Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Транспортировка питательных веществ для матери и плода при патологии беременности: роль плаценты

Maternal–Fetal Nutrient Transport in Pregnancy Pathologies: The Role of the Placenta
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4200776/

Подходящий для роста матки имеет важное значение для развития потомства и является важным фактором долгосрочного здоровья. Рост плода во многом определяется наличием питательных веществ в материнском кровообращении и способностью переносить эти питательные вещества во фетальную циркуляцию через плаценту. Поток субстрата через градиенты плаценты зависит от доступности и активности переносчиков, специфичных для питательных веществ. Изменения в выражении и активности этих транспортеров связаны с случаями ограниченного и чрезмерного роста плода и могут представлять собой механизм контроля, при котором темпы роста плода пытаются сопоставить доступность питательных веществ в материнском кровообращении. В этом обзоре представлен обзор переноса питательных веществ плаценты с акцентом на транспортеры с макро-питательными веществами. В нем освещаются изменения экспрессии и активности этих транспортеров, связанные с распространенными патологиями беременности, включая ограничение внутриутробного роста, макросомия, диабет и ожирение, а также потенциальное влияние материнской диеты. Обсуждаются пути молекулярной сигнализации, связывающие доступность питательных веществ матерей и перенос питательных веществ в плаценту. Как сексуальный диморфизм влияет на стратегии роста плода и рассматривается реакция плаценты на измененную внутриутробную среду. Дальнейшие знания в этой области могут стать первым шагом в развитии целенаправленных вмешательств, которые помогут оптимизировать рост плода.

Беременность является критическим периодом физиологических изменений как для матери, так и для плода. По мере роста гестационного возраста также требуется потребность в энергии для удовлетворения потребностей в питании плода. Хотя у людей для матери во втором и третьем триместре беременности требуется лишь умеренное увеличение в 340 и 450 ккал / сут, соответственно [1], потребление матери должно поддерживать ее собственную основную метаболическую функцию и непрерывно подавать питательные вещества плоду , Беременность представляет собой естественное состояние материнской инсулинорезистентности, а разница в концентрации глюкозы в материнском плоде, которая увеличивается с увеличением беременности, способствует увеличению поглощения макронутриентов плода [2]. Следовательно, метаболические потребности растущего плода частично удовлетворяются градиентом концентрации глюкозы через интерфейс матери и плода [3]. С увеличением беременности, увеличение массы тела плода сопровождается изменениями в составе тела, так что происходит снижение общей концентрации воды в организме и больших выигрышей в белой жировой ткани со второго триместра и далее [4,5]. Энергетические потребности роста плода существенны с учетом большого калорийного требования, связанного с осаждением жира, на который приходится 90% энергии, отложенной в краткосрочной перспективе; общая расчетная потребность в калориях плода человека при сроке составляет 90-100 ккал / кг / сут [6,7]. Потребление энергии, отклоняющееся от соответствующего энергетического требования, может изменить фенотип плода посредством эпигенетических процессов, которые изменяют экспрессию генотипа, так что недостаточное или избыточное потребление энергии может вызвать ограничение роста и чрезмерный рост соответственно. Плацентарная дисфункция также может ограничивать рост плода, ограничивая подачу питательных веществ плоду [8,9]. Плоды внутриутробного роста (IUGR) часто рождаются с запасами истощенных жиров и гликогенов [10,11]. Напротив, у тех, кто родился в больших размерах для гестационного возраста (LGA), у матерей с ожирением или у матерей, которые получают чрезмерный вес во время беременности, увеличился ожирение [12,13,14] по сравнению со средними новорожденными новорожденных и матерями, которые получают соответствующее количество веса, соответственно.

Чтобы поддерживать надлежащее развитие плода, мать должна обеспечить глюкозу, аминокислоты и жирные кислоты, которые переносятся плоду через плаценту. Все больше доказательств того, что материнские факторы, в том числе индекс массы тела, увеличение веса гестации, образ жизни (например, физическая активность, курение), а также заболевания, опосредуемые плацентой, могут влиять на рост плода и результаты беременности. Хотя точные механизмы, с помощью которых эти факторы влияют на рост плода, еще не полностью выяснены, замечены изменения переноса плацентарного питательного вещества в плод. В этом обзоре представлен обзор транспорта плацентарного питательного вещества, он исследует, как патология, связанная с беременностью, и поведение материнского здоровья могут влиять на экспрессию и активность транспортера и описывают пути молекулярной сигнализации, связанные с этими изменениями.

Рост плода напрямую связан с наличием материнского питательного вещества и способностью плаценты переносить эти питательные вещества из материнского кровообращения в плод. Анатомическая конфигурация плаценты предотвращает прямой контакт материнской и эмбриональной крови, подчеркивая важность транспортных белков, электрохимических градиентов и диффузионных каналов для субстратного обмена через интерфейс. Транспортировка питательных веществ через плаценту и в циркуляцию плода сложна. В плацентарных ворсинах имеются два слоя, через которые должны пересекаться субстраты, газы и вода из материнской циркуляции, чтобы достичь плода [15,16]. Первый слой, наиболее близкий к материнскому кровообращению, состоит из трофобластов, называемых синцитиотрофобластами (SCTB), которые строят ворсинок. SCTB представляют собой транспортирующий эпителий плаценты с двумя поляризованными мембранами, микровиллерной мембраной (MVM), обращенной к материнской циркуляции, и базальной плазматической мембраной (BM), обращенной к капилляру плода. После прохождения через мембраны SCTB субстраты должны пересекать второй слой клеток, эмбриональный капиллярный эпителий, прежде чем войти в эмбриональную циркуляцию завершен (рис. 1). Фетальный капиллярный эндотелий избирательно проницаем для молекул, таких как аминокислоты и глюкоза, в зависимости от размера растворенного вещества и является относительно ограничивающим барьером против диффузии более крупных молекул [17,18]. Только меньшие растворенные вещества являются высокопроницаемыми через МВМ и ВМ, и, таким образом, СКТБ представляет собой барьер и скорость, ограничивающую перенос питательных веществ в циркуляцию плода.

Полный обмен материнским фетом через SCTB основан на облегченной диффузии и активном транспорте от градиентов концентрации для обеспечения электрохимического потенциала и потока питательных веществ [19,20,21,22]. Следовательно, перенос питательных веществ и растворенных веществ через SCTB происходит с помощью ряда пассивных и активных процессов, включая диффузию, ограниченную потоком, трансцеллюлярную диффузию, облегченный диффузионный / белковый перенос и эндоцитоз / экзоцитоз [21]. Питательные вещества преимущественно проникают в эмбриональную циркуляцию через питательные специфические транспортные белки, расположенные внутри МВМ и БМ. Типы транспортеров (например, облегченные, активные, пассивные, одно- или двунаправленные и т. Д.), Подтипы, выраженные в плаценте, и локализация в МВМ и / или ВМ, были тщательно рассмотрены другими [23, 24].

Питательный перенос через плаценту с участием SCTB и эндотелия плода и расположение ключевых белков, участвующих в транспорте макронутриентов (глюкоза, аминокислоты, жирные кислоты) на MVM и BM. SCTB омывается материнской кровью на апикальной поверхности, стимулирующей транспортировку субстрата на MVM. За этим следует движение питательных веществ через цитоплазму межмембранного пространства и взаимодействие с BM перед поглощением эмбриональным капиллярным эндотелием на противоположной стороне. Глюкоза транспортируется через МВМ и ВМ главным образом GLUT1. Накопительные транспортеры, система А, опосредуют поглощение небольших нейтральных аминокислот через МВМ и ВМ в синцитии. Аминокислоты транспортируются через BM к капилляру плода транспортными устройствами L (2, 3 и 4) и обменниками. Теплообменники переносят одну аминокислоту в обмен на другую, и, следовательно, они зависят от активности накопительных и стимулирующих транспортеров. LPL и EL гидролизуют материнское (TG) в FFA, которые пересекают MVM через FATP, FAT / CD36 и FABPpm. FFAs продаются через цитозоль через FABP и через BM с помощью FATP и FAT / CD36. Сокращения: SCTB-синцитиотрофобласт; MVM-микродвижущаяся мембрана; BM-базальная мембрана; Транспортер GLUT-глюкозы; LAT-большой нейтральный перенос аминокислот; TG-триглицериды; LPL-липопротеиновая липаза; EL-эндотелиальная липаза; FFA-жирная кислота; Транслоказа FAT / CD36-жирной кислоты; Транспортный белок FATP-жирной кислоты; FABP-жирная кислота, связывающая белок; FABPpm-плазменная мембрана, связывающая жирные кислоты; X-обменники.

Транспортировка питательных веществ в плаценте зависит от размера плаценты, морфологии (площади поверхности зоны обмена и толщины ткани), емкости / доступности питательных веществ, а также маточного и фетоплацентарного кровотока [25,26]. Что касается размера плаценты, вес плаценты является маркером доступной площади поверхности для обмена питательных веществ для матери и плода. Плацентарный вес является важным определяющим фактором как веса при рождении, так и роста плода [27], а вес плода и плаценты положительно коррелирует с близким сроком [28]. Если плацента не сможет достичь адекватного размера, она не сможет поддерживать развитие плода [29]. Напротив, также сообщалось об ассоциации между крупными плацентами и плохими результатами новорожденных, включая гипоксию [29] и макросомию [28]. Маркер эффективности транспортера плацентарного питательного вещества является весовым соотношением плода к плаценте (вес при рождении: масса плаценты, в граммах) [30]. Это соотношение может быть изменено изменением веса плаценты, веса плода или обоих (рассмотрено Fowden et al.) [31]. Более легкая плацента и более высокое соотношение плода к плаценте считается более эффективной, так как она согласуется с приводом плода для получения питательных веществ из плаценты [31,32]. Более низкое значение веса плода в плаценте может указывать на снижение средней эффективности переноса питательных веществ в плаценте и связано с усилением осложнений беременности, таких как преэклампсия, доставка в c-секцию и спонтанная досрочная доставка [28].

Что касается транспортеров, специфичных для питательных веществ, способность плаценты к транспортировке питательных веществ может быть изменена путем изменения количества, плотности, распределения или активности этих транспортеров [33,34,35]. Глюкоза, аминокислоты, свободные жирные кислоты (FFA) и холестерин являются основными макроэлементами для адекватного роста плода, и каждое питательное вещество пересекает SCTB через специфические транспортеры (рис. 1). Семантические работы Джанссона и Пауэлла добавили экспериментальные данные, подтверждающие гипотезу о том, что плацента функционирует как питательный сенсор [36]. Считается, что изменения в транспорте питательных веществ плаценты представляют собой механизм контроля, при котором темпы роста плода сопоставляются с наличием питательных веществ в ограничении роста материнства, когда питание ограничено и ускоряется, когда питательные вещества находятся в избытке [36]. Чтобы продемонстрировать, перенос аминокислот до регуляции IUGR у крыс, которым кормили низкобелковой диете [33,37], подчеркивается, что недоедание среди матерей может повлиять на доставку питательных веществ и рост плода. Альтернативная гипотеза предполагает, что плацента может реагировать компенсирующим образом с помощью активности переноса вверх или вниз, реагируя на низкий или высокий уровень субстрата, соответственно, в целях поддержания нормального роста плода. При нормальных беременностях у меньших младенцев была более высокая переносимость аминокислот [38], тогда как активность переноса глюкозы снижалась в гипергликемической мышиной модели [39]. Это «адаптивное регулирование» может служить для защиты плаценты и плода из-под или чрезмерного воздействия на питательные вещества [40]. В этом обзоре основное внимание будет уделено первой гипотезе о том, что плацента функционирует как датчик питательных веществ и как она относится к распространенным патологиям беременности. Фенотипы переноса питательных веществ в плаценте хорошо описаны в контексте IUGR и диабетической беременности [36], однако белки, участвующие в транспортировке питательных веществ, недостаточно охарактеризованы, особенно в отношении беременности, осложненной ожирением.

Глюкоза — это первичный энергетический субстрат, необходимый для роста плода и плаценты. Фетальный глюконеогенез минимален [41], а плод почти полностью зависит от глюкозы от материнского кровообращения. Транспортировка глюкозы плаценты происходит путем облегченной диффузии вдоль градиента концентрации через члены семейства транспортеров глюкозы (GLUT) [3]. Есть 12 членов семейства GLUT, однако GLUT1 является единственной изоформой, обильно выраженной на ранних сроках беременности и в сроке, и является основным переносчиком глюкозы в плаценте у людей [42]. Существует асимметричное распределение GLUT1 через плацентарную мембрану с большей распространенностью GLUT1 на MVM по сравнению с BM, что указывает на то, что в BM [43] может произойти этап ограничения скорости переноса плаценты человека плаценты. Инсулиноподобный фактор роста (ИФР) 1, известный регулятор роста плода [44], увеличивает экспрессию белка GLUT1 и поглощение глюкозы в BM, но не MVM [45]. GLUT3 и GLUT4 присутствуют в плацентах первого триместра, что указывает на возможную роль в поглощении глюкозы на ранней стадии беременности. GLUT3 преимущественно локализуется в МВМ SCTB, хотя он также экспрессируется в цитотрофобласте и эндотелии [46]. Экспрессия GLUT3 существенно уменьшается во втором и третьем триместрах, так что уровень в третьем триместре составляет всего 34% от уровня, наблюдавшегося в первом триместре [46]. Чувствительный к инсулину GLUT4 локализуется в цитозоле SCTB [47], а при термине экспрессия GLUT4 заметно снижается [47], что указывает на минимальную роль в поглощении глюкозы из-за материнской циркуляции в терминах.

Аминокислоты играют решающую роль в развитии ткани плода. Концентрация большинства аминокислот в плазме выше в эмбриональной циркуляции по сравнению с материнской циркуляцией [48], что указывает на активный перенос аминокислот через SCTB [49]. Плацента выражает более 15 различных переносчиков аминокислот, и каждая из них ответственна за поглощение нескольких различных аминокислот [49]. Двумя наиболее изученными системами переноса аминокислот в плаценте являются система A и система L [49]. Система А представляет собой натриево-зависимую накопительную транспортную систему, которая облегчает перенос в клетку небольших нейтральных аминокислот (SNAT), таких как аланин, серин и глицин [49]. Активность системы А присутствует на обеих мембранах SCTB, но более выражена в МВМ [50]. Плацента третьего триместра выражает три изоформы системы A: SNAT1, SNAT2 и SNAT4 [51]. Активность системы А стимулируется инсулином, лептином, IGF1 и интерлейкином 6 [52,53,54]. Система L представляет собой не зависящий от натрия обменник для переноса больших нейтральных аминокислот (LAT); он обменивает незаменимые аминокислоты для преимущественно незаменимых аминокислот с разветвленными или объемными боковыми цепями, такими как лейцин [55]. Система L стимулируется глюкозой и инсулином [54], и ее активность зависит от активности других систем для обеспечения аминокислот, которые управляют функцией обмена L системы [55]. Различные изоформы системы L находятся на MVM (LAT1) и BM (LAT2, LAT3, LAT4) [56,57]. Считается, что стадия ограничения скорости переноса аминокислот находится на MVM [58]. Транспортировка аминокислот через BM в циркуляцию плода происходит через облегченную диффузию вниз по их градиентам концентрации через транспортеры LAT3, LAT4 и TAT1, а также обменников [56].

Жирные кислоты играют важную роль в росте плода, включая развитие мозга и увеличение жира. В материнском кровообращении липиды в основном встречаются как триглицериды (ТГ), фосфолипиды и сложные эфиры холестерина. TG не могут пересекать SCTB и сначала сгруппированы в FFA плацентарными TG-липазами [59]. Затем FFA доступны для поглощения в плаценту через транспортные белки FFA [60]. Липопротеиновая липаза (LPL) и эндотелиальная липаза расположены на MVM и гидролизуют TG в материнском кровообращении [61,62,63]. Эндотелиальная липаза также способна метаболизировать липиды HDL, LDL и VLDL [61,64]. Белки, связанные с транспортом FFA, включают белки транспорта жирной кислоты (FATP), транслоказу жирных кислот (FAT / CD36), связывающий белок жирной кислоты плазматической мембраны (FABPpm) и белки, связывающие жирные кислоты (FABP).

FATP являются интегральными мембранными белками, которые важны для поглощения длинноцепочечных жирных кислот [65]. Есть шесть членов семейства FATP, пять из которых были идентифицированы в плацентарных трофобластах (FATP1-4 и 6) [66]. FATP1 и FATP4 часто изучаются в плацентарной ткани, поскольку их экспрессия коррелирует с докозагексановыми уровнями в материнской плазме, пуповинной крови и плацентарных фосфолипидах, что указывает на важную роль в переносе длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот [67]. FATP и FAT / CD36 расположены на MWM и BM и участвуют в транспортировке FFA по всему SCTB [68,69]. Напротив, FABPpm, который имеет высокое сродство к длинноцепочечным полиненасыщенным жирным кислотам, находится исключительно на MVM [68,69]. Пять членов семейства FABP (FABP1-5) были идентифицированы в клетках трофобласта плаценты и локализованы в цитоплазме SCTB [69]. FABPs ответственны за цитозольный оборот FFAs на сайтах для этерификации, бета-окисления и последующей передачи плоду [69]. На экспрессию и активность белков, вовлеченных в перенос жирных кислот, влияют инсулин, IGF1 и лептин [70,71,72]. Остается неясным, какой шаг в этом процессе ограничивает скорость переноса плацентарной жирной кислоты плоду.

Холестерин играет важную роль в развитии плода, поскольку он является важным компонентом клеточных мембран и предшественником стероидных гормонов. Плод может синтезировать холестерин эндогенно [73], но плацента также переносит холестерин из материнской циркуляции в плод через липопротеины, несущие холестерин, такие как липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП) и липопротеины очень низкой плотности (VLDL ) [74]. SCTB экспрессирует липопротеинспецифические рецепторы: рецептор LDL (LDLR), рецептор рецептора рецептора I типа (SRBI) и рецептор VLDL (VLDLR) [75,76,77]. Холестерин из плаценты транспортируется к плоду через специализированные транспортеры, связывающие кассетные транспортеры A1 и G1 (ABCA1 и ABCG1), расположенные в эндотелиальных клетках сосудов плода [78], а также MVM (ABCA1) и BM (ABCG1 ) [79,80].

Дети с ограниченным ростом, как правило, имеют плохие результаты в отношении новорожденных, и поэтому самая ранняя работа по транспорту плацентарных питательных веществ сосредоточена на IUGR. За этим последовали исследования по размножению плода (например, макросомии) при беременности, осложненной диабетом. С ростом избыточного веса и ожирения у матерей более поздняя работа была сосредоточена на воздействии ожирения на транспортировку питательных веществ и рост плода (таблица 1 и таблица 2).

Изменения уровня экспрессии (белка или мРНК) и активности переносчиков глюкозы, аминокислот и жирных кислот в плаценте человека, связанных с различными условиями беременности 1,2.

1 Легенда: ▬ без изменения экспрессии белка или мРНК, ▲ увеличение экспрессии белка (если не указано мРНК), ▼ снижение экспрессии белка (если не указано мРНК), * изменение активности транспортера. Если поле остается пустым, в этом конкретном состоянии в настоящее время нет информации об этом транспортере. Пол определяется только тогда, когда существует разница между полами; 2 IUGR — внутриутробное ограничение роста; GDM-гестационный сахарный диабет; Транспортер GLUT-глюкозы; SNAT-малые нейтральные переносчики аминокислот; LAT-большой нейтральный переносчик аминокислот; LPL-липопротеиновая липаза; Транспортер FATP-жирной кислоты; Транслоказа FAT / CD36-жирной кислоты; FABP-жирная кислота, связывающая белок; FABPpm-плазменная мембрана, связывающая жирные кислоты.

Изменения уровня экспрессии (белка или мРНК) и активности переносчиков глюкозы, аминокислот и жирных кислот в плаценте на животных моделях разных условий беременности 1,2.

1 Легенда: ▬ нет изменений в экспрессии белка или мРНК, ▲ увеличение экспрессии белка (если не указано мРНК), ▼ снижение экспрессии белка (если не указано мРНК), * изменение активности транспортера, конечная остановка беременности исследование на животных, § Средняя беременность в исследовании на животных. Если поле остается пустым, в настоящее время информация об этом транспортере отсутствует в этом конкретном состоянии; 2 IUGR — внутриутробное ограничение роста; GDM-гестационный сахарный диабет; Транспортер GLUT-глюкозы; SNAT-малые нейтральные переносчики аминокислот; LAT-большой нейтральный переносчик аминокислот; Транспортер FATP-жирной кислоты; FAT / CD36-жирная кислота транслоказа.

IUGR характеризуется плодом, который не достигает своего заранее определенного потенциала роста и может быть вызван множеством причин, включая дисплазию плаценты и недостаточное питание матери. При плацентарной дисфункции питание питательных веществ плоду недостаточно, несмотря на достаточную доступность питательных веществ у матери. Недостаточная ремоделировка спиральных артерий во время плацентации является ключевым физиологическим изменением, которое способствует недостаточному притоку крови к плоду, что приводит к сокращению доставки питательных веществ и кислорода и IUGR [8,9]. В недостаточном питании у матерей может быть недостаточное снабжение продовольствием или преднамеренное ограничение калорий и, следовательно, недостаточная доступность питательных веществ в материнском обращении, что часто приводит к индуцированному питанием IUGR [106]. В небольшом подмножестве населения ожирение матери также может увеличить риск IUGR [107, 108, 109]. Однако механизмы, участвующие в разработке IUGR в контексте ожирения матери, не совсем понятны и лежат вне внимания этого обзора.

Что касается флюса глюкозы, хотя гипогликемия плода была вовлечена в патофизиологический механизм IUGR, это связано не с уменьшением поглощения глюкозы или экспрессией транспортера GLUT1 в SCTB [43,81]. Тем не менее, повышенная экспрессия белка GLUT3 по материнскому аспекту плаценты в позднем IUGR по сравнению с нормальной беременностью, без изменений GLUT1 или GLUT4 [85]. В этом исследовании GLUT3 экспрессировался в цитотрофобласте и, в меньшей степени, в SCTB, и считается, что повышенная экспрессия GLUT3 в цитотрофобласте может способствовать увеличению потребления глюкозы самой плацентой [85].

Плацентарный перенос аминокислот в березах IUGR ранее был рассмотрен [36, 110, 111], и последовательно выражена сокращенная экспрессия и активность переносчиков аминокислот. Это интуитивно, при условии, что концентрации аминокислот в пуповинной крови в IUGR значительно снижаются по сравнению с нормальной беременностью [48]. В частности, в IUGR активность системы A уменьшается в MVM [58,86], но не изменяется в BM [81]. В досрочном IUGR активность системы A в МВМ снижается в большей степени [81]. Кроме того, активность транспортера лейцина System L снижается при MVM и BM [91], а активность транспортера таурина снижается на МВМ [112]. В совокупности уменьшенная активность переносчика аминокислот, независимо от измененной экспрессии, может быть адаптацией, при которой плацента реагирует на неоптимальную среду в попытке регулировать рост без ущерба для развития жизненно важных органов (мозга и сердца). Таким образом, понижающая регуляция транспортной способности и эффективности аминокислот для плода, вероятно, является важным фактором, влияющим на ограниченный рост плода этих беременностей.

В случае транспортировки жиров активность LPL была снижена на 47% в досрочных плацентах IUGR по сравнению с досрочным контролем, без различий, наблюдаемых в терминах IUGR [92]. Напротив, Gauster et al. обнаружили, что экспрессия мРНК LPL была увеличена более чем в два раза в досрочном IUGR по сравнению с нормальными терминальными плацентами в сочетании с 30% -ным снижением экспрессии мРНК эндотелиальной липазы [93]. В IUGR также была идентифицирована экспрессия рецептора липопротеинов: увеличение белка LDLR и снижение белка SRBI по сравнению с контролем среднего возраста для гестационного возраста [113]. Эти изменения в гидролазах TG и липопротеиновых рецепторах могут способствовать уменьшению ожирения, которое характерно для младенцев IUGR.

Недостаточное питание во время беременности часто встречается в развивающихся странах и также связано с расстройствами пищевого поведения, голодом, вызванным стихийными бедствиями, отсутствием продовольственной безопасности и добровольным ограничением калорий для поддержания определенного образа тела. Ограничение материнского питательного вещества может изменить плаценту, и эти эффекты могут зависеть от времени ограничения питательных веществ. Во время голландского голода у младенцев, которые были выставлены в период от средней до поздней беременности, были менее эффективные плаценты (вес при рождении, скорректированные для области плаценты), напротив, дети, подвергшиеся ранней беременности, или которые были задуманы после окончания голода, имели эффективные плаценты [114] , Тем не менее, влияние преднамеренного ограничения питательных веществ матери на перенос плацентарного питательного вещества было исследовано только на животных моделях.

Используя мышиную модель ограничения питательных веществ (80% контрольной диеты), Coan et al. мышей с уменьшенным рождением и плацентарной массой, а также снижение соотношения плода и плаценты по сравнению с контрольными мышами [100]. На 16-й день у мышей, ограниченных питательными веществами, экспрессия гена GLUC1 плаценты была снижена на 83% по сравнению с контрольной группой, хотя к 19-му дню экспрессия гена GLUT1 была значительно больше, чем у контрольных, что предполагало попытку компенсирующего ответа высокопластичного системы [100]. Однако ограничение питательных веществ не изменяло однонаправленный матерно-эмбриональный клиренс глюкозы индикатора в любой момент времени. Не было различий в экспрессии или активности транспортера аминокислоты на 16-й день, однако на 19-й день ограничение питательных веществ увеличивало экспрессию гена SNAT1 и уменьшало экспрессию гена SNAT4, что соответствовало увеличению клиренса аминокислот [100]. Работа Ма и др. продемонстрировали, что преднамеренное ограничение материнского питания до 50% контрольной диеты в течение первой половины беременности может изменить перенос питательных веществ плаценты у овец [101]. В середине беременности, экспрессия белков и мРНК GLUT1, FATP4 и FAT / CD36 повышалась в плацентомах ограниченных питательными веществами овец, что, вероятно, поддерживало эффективность плаценты и вес плода, однако, несмотря на эту адаптацию, массы плаценты и плода были снижены по сравнению с управления [101]. У овец, которые были питательными веществами, которые были ограничены в течение первой половины беременности, но кормили 100% контрольной диеты во второй половине беременности, только уровни мРНК FATP4 и белка были увеличены по сравнению с контролем в конце беременности, и не было никакой разницы в эмбриональном или плацентарном весе [101].

В совокупности эти исследования демонстрируют плацентарную пластичность, чтобы адаптироваться к ограничению материнского питательного вещества, изменяя его фенотип в целях поддержания нормального роста плода. Однако такие изменения, как повышенный перенос жирных кислот и глюкозы, могут изменить состав тела плода, который может продолжать оказывать влияние на потомство в постнатальной жизни [115]. Недавно Кавита и др. были первыми, кто исследовал изменения в экспрессии транспортера питательных веществ плаценты в ответ на ограничение питательных веществ у матери в примате, отличном от человека [102]. Ограничение материнского питательного вещества во время беременности (70% контрольной диеты) у бабуинов уменьшало вес плода, а также экспрессию белка MVM GLUT1 и переносчиков аминокислот TAUT, SNAT2 и LAT1 / 2 по сравнению с контрольными [102]. Учитывая сходство между репродуктивной физиологией человека и приматом и структурой плаценты, это исследование очень важно для здоровья человека, лишения питательных веществ и изменения роста плода, так как неэтично подвергать беременных женщин экспериментальному ограничению питательных веществ.

Хотя это не всегда так, патологии, такие как диабет и ожирение, могут быть результатом положительного энергетического баланса, чистого избытка гормонов (например, инсулина) и / или факторов, нарушающих рост (например, IGF) [116,117], что увеличивает риск зародыш плода. Диабет во время беременности связан с гипергликемией матери и гиперлипидемией и, таким образом, повышением уровня глюкозы и изменением доставки липидов плоду [118,119], тогда как ожирение во время беременности связано с повышенными уровнями липидов у матери [59]. Тучные матери и те, кто набирают избыточный вес гестации, склонны к рождению младенцев с увеличением доли неонатальной жировой массы и жировых отложений [12,13,120], что свидетельствует о том, что материнская ожирение предсказывает массу новорожденных, а не просто общую массу. Считается, что повышенная доступность питательных веществ в материнском обороте стимулирует плаценту к увеличению переноса этих питательных веществ, что приводит к чрезмерному росту плода.

При беременности, осложненной сахарным диабетом, изменения в питательном транспорте различаются между диабетом 1 типа и GDM, и это было подробно изучено и задокументировано в оригинальной работе Янссона, Пауэлла и коллег [83,88,92]. При диабете 1 типа исследования показывают измененную активность системы А. Например, активность системы А была снижена на 49% в МВМ у макросомических новорожденных, рожденных женщинами с диабетом 1 типа [87], напротив, увеличение активности системы А на 65% -80% также отмечалось в типе 1 диабета, независимо от чрезмерного роста плода [88]. Следует отметить, что вес матери не учитывался в предыдущем исследовании [87], но вес материнского тела был одинаковым по группам в последнем [88], и поэтому патология диабета у матери может быть различной в исследованиях, влияющих на результаты , Диабет 1 типа связан с повышенной экспрессией GLUT1 и повышенным поглощением глюкозы в BM, по сравнению со здоровыми беременностями, но никаких изменений в MVM не было [82]. По сравнению с младенцами, родившимися у здоровых матерей, которые рождаются у здоровых матерей, диабет типа 1 также ассоциируется с увеличением активности LPL (но без различия экспрессии белка), увеличением экспрессии белка FABP1 [92] и повышенной экспрессией эндотелиальной липазы [97]. Данные, собранные с помощью микрочипового профилирования образцов плаценты, показали, что диабет 1 типа связан с 2,4-кратным повышением регуляции FABP4 по сравнению с контролем, однако экспрессия LPL снизилась почти в 3,4 раза [94]. Разница в выражении LPL может быть связана с результатами плода или с измерением LPL; Magnusson et al. наблюдали более высокую активность LPL с макросомическими новорожденными (но без изменения экспрессии белка) [92], наоборот, Radaelli et al. обнаружили, что экспрессия LPL была снижена, но младенцы не были макросомическими [94]. Эти несоответствия подчеркивают важность сравнения однородных популяций (т. Е. Учета материнских и эмбриональных характеристик), а также изучения всех аспектов экспрессии (ген, белок, активность).

Работа, проводимая на беременностях GDM, сложнее интерпретировать, чем диабет 1-го типа, поскольку лечение не согласуется между пациентами. Некоторые женщины регулируют свой GDM с помощью диеты и физических упражнений, в то время как другие женщины должны принимать инсулин. В большинстве исследований, изучающих характеристики переноса питательных веществ в плаценте, режим лечения диабетом не рассматривается, и в группах содержатся как женщины с диетой, так и инсулин, которые могут влиять на патологию. В более раннем исследовании беременностей GDM (22% обработанных инсулином, 78% диеты контролировались, нет записей о материнском ИМТ), было установлено, что по сравнению с беременностью, не осложненной диабетом, экспрессия и активность GLUT1 не изменялись [83]. Тем не менее, в исследованиях, которые учитывали метод лечения и материнский ИМТ, результаты различались в зависимости от лечения и ИМТ. У женщин, не страдающих ожирением, у лиц с контролируемым инсулином GDM была более высокая экспрессия белка GLUT1 белка и мРНК по сравнению с неконтролируемым диетой, контролируемым GDM и здоровым контролем (только белок), а также более низкая экспрессия белка и мРНК GLUT4 при сравнении для не-ожирения диеты, контролируемой-GDM (только для мРНК) и здорового контроля [84]. Кроме того, у женщин с ожирением с контролируемым инсулином GDM экспрессия мРНК GLUT4 была меньше, чем у женщин с ожирением с диетическим контролем-GDM и с ожирением, без диабетического контроля, но не было изменений в экспрессии белка [84]. Таким образом, демонстрируется важность учета материнского ИМТ и способа лечения ГДМ.

Что касается переноса аминокислот, то активность системы А была выше у MVM у женщин с GDM, с младенцами LGA и без них, по сравнению с здоровым контролем, тогда как перенос аминокислот не изменялся в случаях только чрезмерного роста плода [81]. Это говорит о том, что изменение активности системы А является ответом на диабетическую среду, а не особенностью чрезмерного роста плода. Кроме того, мы можем заключить, что тип лечения GDM, вероятно, не влияет на патологию, поскольку только 7 женщин с GDM получали инсулин (1/10 в группе GDM, 6/10 в группе GDM / LGA), однако оба группы демонстрировали аналогичные уровни активности системы А. Активность системы L также была выше у MVM при беременности GDM с чрезмерным ростом плода [88]. У тучных женщин с GDM (диетический режим или терапия инсулином) экспрессия эндотелиальной липазы была больше, однако, ожирение или GDM (диетический режим или терапия инсулином) не влияли на его экспрессию [98]. В одном исследовании белковая экспрессия FABP1 была на 64% выше в GDM (терапия инсулином (n = 3), только диета (n = 5)) по сравнению с новорожденными-младенцами, родившимися у здоровых женщин, активность LPL была неизменной [92]. Используя профилирование микрочипов, GDM (вся инсулинотерапия) преимущественно активировали гены, связанные с липидным обменом, с двукратным повышением регуляции FABP4 и FABP5 по сравнению с контролем, однако экспрессия LPL была снижена почти в три раза [94]. В плацентарных эксплантах женщин с GDM (вся инсулинотерапия) окисление жирных кислот снижалось на 30%, а накопление ТГ было в три раза выше, чем без диабетического контроля [121]. Эти изменения в метаболизме плацентарного липида считаются регуляторной стадией, способствующей накоплению эмбрионального жира и макросомии, которые часто сопровождают GDM.

Гестационный сахарный диабет также может изменять экспрессию белков переноса холестерина плаценты. В SCTB мРНК LDLR и экспрессия белка были значительно выше у женщин с GDM (вся терапия инсулином), независимо от их ИМТ, по сравнению с здоровыми контролями. Экспрессия VLDLR была выше у женщин с избыточным весом / ожирением с GDM по сравнению с женщинами с нормальным весом с GDM и здоровым контролем, а экспрессия SRBI была значительно выше у женщин с нормальным весом с GDM по сравнению с другими группами [118]. Выражение ABCA1 было значительно ниже у женщин с GDM независимо от ИМТ, тем временем экспрессия ABCG1 была значительно ниже только у женщин с избыточным весом / ожирением с GDM [118]. В целом, эти данные свидетельствуют о том, что диабет матери может нарушить нормальную экспрессию и активность транспортера питательных веществ в плаценте, что может способствовать ускоренному росту плода при этих беременностях.

Существует ограниченное исследование влияния ожирения матерей на перенос питательных веществ плаценты, особенно у людей с нормогликемией. Насколько нам известно, существует только одно исследование, изучающее влияние ожирения на переносчики глюкозы в плаценте человека. Это исследование не выявило различий в экспрессии мРНК или белка GLUT1 и только значительно более низкой экспрессии мРНК GLUT4, но не экспрессии белка у пациентов с ожирением, нормогликемией, по сравнению со здоровым весом, нормогликемических пациентов [84]. Однако между группами не было различий в весе при рождении, что повышало вероятность того, что различия могут отсутствовать из-за сходных результатов плода. Аналогичная динамика транспорта также изучалась с использованием мышей с высоким содержанием жира в качестве модели ожирения [103]. По сравнению с контрольными мышами мышам с высоким содержанием жиров было увеличено содержание плода, увеличена скорость клиренса глюкозы и увеличена экспрессия GLUT1 в плаценте [103]. Это несоответствие между грызунами и человеческими моделями подчеркивает важность рассмотрения вопроса о том, полностью ли человеческие субъекты представляют население, к которому вы стремились учиться. Например, в этом случае женщины, страдающие ожирением, со здоровыми весами, по-настоящему представляют собой оживленный фенотип, который авторы хотели изучить?

Воздействие ожирения было изучено на транспорте плацентарных аминокислот у людей, а снижение активности и экспрессии SNAT4 было показано у женщин с ожирением по сравнению с белковыми женщинами, несмотря на отсутствие различий в весе новорожденных, между тем, выражение SNAT1 и SNAT2 не изменилось [89 ]. Эти результаты противоречили гипотезе автора и повысили вероятность того, что у женщин с ожирением могут наблюдаться снижение передачи аминокислот и увеличение переноса FFA или глюкозы через плаценту (не измеряется). Мы теоретизируем, что это может привести к тому, что у тучных и худощавых женщин будет такой же вес, но с повышенным ожирением и меньшей скудной массой у младенцев у тучных матерей [13]. В терминах вклад переноса SNAT4 в аминокислоту снижается, тогда как SNAT1 и SNAT2 считаются преобладающими участниками транспорта System A [51,122]. Таким образом, интересно, что активность SNAT снижалась у женщин с ожирением, несмотря на аналогичное выражение ключевых переносчиков системы А в терминах. Возможно, что аналогичное выражение SNAT1 и SNAT2, возможно, способствовало сходству весов при рождении между группами [89]. Напротив, недавняя работа у людей не обнаружила различий в активности транспортных средств System A или System L при сравнении нормального веса с избыточным весом / ожирением женщин (без различий в весе при рождении), однако активность MVM System A была положительно коррелирована с весом при рождении, но не материнского ИМТ [90]. Кроме того, выражение SNAT2 положительно коррелировало с материнским ИМТ и массой тела при рождении, но ни SNAT1, ни SNAT4 не коррелировали с весом при рождении или ИМТ [90]. Учитывая, что активность системы А была положительно коррелирована с весом при рождении, возможно, что различия между группами могли наблюдаться, если женщины с ожирением рождали макросомических детей. Несмотря на противоречивые результаты, есть некоторые доказательства, указывающие на возможную связь между ожирением матерей, изменением транспорта аминокислот и увеличением роста плода. Дальнейшая работа должна рассмотреть возможность использования более сжатого определения фенотипа, связанного с беременностью, осложненной ожирением (то есть высоким материнским ИМТ, плодом LGA), чтобы лучше понять основные механизмы, связывающие материнский габитус с размером плода при рождении.

Существует малочисленность исследований влияния ожирения у матерей и экспрессии или активности транспортных белков FFA при беременности у женщин, хотя данные модели овечьего овуля свидетельствуют о том, что ожирение изменяет перенос плацентарной жирной кислоты через изменения уровней транспортера, а не гидролиз TG. В этом исследовании овец Zhu et al. обнаружили повышенные уровни содержания холестерина в крови плода и TG, а также уровни белка FATP1 и FATP4, но не было различий в экспрессии LPL [123]. В 2011 году Scifres et al. обнаружили, что плаценты у женщин с ожирением-диабетиком проявляют увеличение экспрессии белка FABP4 и FABP5 и экспрессии белка FABP4, но без изменений в FABP3 или FABPpm по сравнению с женщинами с ожирением, не диабетическими или нормальными весом [99]. Однако не было различий между ожирением, не страдающим диабетом, и нормальным весом женщин [99]. Кроме того, в 2012 году Dubé et al. обнаружили, что материнское ожирение связано со значительно более высоким уровнем мРНК FAT / CD36 и белка и активностью LPL, но более низкой экспрессией белка FATP4, FABP1 и FABP3 по сравнению с женщинами с нормальным весом [95]. Тем не менее, самые последние данные свидетельствуют о том, что восприимчивость плаценты к материнским факторам может быть специфичной для плода, и, возможно, важно исследовать результаты в зависимости от пола [96,124,125]. В частности, Brass et al. обнаружили, что уровень потребления плацентарной олеиновой кислоты на 43% ниже у самцов и на 73% выше у самки, родившихся у женщин с ожирением, по сравнению с белковыми женщинами [96]. Изменения в уровнях мРНК плаценты также зависели от пола плода, при этом более низкая экспрессия FAT / CD36 и FABP5 среди мужских потомков у женщин с ожирением, тогда как уровни экспрессии генов не менялись в женских плацентах, независимо от материнского ИМТ [96]. Это исследование также не обнаружило различимых различий в экспрессии плацентарного гена LPL, FATP4, FABP4 и FABPpm между группами [96]. Однако в первых двух исследованиях не было различий в весе при рождении у младенцев, рожденных от женщин с ожирением и ожирением [95,99]), а в последнем исследовании младенцы, рожденные у женщин с ожирением, были тяжелее, чем младенцы рожденные неводными женщинами, но они не были макросомическими [96]. Возможно, что большие изменения в экспрессии и активности транспортера наблюдались бы, если бы влияние материнского ожирения было более очевидным на ребенка (то есть, макросомии). Учитывая скудность работы в этой области и непоследовательные результаты, остается неясным, связано ли ожирение с конкретными изменениями в транспорте плацентарного питательного вещества, и очевидно, что необходима дальнейшая работа для изучения различий по признаку пола.

Высокий уровень ожирения и метаболических заболеваний во многом объясняется нашей нездоровой современной пищевой средой, которая способствует высокой калорийности, но низким питательным качествам. Учитывая, что рост плода тесно связан с питанием материнских питательных веществ, может быть важно изучить влияние нездорового, чрезмерного и несбалансированного диетического состава на транспортировку питательных веществ плаценты. Предварительная работа изучила эту тему на животных моделях. В мышиной модели потребление ad libitum диеты с высоким содержанием жиров (32% жира, 52% углеводов, 16% белка) в течение 8 недель до спаривания и во время беременности увеличивало перенос плаценты глюкозы (5 раз) и нейтральных аминокислот ( В 10 раз) и увеличили экспрессию GLUT1 (в пять раз) и SNAT2 (в 9 раз) [103]. В другой модели мыши доступ к ad libitum к высококалорийной диете «столовая» с высоким содержанием сахарозы (58% жира, 25,5% сахарозы, 16,4% белка) увеличивал экспрессию SNAT2 в мужских плацентах и ​​SNAT4 в женских плацентах [105]. Кроме того, высокий уровень сахара, диета с высоким содержанием жира (30% жира, 17% белка, 53% углеводов) во время беременности у мышей уменьшал вес плаценты, увеличивал уровень глюкозы плаценты и перенос аминокислот и увеличивал экспрессию GLUT3 и SNAT2 [104]. Диеты с различными составами жира и клетчатки также изменяли экспрессию мРНК плаценты GLUT1, GLUT3 и SNAT4 у мышей [126]. Хотя они изучены только на моделях грызунов, важно понимать, что абсолютная калорийность в дополнение к материнской диетической композиции (то есть диете) может сыграть важную роль в изменении переноса питательных веществ в плаценту плоду.

Молекулярные механизмы, ответственные за изменения переноса плацентарного питательного вещества, в основном понимаются как вовлечение мишени млекопитающих в пути передачи сигналов рапамицина (mTOR). Модель зондирования питательной среды плаценты, предложенная Янссоном и Пауэллом, предполагает, что mTOR, расположенный в клетках трофобластов, служит интегратором сигналов от материнского питания и спроса на плод [20,127]. Путь mTOR объединяет различные сигналы для регулирования роста, включая факторы роста, стресс, энергетический статус, кислород и аминокислоты [128]. mTOR принимает материнские сигналы (например, инсулин, лептин) в МВМ и передает эту информацию вниз по течению, чтобы изменить транскрипцию гена и трансляцию белка, что приводит к регулированию вверх / вниз белков переноса питательных веществ, участвующих в развитии плода. Положительные регуляторы mTOR включают материнские гормоны инсулина, лептина и IGF1 [52,54,129,130], тогда как адипонектин и гипоксия ингибируют mTOR [129, 131, 132]. В частности, в культивируемых первичных клетках трофобласта человека стимуляция активности системы А инсулином и IGF1 зависит от передачи сигналов mTOR [54]. Случаи осложнений, таких как ожирение, которые изменяют материнское питание питательных веществ, уровни адипокина, цитокина и гормона, могут изменить путь mTOR, что приводит к изменениям в переносе питательных веществ плаценты и, следовательно, к изменению роста плода.

mTOR представляет собой атипичную серин / треонин-протеинкиназу, которая взаимодействует с несколькими белками с образованием двух различных комплексов, названных mTOR-комплексом 1 (mTORC1) и 2 (mTORC2); хотя mTORC1 лучше характеризуется чувствительностью к питательным веществам плаценты (рисунок 2). mTOR контролируется промежуточным Rheb, который регулируется Tuberous Sclerosis Complex (TSC1 / 2). На TSC1 / 2 действуют различные восходящие эффекторные киназы, такие как протеинкиназа B (Akt / PKB), внеклеточная сигнальная регулируемая киназа 1/2 (ERK1 / 2) и активированная MAPK рибосомальная S6 киназа 1 (RSK1) p90 комплекс, что влияет на активность mTOR [128]. Именно через эти пути TSC1 / 2 передает многие сигналы восходящего потока, которые действуют на mTOR, включая факторы роста и цитокины. Например, факторы роста, такие как инсулин и IGF1, сигнализируют через канал IRS / PI3K и Akt / PKB, который инактивирует TSC1 / 2, таким образом активируя mTORC1 в присутствии анаболических, стимулирующих рост сигналов. При активации показаны пути ERK1 / 2 и RSK1 для ингибирования TSC1 / 2, активируя mTOR. Провоспалительные цитокины, такие как TNFα, также могут приводить к активации mTORC1 с помощью механизма, аналогичного механизму роста факторов путем фосфорилирования и ингибирования TSC1 / 2. Хотя механизм не полностью выяснен, аминокислоты, по-видимому, активируют mTORC1 независимо от TSC1 / 2 [128]. mTOR также участвует в обширном перекрестном разговоре с активированной AMP киназой (AMPK) в ответ на клеточный стресс и истощение энергии [133,134]. AMPK-фосфорилирование (активация) происходит путем накопления AMP и, следовательно, обнаруживает истощение энергии (низкий уровень АТФ), который ингибирует mTOR [133,135].

Регулирование mTORC1. Различные восходящие киназы (Akt / PI3K, ERK1 / 2, RSK1) сходятся на TSC1 / 2, который регулирует mTOR через Rheb. Активация mTORC1 приводит к фосфорилированию S6K и диссоциации eIF4E из 4E-BP, что, в свою очередь, способствует синтезу белка. Инсулин / IGF фосфорилирует Akt, который ингибирует TSC2, тем самым высвобождая ингибирование Rheb TSC1 / 2. Активированный Rheb стимулирует сигнализацию mTORC1. AMPK, в ответ на низкие уровни энергии или гипоксию, фосфорилирует TSC2 и, таким образом, ингибирует mTORC1. Питательные вещества, в частности аминокислоты, активируют mTORC1, независимо от TSC1 / 2. Сокращения: мишень mTOR-млекопитающих рапамицина; mTORC1-mTOR complex 1; Комплекс TSC-клубневого склероза; Akt / PKB-протеинкиназа B, ERK-внеклеточная сигнальная регулируемая киназа, RSK1-MAPK-активированная, p90 рибосомальная S6-киназа 1; IGF-инсулиноподобный фактор роста; Субстрат рецептора IRS / PI3K-инсулина / фосфоинозитид-3-киназа; AMKK-AMP активированная киназа; S6K1-p70 рибосомальная S6-киназа 1; 4EBP1-эукариотический инициирующий фактор 4E-связывающий белок; eIF4E-эукариотический фактор инициации 4E; eIF4B-эукариотический фактор инициации 4B; S6-рибосомный белок S6

Синтез белка является наилучшим образом охарактеризованным процессом, который опосредуется активацией mTORC1. В первичных экскрементах ворсинок и культивируемых первичных трофобластах человека mTOR является положительным регулятором переносчиков аминокислот System A и System L [136,137]. Это происходит преимущественно на посттрансляционном уровне, изменяя обилие транспортера на плазматической мембране через активацию mTOR [138]; что может увеличить содержание клеточной поверхности переносчиков аминокислот. Нижестоящие белки, непосредственно фосфорилированные mTORC1, представляют собой рибосомальную S6 киназу 1 (S6K1) p70 и эукариотический инициатор 4E-связывающий белок 1 (4EBP1), регулируют трансляцию [128]. Статус фосфорилирования S6K1 и 4EBP1 используется как показатель активности mTORC1. Аминокислотная депривация ингибирует активность mTORC1, что проявляется в дефосфорилировании (инактивации) S6K1 и 4EBP1 [139].

Изменения в сигнальном пути mTORC1 были идентифицированы при беременности, связанной с аномальным ростом плода. Несмотря на то, что из работ in vitro можно получить существенные механистические данные, используя трофобластные и BeWo-клеточные модели физиологии плаценты [136,137,138,140], мы сосредоточились на доказательствах исследований животных и человека. Когда доступность материнского питательного вещества ограничена, активность плацентарного mTOR уменьшается, например, в IUGR человека [136, 141], в ограничении белка у крысы [33, 142] и в ограниченных бабуинами питательных веществах [102]. В частности, у бабуина в конце беременности ограничение материнского питательного вещества связано с уменьшением фосфорилирования белков восходящего потока (IRS1, Akt, ERK1 / 2, RSK1) и ниже по потоку (4EBP1, S6K1) в сигнальном пути mTOR, а также уменьшенная плацентарная экспрессия переносчиков глюкозы и аминокислот и снижение веса плода [102]. Понижение регуляции передачи сигналов mTOR и транспортировки питательных веществ в ответ на ограничение питательных веществ для матери предполагает, что плацента соответствует росту плода с наличием питательных веществ, так что потомство меньше и, следовательно, лучше подходит для окружающей среды с ограниченными питательными ресурсами. В отношении питательных веществ, ограниченных оварами, при средней беременности, активность плацентарного AMPK и ERK1 / 2 была увеличена, как и уровни белка GLUT1, FATP4 и FAT / CD36, а вес плода был снижен, однако активность сигналов mTOR и Akt была не изменен [101]. mTOR активируется ERK1 / 2, но ингибируется AMPK, и эти конфликтующие сигналы могут способствовать сходству между группами в активности mTOR. После повторного введения в контрольную диету, ограниченные питательными веществами плоды достигли аналогичных весов контрольной группе в конце беременности [101], хотя у этих потомков был больший ожирение и снижение чувствительности к инсулину [115]. Это говорит о том, что при определенных обстоятельствах, когда питательные вещества ограничены, плацента стимулирует несколько механизмов, которые могут действовать независимо от пути mTOR, в целях увеличения переноса питательных веществ (то есть глюкозы и жирных кислот) для оптимизации роста плода в менее благоприятной окружающей среде условия.

Когда материнские питательные вещества находятся в избытке, активируется сигнальный путь mTORC1, что продемонстрировано в большом количестве для детей гестационного возраста (LGA), родившихся у женщин с ожирением [90], и у крыс с избыточным весом с избыточным содержанием жира [143]. У женщин с ожирением, которые родили младенцев LGA, активность AMPK (которая ингибирует mTORC1) была уменьшена, вероятно, из-за избытка питательных веществ, и активировался сигнальный путь инсулина / IGF1 (который активирует mTORC1) в сочетании с увеличением ИМТ и вес при рождении [90]. Кроме того, фосфорилирование нижестоящих мишеней mTORC1 (S6K1 и 4EBP1) положительно коррелировало с ИМТ с ранней беременностью и весом при рождении [90]. Это говорит о том, что повышение уровня сигнального пути mTOR с увеличением ИМТ матери может способствовать увеличению транспорта аминокислот и веса при рождении этих детей LGA [90]. Напротив, у тучных, чрезмерно питающихся овец на средней стадии беременности наблюдалось снижение общего количества и фосфорилированного AMPK, а также снижение общего количества mTOR и ERK1 / 2 и фосфорилированных Akt, mTOR и ERK1 / 2 [144], без разницы в весе плода в конце беременности [123]. В целом избыток питательных веществ может ингибировать путь mTOR, возможно, через цикл обратной связи [145], чтобы ограничить чрезмерный перенос питательных веществ для оптимизации роста плода. Чтобы проиллюстрировать, избыток питательных веществ может привести к непрерывной активации сигнализации mTOR-S6K1, которая индуцирует контур отрицательной обратной связи для ослабления сигнализации PI3K путем ингибирования IRS [145]. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что дисрегулярный плацентарный мТОР связан с аномальным ростом плода и что сложное взаимодействие между материнским питательным статусом и ростом плода жестко регулируется с помощью молекулярных медиаторов, которые могут быть изменены при патологиях беременности у женщин.

Обсуждение регуляторов роста плода было бы неполным без учета пола плода. В 2007 году обзор Ди Ренцо и его коллег определил мужской секс как независимый фактор риска неблагоприятных исходов беременности, включая более высокий процент преждевременных родов, гестационный сахарный диабет (GDM) и макросомию, с данными, свидетельствующими о том, что у женщин лучший результат в перинатальный период, особенно после преждевременных родов [146]. В 2010 году лаборатория Дэвида Баркера предложила, чтобы «мальчики жили опасно в утробе матери» из-за их рискованной стратегии роста, характеризующейся более быстрыми темпами роста плода с меньшими инвестициями в рост плаценты, что увеличивало их уязвимость к недостаточному питанию [147] , Эти различия в росте и выживании свидетельствуют о том, что у плодов мужского и женского пола не может быть одинаковых ответов на внутриутробные стрессоры, и данные свидетельствуют о том, что эта дифференциальная восприимчивость к оскорблениям, связанным с эмбриональным программированием, потенциально опосредуется половыми специфическими различиями в плаценте. На самом деле, неблагоприятные условия беременности, по-видимому, оказывают сексуально диморфное воздействие на результаты плода, при этом наблюдается более плацентарная адаптация у самки [148]. Действительно, голландский голод связан с изменениями размера плаценты и более позднего риска гипертонии у мужчин, но не у женщин [149]. Сексуальный диморфизм в плаценте человека отмечен в экспрессии цитокинов, пути роста инсулиноподобного фактора роста и ответ на кортизол по отношению к астме во время беременности (обзор Clifton 2010) [124], а в последнее время в преэклампсии со значительно более высоким продуцирование провоспалительных цитокинов и апоптоз в мужских плацентах [125]. У кроликов диета с высоким содержанием жиров по сравнению с контрольной диетой во время беременности приводила к специфическим изменениям секса в плаценте, включая накопление жирных кислот в женской плаценте, таким образом защищая плод от дислипидемии и понижающую регуляцию гена LXRα (рецептор печени X , участвующих в обмене холестерина) в плацентах у мужчин [150]. В модели приматов (бабуинов) ограничение материнского питательного вещества во время беременности не приводило к синхронному молекулярному ответу в плаценте, когда фетальный пол не учитывался. Однако, когда полы рассматривались как отдельные группы, женские плаценты демонстрировали очень скоординированный ответ на ограничение питательных веществ, которое отсутствовало у мужчин [151]. Этот адаптивный ответ женской плаценты также недавно наблюдался у людей. Уокер и его коллеги обнаружили сильную отрицательную корреляцию между увеличением массы гестации и поглощением глюкозы плаценты в женских плацентах, но у мужчин не наблюдалось существенной взаимосвязи [152], предполагая, что женские плаценты смогли адаптироваться к избыточному весовому увеличению веса в чтобы оптимизировать подачу глюкозы плоду. Было высказано предположение о том, что адаптация плаценты, специфичная для пола, пытается справиться с той же неблагоприятной материнской средой, что обусловливает важность изучения пола плода при разработке и анализе экспериментов с плацентарной тканью [124].

Имеются немедленные и долгосрочные последствия для здоровья, связанные с недостаточным и чрезмерным ростом плода. Плацента играет решающую роль в росте потомства, и адекватный транспорт питательных веществ имеет решающее значение для поддержки этого развития. Глубокое понимание переноса питательных веществ имеет жизненно важное значение для выяснения механизмов, способствующих измененному росту плода. Кроме того, имея более глубокое понимание метаболизма плаценты глюкозы, липидов и аминокислот в отношении ожирения, чрезмерного роста гестационного веса, GDM и рост плода является важной областью исследования. В то время как некоторые осложнения беременности и переносчики питательных веществ широко изучались, большая часть исследований остается неубедительной в отношении того, как некоторые переносчики (то есть переносчики жирных кислот) изменяются в результате общих патологий (например, ожирения). Существуют несоответствия в результатах исследований, касающихся механизмов переноса плаценты в ответ на метаболические патологии. Мы считаем, что эти несогласованные результаты исследований во многом объясняются гетерогенной методологией и популяциями, изученными (то есть, популяции не характеризуются должным образом).

Что касается GDM, то метод лечения (контролируемый диетой против контролируемого инсулином) является важным соображением, поскольку лечение, вероятно, влияет на контроль гликемии у матери и, таким образом, влияет на тяжесть оскорбления для внутриутробной среды. Например, как упоминалось ранее, у матерей с нормальной массой тела с GDM лечение повлияло на экспрессию GLUT1 [84]. Будущие исследования на беременностях GDM должны учитывать независимый эффект диетического и фармакологического (инсулина или метформина) контроля уровня глюкозы в крови, так как различные методы лечения могут влиять на патологию. Кроме того, также важно учитывать материнский ИМТ, поскольку комбинация GDM и ожирение могут изменить ответ [99]. Точно так же вес при рождении плода является решающим фактором при изучении патологий беременности, связанных с разрастанием плода (то есть с диабетом и ожирением у матери). Например, если нет никакой разницы в весе при рождении между младенцами, рожденными у женщин с ожирением и ожирением, важно учитывать размер выборки населения, чтобы обеспечить достаточную силу для обнаружения изменений в дополнение к оценке потенциальных смутных, включая материнскую (диета и физическая активность) и клинические параметры, такие как тяжесть нарушенной гликемии и дислипидемия. Возможно, что, если имеются недостаточные различия в результатах плода (т. Е. Вес при рождении), то, возможно, не было существенных изменений в переносе питательных веществ через плаценту. Чтобы надлежащим образом определить вкладчиков в изменение роста плода, вероятно, необходимо, чтобы различия в уровне плода существовали между сопоставимыми популяциями. При беременности, осложненной материнским ожирением, выбор только тех, у которых макросомия плода может быть идеальным методом для сравнения ожирения с бережливой беременностью. Обеспечение того, чтобы тематические группы были достаточно разными, при этом никакая другая лежащая в основе патология не обеспечила бы как можно более представительную человеческую модель.

Кроме того, недавние данные свидетельствуют о том, что плаценты мужского и женского пола могут реагировать по-разному на неблагоприятную внутриутробную среду, и поэтому в будущих исследованиях следует учитывать различия в отношении секса у младенца при изучении изменений в плаценте, чтобы избежать маскировки потенциальных важных результатов. Было высказано предположение, что игнорирование пола плаценты уже не является надежной научной практикой [124], поскольку нельзя предположить, что самцов и самка плода и плаценты одинаково реагируют на экологические и материнские оскорбления.

Кроме того, материнская диетическая композиция во время беременности, вероятно, влияет на доставку плацентарного питательного вещества плоду и, следовательно, требует дальнейшего изучения. Аналогичным образом материальный баланс энергии является важным фактором. Мы предполагаем, что будущая работа на людях должна учитывать возможность контроля за материальным балансом энергии, включая точное количественное определение потребления калорий (качество и количество диеты с использованием диетического анализа записей) и непосредственно измеренную физическую активность (с использованием акселерометров), чтобы не смешивать результаты и выработать соответствующие рекомендации на основе правильно фенотипированных предметов. Действительно, Льюис и др. сообщили о снижении активности системы А у женщин с мышечной массой нижних конечностей и тех, кто сообщал о напряженных упражнениях во время беременности [153]. Не менее важно и гестационный прирост веса, известный вклад в рост плода [154]. Суммарное количество и скорость роста гестационного веса должны учитываться во всех работах, в которых рост плода является важным результатом, поскольку чрезмерное увеличение массы гестации может оказывать большее влияние на вес при рождении, чем основная патология (то есть ожирение) [155]. Кроме того, следует учитывать состав тела матери и ребенка, а также то, как он относится к результатам, представляющим интерес. В целом, если диетическое потребление матери, гормоны / факторы роста, физическая активность и увеличение веса гестации связаны с параметрами роста плода, все будущие экспериментальные испытания человека, изучающие транспорт плаценты, должны проявлять должную осмотрительность и лучше всего учитывать эти факторы.

В целом, лучшее понимание того, как плацента реагирует на измененную материнскую среду, будет особенно важен в сегодняшней трансформированной обезболивающей среде, которая включает в себя рост материнского ожирения, плохое качество питания, отсутствие физической активности и склонность женщин приобретать больше чем рекомендуемое увеличение гестационного веса независимо от прегравидного ИМТ. Дальнейшие знания в этой области могут стать первым шагом в развитии целенаправленных вмешательств, которые помогут оптимизировать рост плода.

K.B.A. поддерживается премией CIHR New Investigator Award и Министерством исследований и инноваций — ранним исследователем (ER08-05-147). Z.M.F. поддерживается Постдокторской стипендией CIHR. K.E.B. была поддержана стипендией выпускников Онтарио.

K.E.B. является основным автором и в значительной степени способствовал написанию и пересмотру рукописи. Z.M.F. является вторым основным источником написания и пересмотра рукописи. J.Y. создал цифры и внес вклад в письменные разделы, непосредственно связанные с цифрами. A.G. и K.B.A. сыграли важную роль в пересмотре рукописи.

Авторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *