Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Селективный ингибитор SGLT2 Ipragliflozin оказывает терапевтический эффект на безалкогольный стеатогепатит у мышей

The Selective SGLT2 Inhibitor Ipragliflozin Has a Therapeutic Effect on Nonalcoholic Steatohepatitis in Mice
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4701474/

Конкурирующие интересы: авторы заявили, что конкурирующих интересов не существует.

Задуманные и разработанные эксперименты: YH KI HM KF MY SS AN. Выполнил эксперименты: YH KI T. Kato T. Kessoku YO WT SK. Проанализированы данные: YH KI. Добавленные реагенты / материалы / инструменты анализа: YH KI. Написал статью: YH KI T. Kato T. Kessoku AN.

В последние годы безалкогольный стеатогепатит (NASH) стал значительным бременем для здоровья во всем мире. Патогенез NASH связан с сахарным диабетом 2 типа (T2DM) и резистентностью к инсулину. Однако специфический препарат для лечения НАСГ отсутствует. Мы исследовали влияние селективного ингибитора Cotransporter 2 глюкозы натрия (SGLT2I) ипраглифлозина на NASH у мышей.

Мы использовали модель NASH на основе амилина (AMLN), которая является моделью NASH, индуцированной диетой, которая приводит к ожирению и T2DM. Мышей AMLN кормили диету AMLN в течение 20 недель. Мышей SGLT2I кормили диету AMLN в течение 12 недель и диету AMLN с 40 мг ipragliflozin / kg в течение 8 недель.

Мыши AMLN показали стеатоз, воспаление и фиброз в печени, а также ожирение и резистентность к инсулину, признаки, которые распознаются в человеческом НАСГ. Ипраглифлозин улучшает резистентность к инсулину и повреждение печени. Ipragliflozin снижает сывороточные уровни свободных жирных кислот, содержание липидов в печени, количество апоптотических клеток и области фиброза; он также увеличивал отток липидов из печени.

Ипраглифлозин улучшил патогенез NASH за счет снижения резистентности к инсулину и липотоксичности у мышей модели NASH. Наши результаты показывают, что ипраглифлозин оказывает терапевтическое действие на NASH с T2DM.

Все соответствующие данные содержатся в документе и его файлах вспомогательной информации.

В последние десятилетия метаболический синдром становится все более распространенным, а заболеваемость неалкогольной жировой болезнью печени (NAFLD) также увеличивается [1-3]. NAFLD связан с метаболическим синдромом [4-7]. NAFLD является основной формой хронического заболевания печени, не связанного со значительным потреблением алкоголя. NAFLD — клинический и патологический термин, описывающий спектр заболеваний, начиная от безалкогольной жировой печени (NAFL) и безалкогольного стеатогепатита (NASH), цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы [8]. Ожирение и сахарный диабет типа 2 (T2DM) являются важными факторами риска для NAFLD. У тучного населения распространенность NAFLD в 4,6 раза выше, чем у нормальных людей [9]. Среди индивидуумов с ДМ 33-50% пациентов имеют NAFLD [10]. Общей чертой между T2DM и NAFLD является резистентность к инсулину [11-13]. Сенсибилизирующий инсулин агент пиоглитазон оказывает благотворное влияние на NASH, но его эффективность и безопасность при длительных исследованиях не подтверждены [14]. Эффективная лекарственная терапия для NASH не установлена.

Для лечения T2DM были разработаны ингибиторы Cotransporter 2 для глюкозы натрия (SGLT2I). SGLT2Is предотвращают реабсорбцию глюкозы, фильтруемой клубочками, и увеличивают экскрецию глюкозы в моче [15-17]. Ипраглифлозин является селективным ингибитором SGLT2, который вводится перорально. Ipragliflozin снижает уровень глюкозы и гемоглобина (Hb) A1c в крови и улучшает резистентность к инсулину у пациентов с T2DM и в нескольких моделях DM [18-23]. Кроме того, было показано, что ipragliflozin улучшает дислипидемию и стеатоз печени у мышей T2DM, индуцированных стрептозотоцином-никотинамидом, которые получали диету с высоким содержанием жиров [21]. Эти мыши были тучными и имели резистентность к инсулину и жировую печень, но не имели стеатогепатита или фиброза. Hayashizaki-Someya et al. [24] сообщили, что ипраглифлозин оказывает профилактическое действие на фиброз печени у крыс, которым кормили диету с дефицитом L-аминокислот (CDAA) с холин-дефицитом. Мыши, кормившие диету CDAA, часто используются в качестве пищевой модели NASH. Диета CDAA вызывает повышение уровня аминотрансферазы и гистологические изменения, характеризующиеся стеатозом, воспалением, некрозом гепатоцитов и фиброзом тканей [25]. Однако эта модель не выражает ожирение и резистентность к инсулину, которые являются особенностями NASH у людей. При исследовании того, оказывает ли Ипраглифлозин терапевтическое действие на НАСГ, используемая модель должна быть аналогична НАСГ, наблюдаемой у людей.

Мы исследовали влияние ipragliflozin на NASH в модели NASH на основе амилина (AMLN). AMLN — диетическая модель NASH, которая выражает ожирение, резистентность к инсулину и три стадии NAFLD (стеатоз, стеатогепатит с фиброзом и циррозом) [26].

Ипраглифлозин L-пролин получали из Astellas Pharma (Ибараки, Япония). Была приготовлена ​​базальная диета (BD), содержащая 22% белка, 6% жира и 47% углеводов. Диета, обогащенная жиром (40% ккал, сокращенное частично гидрогенизированное растительное масло Primex), фруктоза (22% по весу) и холестерин (2% по весу) (каталожный номер D09100301, Research Diets, New Brunswick, NJ, USA) купить. Clapper et al. [27] сообщили, что эта диета (диета AMLN) вызывает все стадии NAFLD в течение периодов> 20 недель у мышей C57BL / 6J. Была приобретена диета D09100301 с 40 мг ipragliflozin L-proline / кг диеты (D14101901; Research Diets).

Это исследование соответствовало Руководству по уходу и использованию лабораторных животных, установленному Медицинской школой Университета Йокогама (Йокогама, Япония). Протокол был одобрен Комитетом по этике животных экспериментов Университета Йокогама городского университета медицинской школы (номер разрешения: F-A-15-016). Все операции выполнялись с помощью пентобарбитальной анестезии натрия, и все усилия были направлены на минимизацию страданий. Экспериментальный протокол обозначен на рис.

Шестинедельных самцов мышей C57BL / 6J получали из CLEA Japan (Токио, Япония). После 2-недельного периода акклиматизации группы мышей кормили следующим образом: мышей BD вводили BD в течение 20 недель, мышей AMLN, которым вводили D09100301 в течение 20 недель, и мышей SGLT2I кормили D09100301 в течение 12 недель, а затем D14101901 в течение 8 недель. Все животные помещались в обычных условиях с контролируемой температурой, влажностью и светом (12-часовой светло-темный цикл) и снабжались едой и водой.

Уровни сыворотки аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (ALT), общего холестерина, глюкозы натощак, инсулина и свободных жирных кислот (FFA) измеряли местной лабораторией (SRL, Токио, Япония). В качестве альтернативного метода оценки резистентности к инсулину, модель оценки гомеостаза резистентности к инсулину (HOMA-IR) была рассчитана по следующей формуле:
HOMA-IR = инсулин (мкЕд / мл) × глюкозы в плазме натощак (мг / дл) / 405.

Уровни триглицеридов (ТГ) и ФФА в общих липидных экстрактах печени определяли с помощью колориметрических анализов (Wako Pure Chemical Industries, Осака, Япония).

Встраиваемые парафином участки окрашивали гематоксилином и эозином (H & E), трихромом Массана (MT) или сириусом (SR). Для окрашивания липидов замороженные участки окрашивали масляным красным O и контактировали с гематоксилином. Показатель активности NAFLD и этап фиброза оценивались аутсорсинговой компанией (Allisere, Tokyo, Japan) слепым способом в соответствии с методом Kleiner et al. (Таблица S1) [27]. Иммуногистохимия проводилась на секциях печени криостата (толщина 7 мкм). Секции инкубировали с первичными антителами и окрашивали вторичными антителами, связанными с Alexa Fluor (Cell Signaling Technology, Danvers, MA, USA). Апоптоз оценивали по окрашиванию TUNEL вложенных в парафин вкладыш. Были выбраны изображения пяти случайных полей каждой секции и подсчитано количество апоптотических клеток на поле. Для количественной оценки площади окрашивания SR и окрашивания α-гладкомышечных актинов (α-SMA) изображения пяти случайных полей каждого раздела обрабатывались с помощью Photoshop Elements v13 (Adobe Systems, Сан-Хосе, Калифорния, США). Каждое значение выражалось в процентах от общей площади раздела.

Суммарную РНК экстрагировали из образцов ткани печени с использованием мини-набора RNeasy (Qiagen, Tokyo, Japan). МРНК мышиной α-SMA, коллагена 1α1, ацетил-CoA-карбоксилазы (ACC), стерол-регуляторного связывающего белка 1c (SREBP1c), рецептора активированного пролифератором пероксисом (PPARα), карнитин-пальмитоилтрансферазы 1A (CPT1A), микросомальной (MTTP) и β-актин определяли в ткани печени с использованием флуоресцентной обратной транскрипции-ПЦР и системы обнаружения последовательности ABI PRISM 7700 (Life Technologies, Carlsbad, CA, USA). SREBP1c и ACC1 являются ключевыми факторами синтеза липидов [28]. PPARα является ключевым фактором метаболизма липидов в печени, поскольку он стимулирует транскрипцию PPAR-регулируемых генов [29, 30]. CPT-1 является ключевым регуляторным ферментом β-окисления и необходим для переноса длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии [31]. MTTP играет ключевую роль в экспорте липопротеинов очень низкой плотности из печени [32].

Данные регистрировались как среднее ± стандартное отклонение (SD). Различия между двумя группами оценивали с использованием t-критерия Стьюдента, и p <0,05 считалось значимым. Статистический анализ проводили с использованием JMP v11.2.0 (SAS Institute, Cary, NC, USA).

В таблице 1 показаны характеристики модельных мышей. Не было различий в ежедневном потреблении пищи среди трех групп. Мыши AMLN проявляли ожирение, резистентность к инсулину и повреждение печени по сравнению с мышами BD. Никакой разницы в массе тела и массе жировой ткани эпидидима между мышами AMLN и мышам SGLT2I не наблюдалось, но вес печени был значительно ниже у мышей SGLT2I по сравнению с мышами AMLN. Мышей SGLT2I показали более низкие уровни общего холестерина, чем мыши AMLN. Ипраглифлозин уменьшал уровень глюкозы и инсулина натощак плазмы и улучшал резистентность к инсулину у мышей SGLT2I. Уровни аминотрансферазы и FFAs значительно снижались у мышей SGLT2I. Только одна мышь AMLN показала вспенивание гепатоцитов, но мышей AMLN поражали стеатоз, воспаление и фиброз в печени в соответствии с патологическими оценками (таблица 2).

HOMA-IR, модель гомеостаза для оценки резистентности к инсулину; АСТ, аспартатаминотрансфераза; ALT, аланинаминотрансфераза. Данные представляют собой среднее ± SD (n = 5-8). Значение было определено с использованием t-критерия Стьюдента:

* p <0,05 против мышей BD

† p <0,05 против мышей AMLN

Показатель активности NAFLD (NAS) и стадию фиброза оценивали по методу, описанному Kleiner et al. [27], как указано в таблице S1. NAS, NAFLD Activity Score. Данные представляют собой среднее ± SD (n = 5 каждый). Значение было определено с использованием t-критерия Стьюдента:

* p <0,05 против мышей BD

† p <0,05 против мышей AMLN

Стеатоз был значительно ниже у мышей SGLT2I, чем у мышей AMLN (таблица 2). Окрашивание (H & E, масляный красный O) показало, что у печей SGLT2I мышей было меньше и меньше липидных капель в периферической перипортальной зоне по сравнению с мышами AMLN (рис. 1A и 1B). Ipragliflozin уменьшает содержание TG и FFA в печени мышей SGLT2I (рис. 1C). Ipragliflozin значительно улучшило повреждение печени у мышей SGLT2I (таблица 1), а также значительно уменьшило уровень воспаления лобулярного (табл. 2). Апоптоз гепатоцитов является ключевым патологическим признаком NASH и связан с прогрессирующим воспалением и фиброзом печени [33, 34]. Число апоптотических клеток у мышей SGLT2I было меньше, чем у мышей AMLN (рис. 2). Степень фиброза была подтверждена окрашиванием (MT, SR, α-SMA) и экспрессией мРНК коллагена 1α1 и α-SMA. MT окрашивание показало, что мыши AMLN развили фиброз печени (фиг.3A), но стадия фиброза была значительно ниже у мышей SGLT2I, чем у мышей AMLN (таблица 2). У мышей SGLT2I области окрашивания SR были значительно меньше, чем у мышей AMLN (рис. 3B). Кроме того, уровни мРНК коллагена 1α1 и α-SMA у мышей SGLT2I были значительно ниже, чем у мышей AMLN (рис. 3C). Окрашивание α-SMA и области окрашивания α-SMA также были меньше у мышей SGLT2I, чем у мышей AMLN (рис. 3D).

(A) Секции печени от мышей BD, мышей AMLN и мышей SGLT2I. Окрашивание гематоксилином и эозином (H & E), (B) окрашивание маслом в красный цвет. Увеличение, 200 ×. Масштабирование: 200 мкм. (C) Содержание триглицерида (TG) и свободной жирной кислоты (FFA) измеряли в печени BD, AMLN и SGLT2I (n = 4-6). Результатом является среднее ± SD. Значение было проверено с использованием t-теста Стьюдента (* p <0,05).

TUNEL-окрашенные парафиновые срезы ткани печени у мышей BD, AMLN и SGLT2I. Увеличение, 400 ×. Шкалы шкалы: 100 мкм. Число апоптотических клеток на поле подсчитывалось у мышей BD, AMLN и SGLT2I (n = 5-8). Результатом является среднее ± SD. Значение определяли с использованием t-теста Стьюдента (* p <0,05).

(A) Секции печени от мышей BD, AMLN и SGLT2I. Массонный трихром (MT), (B) окрашивание сириусом (SR). Области SR окрашивания в печени BD, AMLN и SGLT2I мышей (n = 5-8). (C) Экспрессия мРНК коллагена 1α1 и мРНК α-гладкомышечного актина α (SMA) у мышей BD, AMLN и SGLT2I (n = 5-8). (D) α-SMA-окрашенных парафиновых срезов ткани печени у мышей BD, AMLN и SGLT2I. Области α-SMA окрашивания в печени BD, AMLN и SGLT2I мышей (n = 5-8). Увеличение, 200 ×. Масштабирование: 200 мкм. Результатом является среднее ± SD. Значение определяли с использованием t-теста Стьюдента (* p <0,05).

Мы проанализировали экспрессию мРНК ACC1, SREBP1c, PPARα, CPT1A и MTTP в печени. Выражения мРНК ACC1 и SREBP1c являются маркерами притока липидов в печени, тогда как экспрессии мРНК PPARα, CPT1A и MTTP являются маркерами оттока липидов в печени. Выражения мРНК ACC1, SREBP1c, PPARα, CPT1A и MTTP у мышей AMLN и мышей SGLT2I были ниже, чем у мышей BD, но мРНК-выражения PPARα, CPT1a и MTTP у мышей SGLT2I были значительно выше, чем у мышей AMLN ( Рис. 4).

Экспрессия мРНК ацетил-СоА-карбоксилазы (ACC), стерол-регуляторного связывающего белка 1c (SREBP1c), активированного рецептора пролифератора пероксисом (PPARα), карнитин-пальмитоилтрансфераза 1A (CPT1A) и микросомального белка переноса триглицеридов (MTTP) в BD, AMLN и SGLT2I (n = 5-8). Результатом является среднее ± SD. Значение определяли с использованием t-теста Стьюдента (* p <0,05).

Эти результаты показали, что ипраглифлозин оказывает терапевтическое действие на NASH, улучшая резистентность к инсулину, подавляя апоптоз гепатоцитов и повышая отток липидов из печени.

Мы исследовали влияние ipragliflozin (селективный ингибитор SGLT2) на NASH у мышей. Наши результаты показали, что ipragliflozin оказывает терапевтический эффект на NASH с T2DM.

NAFLD является наиболее распространенным хроническим заболеванием печени во всем мире. В общем, NAFL не прогрессирует и доброкачественен, тогда как NASH может прогрессировать до цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Что касается патологии, то в NASH распознается не только стеатоз печени, но также воспаление и / или фиброз печени. В настоящем исследовании мы использовали AMLN, который является моделью NASH, индуцированной диетой. AMLN побуждает NASH не полагаться на генетические мутации, использование токсинов или дефицит питательных веществ. Диета AMLN вызывает все патологические стадии NAFLD в течение любого периода> 20 недель у мышей C57BL / 6J. AMLN также проявляет ожирение и резистентность к инсулину [26].

В настоящем исследовании мышей AMLN выявили стеатоз, воспаление и фиброз печени, а также ожирение и резистентность к инсулину (таблицы 1 и 2). Таким образом, AMLN имеет сходные биохимические и патологические характеристики с характеристиками человеческого NASH. Эти характеристики не наблюдаются у мышей, получавших стрептозотоцин-никотинамид T2DM, которым вводили диету с высоким содержанием жиров или мышам, которые получали диету CDAA.

Лечение первой линии для NAFLD — это вмешательство образа жизни для достижения снижения веса [35]. Однако эффективные лекарственные средства, одобренные для лечения NAFLD, отсутствуют. Метформин и пиоглитазон являются чувствительными к инсулину агентами. В метаанализе метформин с вмешательством в образ жизни не улучшал уровень аминотрансферазы и гистологию печени по сравнению с одним только вмешательством в образ жизни [36]. Пиоглитазон оказывает благотворное влияние на НАСГ, но есть проблемы с точки зрения долгосрочной эффективности и безопасности, такие как связь с побочными эффектами сердечно-сосудистых заболеваний, застойной сердечной недостаточности, рака мочевого пузыря и потери костной массы [37, 38].

SGLT2Is были разработаны для лечения T2DM, но, как ожидается, будут оказывать терапевтическое воздействие на NASH. Учитывая механизм действия SGLT2I, мочевые пути и инфекции половых органов рассматриваются как побочные эффекты. Однако Vivian et al. [18] сообщили, что никаких проблем с безопасностью не выявлено в 12-недельном исследовании лечения. Показано, что SGLT2Is снижает уровни аминотрансферазы у пациентов с T2DM [39]. Было продемонстрировано, что Ipragliflozin улучшает стеатоз печени у мышей T2DM [21]. Однако неизвестны ли SGLT2Is потенциальное влияние на NASH. Поэтому мы исследовали влияние ипраглифлозина на NASH у мышей AMLN.

Схема, иллюстрирующая эффекты ipragliflozin на NASH в нашем исследовании, показана на рис. 5. Ипраглифлозин улучшает гипергликемию, вызывая экскрецию глюкозы в моче. Доза ipragliflozin зависит от экскреции глюкозы в моче у различных типов мышей, таких как мыши, вызванные нормальным и стрептозотоцин-никотинамид-диабетиком [20-23]. В этом исследовании мы рассмотрели, что ипраглифлозин улучшает резистентность к инсулину, увеличивая выведение глюкозы в моче.

ТГ, триглицериды; FFA, свободные жирные кислоты.

Инсулинорезистентность является ключевым фактором, влияющим на стеатоз печени [40, 41]. В резистентном к инсулину состоянии концентрация FFA в сыворотке повышается [42] и играет важную роль в стеатозе печени [43]. В настоящем исследовании ipragliflozin улучшил стеатоз печени, улучшив резистентность к инсулину и уменьшив уровни FFA (таблицы 1, 2 и рис. 1).

Считается, что патогенез NASH включает в себя липотоксичность, сигналы, полученные из кишечника / питательного вещества, адипоцитокины и генетические факторы [44]. Липотоксичность — избыточное накопление липидов в нежирных тканях и вызвано увеличением потока FFA в гепатоцитах [45, 46]. Предыдущие сообщения показали, что липотоксичность приводит к повреждению клеток и смерти и что это один из ключевых факторов воспаления и фиброза [47-49]. Недавние исследования показали, что апоптоз гепатоцитов, индуцированный FFAs, важен в патогенезе NASH [50]. Ранее мы сообщали, что снижение β-окисления и блокада экспорта липопротеинов очень низкой плотности являются ключевыми факторами в патогенезе NASH [51], и поэтому этот доклад считается подтверждением теории липотоксичности , В настоящем исследовании ipragliflozin улучшал оценку доли долей и количество апоптозных клеток за счет снижения уровней FFA в печени (таблица 2, рис. 1 и 2). У мышей SGLT2I β-окисление и экспорт липопротеинов с очень низкой плотностью были ускорены повышением экспрессии генов PPARα, CPT1A и MTTP (рис. 3). Считается, что эти гены отрицательно регулируются, если присутствует системное воспаление (например, резистентность к инсулину) [52-54]. У мышей SGLT2I наблюдался повышенный отток липидов из печени, поскольку ипраглифлозин улучшал резистентность к инсулину и воспаление печени. Следовательно, мы выдвигаем гипотезу о том, что ipragliflozin улучшает резистентность к инсулину и липотоксичность и, как следствие, уменьшает воспаление печени и апоптоз гепатоцитов. Фиброз печени является маркером прогрессирования заболевания печени. Ipragliflozin уменьшал площади окраски SR и α-SMA-окрашивания и снижал уровни мРНК коллагена 1α1 и α-SMA (рис. 3). Наши результаты показывают, что ипраглифлозин улучшает резистентность к инсулину и косвенно влияет на патогенез NASH.

Hayashizaki-Someya et al. сообщил, что ipragliflozin оказывает профилактическое действие на стеатоз печени и фиброз у крыс, которым кормили диету CDAA [24]. Несмотря на то, что модель CDAA-диета крысы является моделью дефицита питательных веществ, и между этой моделью и человеческим НАСН существует несколько разных клинических состояний, ипраглифлозин подавляет как печеночный стеатоз, так и фиброз. Ipragliflozin может непосредственно влиять на патогенез NASH независимо от улучшения резистентности к инсулину, когда мы рассматриваем эти результаты.

Ожирение тесно связано с NAFLD. Сообщается, что у тучного населения> 74% имеют NAFLD [9]. Другие сообщения показали, что ипраглифлозин снижает массу тела и вес жировой ткани эпидидима у мышей [21, 23]. Было показано, что у пациентов с T2DM селективный ингибитор SGLT2, дапаглифлозина, уменьшает массу тела [55]. Yokono et al. [23] сообщили, что среднее ежедневное потребление пищи было немного больше у крыс, обработанных ipragliflozin, которым кормили диету с высоким содержанием жиров. В настоящем исследовании, хотя не было никакой разницы в ежедневном потреблении пищи, он был немного больше, чем мыши AMLN у мышей SGLT2I. Ipragliflozin значительно уменьшал вес печени, но вес тела и вес жировой ткани эпидидима были сопоставимы (таблица 1). Мы предполагаем, что это расхождение произошло из-за различий в потреблении пищи, протоколах или штаммах мышей. Хотя разницы в массе тела не было, это удивительный результат, что у мышей SGLT2I клинические и патологические состояния были улучшены по сравнению с мышами AMLN.

Это исследование имело три основных ограничения. Во-первых, мы использовали только одну дозу ipragliflozin. D14101901 был диетой AMLN с 40 мг ipragliflozin L-proline / кг диеты. Эта доза составляет 3 мг / кг / день и аналогична клинической дозе 50 мг. Во-вторых, мы вводили ipragliflozin только, поэтому анти-DM препараты не могли сравниться с ipragliflozin. В-третьих, хотя мы кормили мышей C57BL / 6J диетой AMLN в течение 20 недель, только одна мышь AMLN проявляла всплеск гепатоцитов.

Таким образом, мы показали, что ipragliflozin улучшает патогенез NASH путем улучшения резистентности к инсулину и липотоксичности у мышей модели NASH с T2DM. Эти результаты свидетельствуют о терапевтическом эффекте ipragliflozin на NASH с T2DM.

(DOCX)

Щелкните здесь для получения дополнительных данных.

(DOCX)

Щелкните здесь для получения дополнительных данных.

Благосклонно признается квалифицированная техническая помощь Аяки Миуры и Мачико Хираги.

неалкогольная жирная болезнь печени

безалкогольная жирная печень

неалкогольный стеатогепатит

сахарный диабет 2 типа

ингибитор глютена глюкозы в крови 2

гемоглобин

холин-дефицитная L-аминокислота

Модель NASH из печени амилина

базальная диета

аспартат аминотрансфераза

аланинаминотрансфераза

свободная жирная кислота

модель гомеостаза для оценки резистентности к инсулину

триглицериды

гематоксилин и эозин

Махровый трихром

Сириус красный

α-гладкомышечный актин

полимеразной цепной реакции

мессенджерская РНК

ацетил-СоА-карбоксилаза

стерол-регуляторный связывающий белок 1c

активированный пероксисом пролифератор рецептор α

карнитин-пальмитоилтрансфераза 1А

микросомальный белок переноса триглицеридов

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *