложнениям. Жировая ткань представляет собой активный эндокринный и паракринный орган, который выделяет большое количество цитокинов и биоактивных медиаторов, таких как лептин, адипонектин, IL-6 и TNF-α, которые влияют на резистентность к инсулину, воспаление и атеросклероз (31). Ожирение также связано с более обобщенным системным воспалением, включающим циркулирующие воспалительные белки, такие как CRP, IL-6, PAI-1, P-селектин, VCAM-1 и фибриноген. Экспрессию молекулы адгезии индуцируют провоспалительные цитокины, такие как IL-1β, TNF-α и CRP, продуцируемые печенью в ответ на IL-6 (32).

Наше исследование у потомства пациентов с диабетом типа 2, которые подвержены высокому риску развития диабета и сердечно-сосудистых заболеваний, продемонстрировало наличие резистентности к инсулину, избыток внутрибрюшной жировой массы, гипоадипонектинемию и множественные дефекты глюкозы и энергетический обмен в этих лиц (33). Мы также обнаружили высокие уровни высокочувствительных CRP (hs-CRP), антагонистов рецептора IL-6, IL-1β, IL-1 и молекул адгезии (P-селектин, молекула внутриклеточной адгезии 1, ICAM-1) среди этих pre -диабетических субъектов, что указывает на то, что низкосортное воспаление и маркеры эндотелиальной дисфункции являются характерными находками у пациентов с высоким риском диабета типа 2 и сердечно-сосудистых заболеваний (33,34).

Предполагается, что несколько адипокинов, таких как лептин, адипонектин, TNF-α, IL-6, резитин, висфатин и ретинолсвязывающий белок 4, связаны с резистентностью к инсулину (31). Адипонектин обладает важными антиатерогенными, противодиабетическими и противовоспалительными свойствами и экспрессируется обильно в адипоцитах. У субъектов с избытком внутрибрюшной быстрой массы уровни адипонектина низки, что можно объяснить увеличением секреции TNF-α из висцерального жира. Высокий уровень адипонектина коррелирует с высокой чувствительностью к инсулину (35). Адипонектин ингибирует экспрессию ICAM-1, VCAM-1 и E-селектина за счет ингибирования активации ядерного фактора κB (NF-κB) и обладает несколькими антиатерогенными и противовоспалительными свойствами (35).

Инсулинорезистентность и диабет типа 2 связаны с несколькими изменениями в липидах и липопротеинах. Мы измерили резистентность к инсулину методом эугликемического гиперинсулинемического зажима у пациентов с разной степенью толерантности к глюкозе (36). Инсулинорезистентные субъекты имели более высокий общий уровень и триглицериды VLDL и более низкий уровень холестерина ЛПВП, чем субъекты с высокой чувствительностью к инсулину. Повышенные уровни липопротеинов, богатых триглицеридами, либо в постном, либо постпрандиальном состоянии (37), являются характерными находками у пациентов с диабетом типа 2 (VLDL, метаболиты VLDL, остатки хиломикронов). Низкий уровень холестерина ЛПВП, часто связанный с высоким уровнем общего количества и триглицеридов VLDL, является еще одной характерной липидной аномалией у пациентов с диабетом 2 типа (38).

Основным недостатком метаболизма липидов у пациентов с диабетом типа 2 является перепроизводство больших частиц VLDL в печени, особенно VLDL1 (38). Перепроизводство частиц VLDL инициирует ряд других изменений в липопротеинах, что приводит к высоким уровням остаточных частиц, небольшому плотному LDL и низким уровням холестерина ЛПВП. В дополнение к уменьшенным уровням холестерина ЛПВП и аполипопротеину А-I (3) имеются аномалии в размере и составе частиц ЛПВП (38) (уменьшение количества частиц, изменения состава частиц) у пациентов с диабетом типа 2. Снижение концентрации ЛПВП и аполипопротеина А-I способствует накоплению холестерина в стенке сосуда и приводит к атеросклерозу.

Уровни общего и ЛПНП-холестерина обычно являются нормальными у пациентов с диабетом 2-го типа, но происходят изменения состава в ЛПНП (небольшие плотные ЛПНП, высокое содержание триглицеридов и окислительная модификация ЛПНП-частиц), а количество ЛПНП увеличивается (37). Поскольку каждая частица ЛПНП содержит одну молекулу аполипопротеина В, пациенты с диабетом типа 2 также имеют повышенные уровни аполипопротеина В. Увеличение количества ЛПНП-частиц может способствовать атерогенезу (39). Малые плотные частицы ЛПНП быстро проникают в артериальную стенку и могут быть токсичны для эндотелиальных клеток, вызывают большее количество прокоагулянтов и могут быть окислены более легко, чем большие плавучие частицы. Уровень VLDL1-триглицеридов является основным предиктором уровня ЛПНП у лиц с диабетом типа 2 или без него.

Инсулинорезистентность и диабет связаны с протромботическим риском (факторы коагуляции VII, XII и фибриноген) и с подавлением фибринолиза из-за повышенных концентраций фибринолитического ингибитора PAI-1 (40). В резистентных к инсулину состояниях нарушенная эндотелиальная функция подавляет продукцию NO и синтез простациклина, и тромбоциты имеют тенденцию к агрегации. Гипергликемия и гликация способствуют образованию сгустка, устойчивому к фибринолизу (40). Показано, что повышенные уровни PAI-1 связаны с резистентностью к инсулину и диабетом типа 2 независимо от ожирения и плохого гликемического контроля (41).

Все основные факторы риска, повышенный уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП, низкий уровень холестерина ЛПВП, повышенное кровяное давление и курение являются схожими факторами риска у пациентов с диабетом 2 типа и недиабетическими индивидуумами (42). Однако на каждом уровне фактора риска диабетические субъекты имеют как минимум в два раза более высокий риск, чем недиабетические люди. Это указывает на то, что хотя классические факторы риска являются очень важными детерминантами повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом типа 2, они не объясняют более высокий риск сердечно-сосудистых осложнений у этих людей. Поэтому для понимания избыточного риска сердечно-сосудистых заболеваний при диабете типа 2 необходимо учитывать другие факторы риска.

В исследовании Frungingham Offspring высокий уровень фактора von Willibrand (vWF), биомаркера повреждения и дисфункции эндотелия, были связаны с повышенным риском новорожденного сердечно-сосудистого заболевания в течение 11 лет после наблюдения за сообществом (43) , В исследовании Hoorn маркеры эндотелиальной дисфункции и низкосортного воспаления объясняли ~ 43% увеличения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, вызванных диабетом 2 типа (44).

Предыдущие исследования показали, что высокие уровни CRP, IL-6 и TNF-α предсказывают диабет 2 типа (45). Мы измеряли hs-CRP у 1045 пациентов с диабетом типа 2. Субъекты с hs-CRP> 3 мг / л имели более высокий риск смерти от ИБС, чем пациенты с hs-CRP ≤3 мг / л, даже после корректировки на смешающие факторы (46). Поэтому в нашей большой когорте пациентов с диабетом типа 2 hs-CRP был независимым фактором риска смертности от ИБС. В другом недавнем исследовании hs-CRP независимо ассоциировался с кратковременным риском смертности у пациентов с диабетом нормоальбуминурического типа 2 и у пациентов без предшествующего диагноза ССЗ (47).

Инсулинорезистентность является характерной ненормальностью в метаболизме глюкозы у пациентов с диабетом до диабета и диабетом 2 типа. Это часто кластеры с повышенным кровяным давлением, ожирением, центральным ожирением, повышенными уровнями общих триглицеридов, низким уровнем холестерина ЛПВП и гемостатическими нарушениями. Эта кластеризация факторов риска ССЗ существует у недиабетических людей и пациентов с диабетом типа 2 и предсказывает ИБС (48,49). Обсуждалась ли гиперинсулинемия как предиктора ССЗ (18). Ruige et al. (50) провели метаанализ опубликованных исследований и показали, что была обнаружена слабая положительная связь между высокими уровнями инсулина и событиями ССЗ.

Поскольку резистентность к инсулину кластеризуется с несколькими другими факторами риска, обычные статистические методы недооценивают истинное значение резистентности к инсулину в повышении риска сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому применяется факторный анализ, который может включать в себя несколько взаимосвязанных переменных в одной и той же модели. Применяя факторный анализ и анализ основных компонентов, мы показали, что «кластер гиперинсулинемии» (фактор, имеющий высокую положительную нагрузку на ИМТ, триглицериды и инсулин и высокую отрицательную нагрузку на холестерин ЛПВП) был прогнозом смерти от ИБС у лиц среднего возраста и пожилых пациентов с диабетом типа 2 (49,51).

В недавнем исследовании была применена модель Архимеда для оценки доли ИМ, которая была бы предотвращена путем поддержания резистентности к инсулину и других факторов риска на здоровых уровнях (52). Персональные данные Национального обследования состояния здоровья и питания на 1998-2004 гг. Использовались для создания имитируемого популяционного представителя молодых людей в США. У молодых людей профилактика инсулинорезистентности предотвратила бы 42% ИМ. Сопротивление инсулину было более важным, чем систолическое артериальное давление (36%), холестерин ЛПВП (31%), холестерин ЛПНП (16%) и глюкоза в плазме натощак и курение (как 9%) в профилактике ИМ.

Несколько предполагаемых популяционных исследований, включая большое количество пациентов с диабетом типа 2, показали, что гликемический контроль имеет важное значение для риска ССЗ (53-55). Однако этот риск не особенно силен для ИБС. UKPDS (10) и наше 7-летнее последующее исследование по 1059 финским пациентам с диабетом типа 2 (53) показали, что наиболее важными факторами риска для ИБС были классические факторы риска, в частности дислипидемия (высокий общий и холестерин ЛПНП, высокий общий триглицериды и низкий уровень холестерина ЛПВП). Однако в обоих этих исследованиях плохой гликемический контроль также предсказывал события ИБС, но ассоциация была намного слабее, чем для классических факторов риска.

Мы сравнили влияние гипергликемии на риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний между пациентами с диабетом типа 1 и типа 2 (56). Приращение 1 единицы (%) гликированного гемоглобина увеличивало смертность от сердечно-сосудистых заболеваний на 52,5% у пациентов с диабетом 1-го типа и на 7,5% у пациентов с диабетом 2-го типа. Эти результаты согласуются с предыдущими исследованиями, свидетельствующими о том, что гипергликемия, вероятно, является самым важным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете 1 типа (57), тогда как в случае классического фактора риска 2 типа и резистентности к инсулину важны факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, чем гипергликемия.

Усовершенствованные конечные продукты гликирования (AGE), продукты модификации, образованные гликацией или гликозидированием белков и липидов, были связаны с преждевременным атеросклерозом у пациентов с диабетом. Однако доказательств проспективных исследований не было. Мы исследовали, повышают ли уровни сывороточного уровня AGE суммарную и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в случайной выборке из 874 финских участников диабетического исследования, которые соблюдались в течение 18 лет. ВЕС были значительно связаны с общей и смертностью от ССЗ у женщин, но не у мужчин (58).

Инсулинорезистентность и диабет вызывают ускоренный атеросклероз с помощью нескольких механизмов, влияющих на эндотелий, сосудистую стенку, клетки гладкой мускулатуры и тромбоциты. Инсулинорезистентность связана с нарушением вазодилатации, повышенным окислительным стрессом и высокой концентрацией FFA, вазоконстрикторов, молекул клеточной адгезии, PAI-1, цитокинов и других медиаторов низкосортного воспаления и тромбоза. Диабет 2 типа дополнительно усиливает эти аномалии и вызывает множество неблагоприятных изменений в функции и структуре стенки сосуда, включая и избыточное образование AGE (3).

Основным событием в процессе атеросклероза является накопление холестерина ЛПНП в субэндотелиальном матриксе у диабетических и недиабетических лиц (37). Малые и плотные частицы ЛПНП, вероятно, повысят риск атерогенеза и сердечно-сосудистых заболеваний при диабете типа 2. Исследования in vitro показывают, что небольшие частицы ЛПНП быстро проникают в стенку артерии, вызывают большее количество прокоагулянтных факторов и более легко окисляются (59). Активация сигнального каскада NF-κB приводит к образованию E-селектина, ICAM-1 и VCAM-1, а также хемоаттрактантных цитокинов (37). Повышенные концентрации FFA могут также вызывать воспаление, ухудшать резистентность к инсулину и нарушать эндотелийзависимую вазодилатацию (25). Низкий уровень ЛПВП холестерина и аполипопротеина А1, вероятно, будет способствовать нарушению удаления избыточного холестерина из атеросклеротических бляшек (60).

В экспериментальных моделях гипергликемия играет центральную роль в раннем развитии атеросклероза за счет усиления адгезии моноцитов к эндотелиальным клеткам (61), путем активации NF-κB и продуцирования AGE, образующихся при постоянном воздействии белков и липидов на гипергликемию. Глюкозо- и AGE-опосредованное ингибирование продуцирования NO эндотелиальными клетками связано с нарушенной эндотелиальной функцией (62). Высокие концентрации глюкозы могут также стимулировать пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток и миграцию гладких мышечных клеток в интиму, где они участвуют в образовании волокнистой колпачки.

Острый коронарный синдром обычно является следствием разрыва коронарной бляшки. Тонкий волокнистый колпачок, вызванный уменьшением продукции коллагена или деградации коллагена и матрицы протеиназами, а воспаление, которое часто наблюдается при диабете 2 типа, повышает восприимчивость к разрыву бляшки (3). Активность тромбоцитов и свертываемость крови повышаются при диабете типа 2, что приводит к усилению образования тромбов. Продвинутые атеросклеротические поражения у пациентов с диабетом уменьшают количество сосудистых мышечных клеток, и поэтому эти поражения более уязвимы для разрыва.

Модели животных необходимы для понимания патофизиологии атеротромбоза у пациентов с диабетом 2-го типа. Тем не менее, ни одна модель мыши не была доступна, когда влияние диабета типа 2 на атеросклероз было исследовано без значительных сопутствующих изменений уровней липидов в плазме. Поэтому мы сопоставляем два генетически модифицированных штамма мыши, чтобы получить модель, выражающую как атеросклероз, так и характеристики диабета 2 типа (63). Для атеросклеротического фона мы использовали мышей с дефицитом LDL-рецепторов, синтезирующих только аполипопротеин B100 (LDLR — / — ApoB100 / 100). Диабетический фон был получен от трансгенных мышей, сверхэкспрессирующих инсулиноподобный фактор роста II (IGF-II) в β-клетках поджелудочной железы. IGG-II трансгенных мышей LDLR — / — ApoB100 / 100 проявляли резистентность к инсулину и гипергликемию по сравнению с гиперхолестеринемическим контролем LDLR — / — ApoB100 / 100. Мыши IGF-II / LDLR — / — ApoB100 / 100 показали значительно увеличенную кальцификацию поражения, которая была больше связана с резистентностью к инсулину, чем уровни глюкозы. Уровни липидов мышей IGF-II / LDLR — / — ApoB100 / 100 не отличались от контролей LDLR — / — ApoB100 / 100 в любое время. Поэтому на этой модели животных комбинация резистентности к инсулину и гипергликемия индуцировала увеличение кальцификации и прогрессирования поражения.

Факторы роста эндотелия сосудов (VEGF) являются мощными ангиогенными факторами, которые могут повлиять на неоваскуляризацию бляшек. Поэтому мы определили влияние диабета на атеросклероз и экспрессию генов, связанных с ангиогенезом, при атеросклеротических поражениях (64). Аллоксан использовался для индуцирования диабета у самцов наследственных гиперлипидемических кроликов Watanabe. У диабетических кроликов наблюдался ускоренный атерогенез, а атеросклеротические поражения имели повышенное содержание макрофагов и показали значительное увеличение иммуностимулирования рецептора VEGF-A, VEGF-D, рецептора VEGF-1, рецептора VEGF-2, для AGE (RAGE), и NF-κB. Эти результаты свидетельствуют о том, что диабет усиливает экспрессию VEGF-A, VEGF-D и VEGF-рецептора-2 и увеличивает NF-κB, RAGE и воспалительные реакции при атеросклеротических поражениях.

Элегантные исследования Brownlee et al. (65) показали, что один объединяющий механизм осложнений диабета может быть вызван гипергликемией перепроизводства супероксида митохондриальной транспортной цепью электронов, который активирует четыре повреждающих пути: путь полиола, путь гексозаминов, путь протеинкиназы С и образование AGE. Эти авторы также показали, что резистентность к инсулину, вызванная высокими уровнями FFA, вызывала увеличение продуцирования супероксида в артериальных эндотелиальных клетках (66). FFA-индуцированное перепроизводство супероксида активирует провоспалительные сигналы и приводит к нарушенной эндотелиальной функции.

Наше исследование показало, что пролиферативная ретинопатия предсказала смерть сердечно-сосудистых заболеваний и ИБС у пациентов с диабетом 2-го типа, у которых не было сердечно-сосудистых заболеваний на исходном уровне (67). Связь ретинопатии со смертностью была независимой не только от обычных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, но также с контролем гликемии и продолжительностью диабета. Аналогичные результаты были опубликованы ранее (68). Наши результаты согласуются с концепцией о том, что аналогичные основные процессы ответственны за микро- и макрососудистые осложнения при диабете.

Диабетическая ретинопатия и атеротромбоз разделяют патофизиологические сходства. Оба процесса включают нарушение функции эндотелия, воспаление, неоваскуляризацию, апоптоз и гиперкоагуляционное состояние. Было обнаружено, что неоваскуляризация стенки сосуда является последовательной чертой развития атеросклеротической бляшки, а вазорумная неоваскуляризация vasa предшествует эндотелиальной дисфункции (69). Поскольку пролиферативная ретинопатия была более важным предиктором, чем фоновая ретинопатия в нескольких исследованиях, включая наше исследование (67), это может означать, что неоваскуляризация является особенно важным распространенным путем, ведущим к микро- и макрососудистым осложнениям.

Микро- и макрососудистые заболевания при диабете 2 типа, вероятно, будут иметь общие пути (рис.5). Как инсулинорезистентность, так и гипергликемия приводят к окислительному стрессу и митохондриальному перепроизводству супероксида и активируют повреждающие пути, ведущие к осложнениям диабета. В ходе исследования по контролю диабета и осложнений было показано, что у пациентов с диабетом типа 1 у пациентов с сахарным диабетом при их исходном посещении был максимальный риск развития микро- и макрососудистых осложнений (70). У инсулинорезистентных пациентов с диабетом часто наблюдается нефропатия и кластеризация факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, которые дополнительно ускоряют атеротромбоз.

Гипотеза «общей почвы» о осложнениях диабета.

Несколько механизмов, описанных в этом обзоре, могут способствовать ускоренному атеротромбозу у пациентов с диабетом типа 2, но для оценки значимости этих потенциальных механизмов риска сердечно-сосудистых заболеваний доступны только ограниченные данные из перспективных исследований популяции. Прямое доказательство этих новых механизмов, выявленных в экспериментах in vitro, трудно получить из-за отсутствия простых маркеров, применимых для крупных эпидемиологических и клинических исследований.

Недавние исследования по профилактике сердечно-сосудистых осложнений при лечении гипергликемии у пациентов с диабетом типа 2 были разочаровывающими. Это, вероятно, отражает доминирующую роль резистентности к инсулину при CDV-событиях у пациентов с диабетом типа 2. Фактически, резистентность к инсулину регулирует почти все механизмы, которые, как известно, связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями у пациентов с диабетом и диабетом. Исследования, опубликованные до сих пор, недооценивают истинную роль резистентности к инсулину из-за отсутствия статистических моделей для анализа перекрестных помех между различными чувствительными к инсулину тканями и сетями механизмов, связанных с резистентностью к инсулину. Недавняя статья, включающая математический анализ факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и их взаимосвязанных путей, показала важную роль резистентности к инсулину и ожирения в качестве потенциальных причин высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний среди пациентов с диабетом (52). Поэтому необходимо провести дополнительные исследования для выяснения механизмов резистентности к инсулинорезистентности и гипергликемии, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, как у пациентов с диабетом, так и у диабетиков.

Не сообщалось о потенциальных конфликтах интересов, имеющих отношение к этой статье.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *