Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Аномальный катионный обмен у пациентов с резистентностью к инсулину с гипертонической болезнью

Abnormal cation exchange in insulin-resistant patients with essential hypertension
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3975217/

Определить важные факторы, которые могут способствовать аномальной толерантности к глюкозе у пожилых пациентов с гипертонической болезнью с первичной ссылкой на изменения следующих параметров: расчетной резистентности к инсулину, эндогенной обработки и секреции инсулина; концентрации катионов тромбоцитов и активности АТФазы мембраны.

Тридцать девять пациентов, получавших антигипертензивную терапию (включая лечение малыми дозами тиазида), сравнивали с 13 нормальными, нормогликемическими контрольными субъектами. Измеряли общую концентрацию катиона тромбоцитов и активность мембранной АТФазы и после 75-г перорального теста на глюкозу измеряли сывороточный инсулин, проинсулин и 31-32 дес-проинсулиновые ответы у проспективно определенных пациентов с гипертонической болезнью с нормальной толерантностью к глюкозе (NG), нарушенной глюкозой толерантность (IGT) и сахарный диабет (DM).

Из общей когорты пациентов семь пациентов проявили недавно диагностированный ДМ, у 18 были IGT и 14 NG. Среди трех групп не было отмечено разницы в продолжительности употребления наркотиков (тиазиды и бета-блокаторы); Отношение ИМТ и талии к бедрам постепенно возрастало от NG до IGT до открытого DM. По сравнению с пациентами с НГ сывороточные ответы на инсулин были значительно выше в тесте IGT (все время) и DM (двухчасовые измерения). В группах IGT и DM группы Proinsulin и 31-32 des-proinsulin сыворотки также были значительно выше. Полученная мера резистентности к инсулину у пациентов с гипертонической болезнью показала значительное увеличение прогрессирования от NG до IGT и DM. Средняя общая концентрация калия в тромбоцитах снижалась в DM по сравнению с IGT и контрольными группами, в то время как концентрации тромбоцитов натрия, кальция и магния не показали существенных различий. Активность АТФазы в мембранной мембране тромбоцитов была значительно выше в нормотензивной терапии по сравнению с группой гипертонической болезни. Активность АТФазы натрия, калия и кальция не выявила существенных различий среди подгрупп.

Наши результаты подтверждают прочную связь между гипертонической болезнью, резистентностью к инсулину / гиперинсулинемией и региональным ожирением. Бета-клеточная дисфункция (гиперсекреция и аномальная обработка инсулином) проявляется в прогрессировании от нормальности к явному диабету. Использование антигипертензивной терапии (низкодозовые тиазиды и кардиоселективные бета-блокаторы) возможно добавило диабетогенный эффект (эффекты). Снижение общей концентрации калия в тромбоцитах сопровождалось диабетическим состоянием, в то время как уменьшенная мембранная активность АТФазы магния коррелировала с гипертоническим состоянием.

Пациенты с гипертонической болезнью часто проявляют аномальную толерантность к глюкозе, в том числе нарушенную толерантность к глюкозе (IGT) и сахарный диабет (DM), а также ряд определенных отношений между гипертонией и аномальной регуляцией глюкозы. Во-первых, как составная часть метаболического синдрома, существенная гипертензия независимо связана с повышенной резистентностью к инсулину, связанной с уменьшением измеренной дозы инсулин-опосредованной скорости удаления глюкозы, очевидной у пациентов с диабетом типа 2.1,2 Во-вторых, частая ассоциация инсулина резистентность и гиперинсулинемия у пациентов с гипертонией, предполагает, что эти метаболические изменения могут влиять на контроль артериального давления несколькими механизмами, включая усиление натрия, симпатическую активацию, а также эндотелиальную дисфункцию.3,4 В-третьих, было предложено, чтобы общий механизм мог связывать аномального контроля артериального давления, резистентности к инсулину / гиперинсулинемии и переноса ионов. 5,6 Наконец, также возможно, что антигипертензивные препараты, в том числе использование тиазидной терапии в сочетании с кардиоселективными бета-блокаторами, могут способствовать аномальной толерантности к глюкозе у пациентов с гипертонической болезнью.7

Ранее мы сообщали о высокой частоте как IGT, так и DM у пожилых пациентов с лечением гипертонии.8 Целью настоящего исследования было выявление некоторых важных клинических факторов, которые могут способствовать аномальной толерантности к глюкозе, проявляемой у пациентов с гипертонической болезнью. Мы были особенно заинтересованы в документировании измеренных изменений резистентности к инсулину, эндогенной бета-клеточной обработки / секреции концентрации катионов инсулина и тромбоцитов и активности мембранной АТФазы в когорте пациентов с гипертонической болезнью, обработанной тиазидом, с проспективно определенной нормальной толерантностью к глюкозе, нарушением толерантности к глюкозе и до сих пор недиагностированный и необработанный сахарный диабет 2 типа.

Изучалось 39 пациентов из Кавказа (средний возраст 65,8 ± 2,7) с обработанной, хорошо контролируемой эссенциальной гипертензией. Все получали антигипертензивную терапию в течение как минимум пяти лет, включая терапию тиазидом низкой дозы (гидрохлоротиазид 12,5 мг или 25 мг в день). Контрольная группа из 13 здоровых нормотензивных субъектов (средний возраст 56,2 ± 1,6) с нормальной толерантностью к глюкозе, сопоставимая по возрасту, весу и показателю тазобедренного сустава (WHR), также была включена в исследование для сравнения общих концентраций катионов тромбоцитов и АТФазы тромбоцитов Мероприятия. Средства контрольной группы сравнивали со средствами каждой из трех групп испытуемых.

Были зарегистрированы следующие антропоморфные измерения: вес (кг), индекс массы тела (кг / м2), соотношение талии и бедер и талия в одиночку (см). Кровяное давление регистрировалось в положении сидя со стандартным калиброванным ртутным сфигмоманометром, и для каждого пациента было получено пять отдельных измерений. После быстрой ночной терапии пациентам вводили 75-г пероральный тест на толерантность к глюкозе. Венозную кровь снимали в состоянии голодания и почаще в течение двух часов, где это необходимо.

Были проведены следующие лабораторные измерения: сывороточная глюкоза стандартным методом глюкозооксидазы (анализатор Synchon CX3, Beckmann Instruments, Голуэй, Ирландия); концентрация инсулина в сыворотке путем радиоиммуноанализа (Medginex Diagnostics, SA, Fleuris, Belgium); интактный проинсулин и концентрацию десинсулина 31-32 с помощью собственного специфического и чувствительного двухсайтового иммунорадиометрического анализа на основе метода Sobey и др. 9 сывороточного калия и липидов стандартными методами реагентов (Boehringer Mannheim, Mannheim, Германия); креатинин сыворотки по методу Яффе (Boehringer Mannheim, Mannheim, Germany); общее содержание катионов тромбоцитов было определено ранее описанными способами, 10 концентрация натрия и калия оценивалась с помощью пламенной фотометрии (Model 543, Instrumentation Laboratories, Inc, Lexington, Mass, USA); общий тромбоцит кальция и магния методом атомной абсорбционной спектрофотометрии (серия Varian Techtron AA 175 с лампой с полым катодом Mg или Ca); выделение тромбоцитов и подготовка мембраны, а активность АТФазы для магния, кальция, натрия и калия определяли установленными методами.11 Величина резистентности к инсулину рассчитывалась с использованием параметров оценки модели гомеостаза (HOMA ).12

Если не указано иное, результаты выражаются как среднее ± SEM. Статистический анализ включал следующее: анализ дисперсии для множественных сравнений; t-критерий ученика и коэффициент корреляции Спирмена для парных образцов; и Chi-squared тест для оценки значимости в тренде. Значимость была достигнута на уровне 5%. Исследование проводилось с согласия пациента на основе информированности и после рассмотрения и одобрения Комитетом по исследованиям в области гуманитарных наук Университета Витватерсранда.

Основываясь на двухчасовой послесложной глюкозе, как показано в таблице 1, было установлено, что у семи пациентов был недавно диагностированный сахарный диабет с показателями глюкозы более 11,1 ммоль / л. Восемнадцать пациентов проявили нарушения уровня толерантности к глюкозе между 7,8 и 11 ммоль / л, и 14 испытуемых были подтверждены, что уровни нормальной толерантности к глюкозе (NG) были ниже 7,7 ммоль / л (глюкоза в плазме натощак ≤ 5,6 ммоль / л). Эти три подгруппы пациентов с гипертонической болезнью, обработанными тиазидом, сравнивались с контрольной группой нормотензивных субъектов (n = 13) с нормальной толерантностью к глюкозе (глюкоза в плазме натощак ≤ 5,6 ммоль / л).

*п < 0.004.

В пределах гипертензивных подгрупп пациентов (таблица 1) не было различий ни в средней общей длительности терапии тиазидом (DM = 66,6 ± 13,6 месяца, IGT = 64,7 ± 6,5 месяца, NG = 67,9 ± 3,7 месяца), либо в средней продолжительности β-блокаторной терапии (DM = 63,1 ± 11,3 месяца, IGT = 70,1 ± 7,8 месяца, NG = 59,8 ± 8,9 месяца). Семейная история диабета с участием родственника первой степени была зарегистрирована со следующей частотой: DM = 71%; IGT = 28%; NG = 36%, без какой-либо статистической значимости. BMI и талии до бедра показали прогрессирующее увеличение от NG до IGT и DM, но значимость была установлена ​​только при большем отношении талии к бедру между подгруппами DM и NG (DM = 0,92 ± 0,03, NG = 0,83 ± 0,02; р <0,004).

Установлена ​​положительная корреляция между следующими переменными: вес с глюкозой натощак (r = 0,39, p <0,05) и значениями натощак инсулина (r = 0,43, p = 0,02); BMI с глюкозой натощак (r = 0,39, p <0,05) и значениями натощак инсулина (r = 0,52, p <0,01); соотношение талии и бедра с уровнями глюкозы натощак (r = 0,61, p <0,01); окружность талии с глюкозой натощак (r = 0,60, p <0,01) и значениями натощак инсулина (r = 0,66, p <0,01) (данные не показаны).

Измерения сывороточного инсулина, проинсулина и 31-32 des-проинсулина в ответ на вызов глюкозы показаны на рисунке 1. На верхней панели у пациентов с НГ наблюдался типичный временной ответ инсулина от нуля до одного и двух часов, соответственно, причем пиковый отклик происходит через один час. По сравнению с пациентами с НГ, группа IGT обнаружила средний ответ на инсулин, который был увеличен и отсрочен, так что продолжающаяся гиперинсулинемия была очевидна после двухчасовой точки.

Инсулин сыворотки, проинсулин и ответ 31-32 проинсулина на глюкозу.

Значимость между этими двумя группами была установлена ​​в нуле и двух часах соответственно (NG vs IGT: 0 hr = 59,2 ± 4,4 и 121,6 ± 16,0 пмоль / л, p <0,01, NG против IGT: 2 часа = 372,6 ± 68,0 и 932,7 ± 15,9 пмоль / л, р <0,01). У пациентов с ДМ проявлялись динамические реакции инсулина, которые были промежуточными, были большей по величине и задерживались в течение двух часов по сравнению с пациентами с НГ. Эти изменения были ниже, чем те, что присутствовали в группе IGT, и значение было установлено в следующие моменты времени: NG vs DM: 0 hr = 59,2 ± 4,4 и 115,2 ± 36 пмоль / л; p = 0,05; NG vs DM: 2 часа = 372,6 ± 68,0 и 764,7 ± 112 пмоль / л; p = 0,05.

Средний ответ на проинсулин в сыворотке (фиг.1, средняя панель) показал прогрессирующее увеличение как состояния голодания, так и постстимулированного в прогрессии от NG до IGT и DM. Значительные различия были очевидны во всех временных точках, ноль, один и два часа, соответственно, между группами NG и DM. Аналогичная тенденция наблюдалась в ответах на измерения 31-32 раздельного проинсулина (нижняя панель), и было установлено значение между группами NG и DM в два момента времени, ноль и два часа.

Оценка модели гомеостаза (HOMA): на основе измеренных концентраций инсулина и глюкозы натощак прогрессирующее увеличение расчетной степени резистентности к инсулину проявилось в изменении от NG (2,27 ± 0,61 мкU / мл × ммоль / л) до IGT ( 3,92 ± 0,52 мкU / мл × ммоль / л) и DM (6,79 ± 1,2 мкU / мл × ммоль / л). Значимость была установлена ​​между группами DM, IGT и NG (p <0,001), а также группами DM и IGT (p <0,01) (таблица 2).

*п < 0.001.

Таблица 3 показывает, что общая концентрация тромбоцитов в крови, кальция и магния была одинаковой во всех подгруппах пациентов с гипертонической болезнью (NG, IGT и DM), а также в нормотензивных контролях с нормальной толерантностью к глюкозе (CG). Напротив, средняя общая концентрация калия в тромбоцитах в группе гипертензии DM (2,28 ± 0,05 мкмоль / л × 108 клеток) была значительно снижена по сравнению с гипертензивным IGT (2,69 ± 0,03 мкмоль / л × 108 клеток, p = 0,02) гипертоническая НГ (2,65 ± 0,4 мкмоль / л × 108 клеток, р = 0,02) и нормотензивные контрольные группы (2,63 ± 0,02 мкмоль / л × 108 клеток, р <0,01). Следует отметить, что этот вывод был очевидным при наличии одинаковых концентраций калия в сыворотке во всех подгруппах.

* p = 0,02; #p = 0,01.

Активность АТФазы тромбоцитов (таблица 4) не выявила различимых различий в АТФазе натрий-калия и активности АТФазы кальция внутри и между четырьмя подгруппами: гипертонической НГ, гипертонической ИГТ, гипертонической ДМ и нормотензивной ЦГ. Однако активность АТФазы магния в тромбоцитах проявляла повышенную активность в контрольной группе (негипертензивной, нормогликемической), что было слабо значимо при сравнении с двумя из трех гипертензивных групп (NG: p = 0,02 и IGT: = p 0,001, но не группа DM). Сравнение контрольной группы и комбинированных гипертензивных групп (NG + IGT + DM) подтвердило снижение активности АТФазы магния в группе гипертонической болезни (70,64 ± 4,4 нмоль пи / мг белка / мин) по сравнению с контролем нормализуемости 52,86 ± 3,6 нмоль Pi / мг белка / мин (p = 0,01).

* p = 0,02; #p = 0,001.

Как и в ранее сообщавшихся исследованиях, мы зафиксировали высокую распространенность аномальной толерантности к глюкозе в нашей группе пациентов с пожилыми пациентами с иначе разумно контролируемой гипертонической болезнью.8 Общая распространенность аномальной толерантности к глюкозе у наших пациентов составила 64%, при этом заболеваемость от IGT составляет 46%, а у сахарного диабета — 18%. Изменения в рекомендации ВОЗ за 1998 г. по диагностической ценности уровней глюкозы в плазме натощак более 7,0 ммоль / л очень мало отличались от этой группы пациентов, поскольку только у двух пациентов уровень глюкозы в плазме натощак превышал 7,0 ммоль / л. В этой связи было подсчитано, что до 50% пациентов с диабетом типа 2 остаются недиагностированными, и многие из них могут быть включены среди субъектов, которые относятся к категориям метаболического синдрома, включая, в частности, пациентов с ишемической болезнью сердца и гипертония. Кроме того, до 3-х пациентов с первичной гипертензией проявятся с явным сахарным диабетом во времени, а наша заболеваемость диабетом соответствует указанным диапазонам 13-18

В наших группах пациентов эта высокая частота IGT и DM может быть объяснена двумя основными факторами: повышенным возрастом и избыточным весом и, в частности, центростремительным распределением веса. Средний возраст нашей когорты составлял 65,8 года, а распространенность диабета типа 2, как известно, высока у многих пожилых людей. Основываясь на расчетном ИМТ, наши три группы пациентов с гипертонической болезнью не были явно ожирением, но имели избыточный вес. Тем не менее, даже в этой обстановке с умеренным избыточным весом значительная разница в отношении талии к бедрам была очевидна у пациентов с НГ и ДМ, что подтвердило известную важность регионального ожирения в генезе резистентности к инсулину и диабете.19,20 Мы смогли зафиксировать положительные и существенные корреляции между показателями ожирения, средней глюкозы натощак и резистентностью к инсулину (средний инсулин натощак) у наших пациентов с гипертонической болезнью. Таким образом, мы смогли связать первичную гипертензию с высокой распространенностью метаболических сопутствующих заболеваний непереносимости глюкозы, диабета и увеличения регионального ожирения.

Несмотря на то, что наличие положительного семейного анамнеза сахарного диабета показало прогрессирующее увеличение распространенности от НГ к субъектам СД, мы не смогли присвоить статистическую ценность значимости этой тенденции. Это было связано с нашими относительно небольшими числами пациентов, но наши результаты не отрицают важность генетического / конституционного риска развития сахарного диабета у пациентов с гипертонией. В связи с этим было установлено, что нормотензивные, недиабетические родственники первой степени гипертонической болезни демонстрируют резистентность к инсулину в молодом возрасте 14,15

Мы также не смогли зафиксировать какие-либо неблагоприятные метаболические / диабетогенные эффекты (ы), связанные с антигипертензивной терапией (особенно терапией тиазидами), которые, возможно, способствовали высокой заболеваемости IGT / диабетом у наших пациентов.9,21-23 Поскольку все пациенты были равномерно обработаны тиазидами, мы оценили общую продолжительность воздействия препарата и не обнаружили существенных различий в этом показателе «воздействия» препарата между тремя подгруппами пациентов. Тиазидная терапия, назначаемая в низких дозах, поэтому, по-видимому, мало или вообще не влияла на продвижение непереносимости глюкозы у этих пожилых людей и, наоборот, пациентов «с повышенным риском» с гипертонией. Это противоречит другим исследованиям 24-26, которые показывают, что комбинация тиазида (даваемая в низких суточных дозах) и β-блокаторная терапия (в основном атенолол) имела повышенный диабетогенный эффект по сравнению с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ACE) , блокаторы рецепторов ангиотензина II (ARB) и блокаторы кальциевых каналов (CCB).

Было зарегистрировано, что до 50% пациентов с гипертонической болезнью проявляют резистентность к инсулину / гиперинсулинемию.16 В этой ситуации также представляется вероятным, что частота гипертензии значительно выше у этих пациентов с повышенным уровнем риска, которые обладают инсулинорезистентностью, чем те, кто чувствителен к инсулину.27 Основываясь на ответах на инсулин плазмы на пероральную проблему с глюкозой, а также на уровне резистентности к инсулину на основе HOMA, мы смогли идентифицировать подмножества пациентов с гипертонической болезнью, которые были либо чувствительными к инсулину с нормальной толерантностью к глюкозе (35 %), или резистентность к инсулину с IGT или DM (65%), причем большая часть последней группы проявляла преддиабет, а не откровенный диабет. Таким образом, реакция сывороточного инсулина на пероральную проблему с глюкозой была значительно различной по величине и продолжительности в трех группах пациентов с гипертонической болезнью с различной степенью толерантности / непереносимости глюкозы.

По сравнению с пациентами с нормальной толерантностью к глюкозе пациенты, которые проявляли аномальную толерантность к глюкозе, показали, что реакция инсулина как увеличивается, так и замедляется у пациентов с ИГТ и снижается и замедляется у пациентов с ДГ. Наблюдаемая тенденция к гиперсекреции эндогенного инсулина сопровождалась увеличением HOMA-расчета резистентности к инсулину, которое значительно увеличилось, в два и три раза, в прогрессии от NG до IGT и DM соответственно.

Патогенез диабета 2 типа приписывается как резистентности к инсулину, так и дисфункции бета-клеток поджелудочной железы. Эта аномалия в секреции инсулина первоначально проявляется как повышенная / преувеличенная секреция как компенсаторный ответ на резистентность к инсулину (этапы IGT и pre-IGT), но которая впоследствии проявляет прогрессирующее снижение секреции инсулина при возникновении бета-клеточной недостаточности и гипергликемии (гипергликемия) DM). Эти связанные этапы гиперинсулинемии, сопровождающиеся непереносимостью глюкозы, которые произошли у наших пациентов с гипертонической болезнью, подверженными риску риска, поэтому сходны с патогенетическими аномалиями, наблюдаемыми у большинства пациентов, у которых развивается диабет 2 типа.

Помимо изменений секреции инсулина, отмеченное проявление дисфункции поджелудочной железы, которое было идентифицировано в преддиабетическом и диабетическом состоянии, включает гиперсекрецию предшественников инсулина, в частности проинсулина и 31-32 расщепленного проинсулина. Было также продемонстрировано, что эти изменения в секреции пептидов-предшественников инсулина в сыворотке происходят постепенно, поскольку непереносимость глюкозы ухудшается. Мы также смогли продемонстрировать, что у пациентов с гипертонической болезнью, которые проявляются с различной степенью непереносимости глюкозы, прогрессивно-значительное увеличение стимулированного сывороточного проинсулина и 31-32 разделенных концентраций проинсулина было очевидным в прогрессии от NG до IGT и DM. Поэтому, поскольку декомпенсация бета-клеток происходит у пациентов с гипертонической болезнью, резистентных к инсулину, проявление этого «β-клеточного стресса» становится очевидным в сопутствующей и параллельной гиперсекреции пептидов-предшественников инсулина.

В нашей пациентской когорте активность катионов тромбоцитов показала две значимые корреляции: диабет по сравнению с недиабетиком был связан с уменьшением общих концентраций калия в тромбоцитах, тогда как гипертензия по сравнению с негипертензивностью была связана с сниженной активностью АТФазы мембранной мембраны тромбоцитов. Патогенетическая значимость этих измеренных изменений является неопределенной, и наши результаты необходимо интерпретировать в контексте нашей небольшой когорты пациентов и потенциальной роли антигипертензивной терапии и дисгликемии в регуляции концентрации катионов.

Никакой разницы (ям) в концентрации калия в сыворотке не было обнаружено между нашими подгруппами пациентов, но, тем не менее, измерения магния в сыворотке не проводились, и наши результаты могут отражать относительный дефицит магния между контрольными и обработанными группами гипертонической болезни. Тем не менее регуляторная роль внутриклеточного магния в ряде клеточных ионных каналов и насосов, которые модулируют периферический тонус сосудов, хорошо документирована. Во всех этих случаях низкие уровни внутриклеточного магния или активность повышали бы кальций-зависимую вазоконстрикцию28 и лежали в основе двойной дисрегуляции натрий-магниевого обменника, который присутствует у пациентов с гипертонической болезнью.29

Предыдущие данные в аналогичной небольшой группе южноафриканцев обнаружили повышенную, хотя и не значимую активность АТФазы мембран тромбоцитов, особенно активность АТФазы магния в гипертензивных и нормотензивных субъектах.11 Наши собственные данные, по-видимому, соответствуют гипотезе о том, что резистентность к инсулину / гиперинсулинемия способна модулировать трансмембранный катион поток у восприимчивых пациентов и тем самым влияет на тонус сосудов, а также обеспечивает объединяющий механизм, который объясняет связь между гипертонией и непереносимостью глюкозы.30,31

Наши результаты подтверждают прочную связь между гипертонией, резистентностью к инсулину / гиперинсулинемией и региональным ожирением. Возможно, что терапия тиазидом и β-блокатором может оказать дополнительное неблагоприятное воздействие на толерантность / непереносимость глюкозы. Метаболическое продолжение этой взаимосвязи проявляется в очень высокой распространенности непереносимости глюкозы и диабете у пожилых пациентов с гипертонической болезнью. Вычисленная величина уровня резистентности к инсулину в этой группе пациентов постепенно возрастала, поскольку наблюдалось ухудшение толерантности к глюкозе. Индексы дисфункции бета-клеток поджелудочной железы сопровождались снижением чувствительности к инсулину и характеризовались повышенной и продолжительной эндогенной секрецией инсулина и нарушенной обработкой бета-клеток проявлялись в увеличении стимулированного пептида предшественника инсулина в сыворотке (проинсулин и 31-32 дес-проинсулин) концентрации. Изменения внутриклеточной активности катиона отражали соответственно диабетическое и гипертензивное состояния и соответствовали унифицирующей гипотезе о том, что аномальный катионный обмен, гипертония и резистентность к инсулину сосуществуют.

Мы благодарим Джой Зок за ввод этой рукописи.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *