Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Сравнение эффективности и безопасности лираглутида в качестве дополнительной терапии с увеличением дозы инсулина и инсулина у китайских пациентов с плохо контролируемым диабетом типа 2 и абдоминальным ожирением

Efficacy and safety comparison between liraglutide as add-on therapy to insulin and insulin dose-increase in Chinese subjects with poorly controlled type 2 diabetes and abdominal obesity
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3533748/

Оценить эффективность и безопасность добавления лираглутида к установленной терапии инсулином у пациентов с плохо контролируемыми китайскими пациентами с диабетом типа 2 и абдоминальным ожирением по сравнению с увеличением дозы инсулина.

Было проведено 12-недельное рандомизированное параллельное исследование. В общей сложности 84 пациента завершили исследование, которое было произвольно назначено либо группе с добавлением лираглутида, либо группе, увеличивающей инсулин, при продолжении текущего лечения на основе инсулина. Доза инсулина снижалась на 0-30% после начала лираглутида. Затем дозы инсулина корректировали с целью оптимизации гликемического контроля. Были оценены значения гликозилированного гемоглобина (HbA1c), уровень глюкозы в крови, общая суточная доза инсулина, масса тела, окружность талии и количество гипогликемических событий и побочных эффектов.

В конце исследования среднее снижение HbA1c между группой, обогащенной лираглутидом, и группой, увеличивающей инсулин, существенно не отличалось (1,9% против 1,77%, p> 0,05). Тем не менее, процент пациентов, достигших составной конечной точки HbA1c ≤ 7,0% без увеличения веса и без гипогликемии, был значительно выше в группе, содержащей лираглутид, чем в группе, увеличивающей инсулин (67% против 19%, p <0,001 ). Дополнительное лираглутидное лечение значительно уменьшало среднюю массу тела (5,62 кг, p <0,01), окружность талии (5,70 см, p <0,01), индекс массы тела (ИМТ) (1,93 кг / м2, р <0,01) и суточный общий инсулин (снизился на 66%) в течение 12-недельного периода лечения, в то время как все они значительно увеличились с увеличением инсулина. Дополнительные пациенты, получавшие лираглутид, имели более низкую скорость гипогликемических событий и прекращение прекращения приема инсулина и пероральных противодиабетических препаратов. Желудочно-кишечные расстройства были наиболее частыми побочными эффектами при лечении лираглутидом, но были временными.

Добавление лираглутида к абдоминально ожирению, пациенты, получавшие инсулин, приводили к улучшению гликемического контроля, аналогичного тому, которое достигалось путем увеличения дозы инсулина, но с более низкой суточной дозой инсулина и меньшим количеством гипогликемических событий. Добавление лираглутида к инсулину также привело к значительному снижению массы тела и окружности талии. Лираглутид в сочетании с инсулином может быть лучшим вариантом лечения слабо контролируемого диабета типа 2 и абдоминального ожирения.

Распространенность ожирения и диабета быстро увеличила число стран Западной и Восточной Азии [1,2]. Связь между диабетом типа 2 (T2D) и избыточным весом / ожирением неоспорима. В Китае распространенность избыточного веса увеличилась почти на 50% за 10-летний период [3]. Ожирение, особенно ожирение висцерального жира, также увеличивает риск развития Т2Д, гипертонии и атеросклероза, предполагая, что у пациентов с Т2D с ожирением находятся высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [4]. Кроме того, у китайцев больше факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, потому что они имеют относительно более висцеральный жир при одном и том же индексе массы тела (ИМТ), чем европейцы [5].

Тучные пациенты с T2D в конечном итоге требуют инсулиновой терапии для достижения гликемического контроля во времени. Однако лечение инсулином обычно связано с гипогликемией и увеличением веса. Более того, 70% индуцированного инсулином прироста веса представляет собой жировую массу, которая, в свою очередь, ухудшает резистентность к инсулину. Это приводит к дальнейшему увеличению потребности в инсулине и увеличению веса. Мета-анализ окружности талии как предиктора сердечно-сосудистых событий показал, что увеличение окружности талии на 1 см может быть связано с увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений на 2% [6]. В этом смысле необходимо разработать эффективную и эффективную терапевтическую стратегию для T2D и абдоминального ожирения, а также снижения сердечно-сосудистого риска.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) являются новейшим классом терапии T2D, доступным в настоящее время, что улучшает гипергликемию за счет увеличения секреции инсулина и снижения секреции глюкагона [7,8], замедления опорожнения желудка, задержки поглощения углеводов и увеличения насыщение, что приводит к снижению потребления калорий [9]. В исследованиях 1-6 лечения лираглутидом и действиях в диабете (LEAD) было проведено значительное и устойчивое улучшение HbA1c, глюкозы в плазме натощак и постпрандиальной глюкозы при лечении лираглутидом [10-15]. В нескольких исследованиях показано, что лечение лираглутидом приводит к большему уменьшению массы жира, чем к скудной массе тела. Кроме того, масса висцерального жира уменьшается больше, чем брюшная подкожная жировая масса [11,12,16]. Поэтому лираглутид может быть многообещающим новым агентом для лечения T2D и абдоминального ожирения, связанного с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Было показано, что сочетание экзенатида с инсулином оказывает инсулинорезистентное действие у пациентов с T2D, получавших инсулин, а также на преимущества потери веса в нескольких небольших неконтролируемых исследованиях, кроме того, в этих исследованиях сообщалось о низкой частоте тяжелой гипогликемии [17] , Однако только одно небольшое ретроспективное исследование показало, что добавление лираглутида к терапии инсулином привело к значительному улучшению гликемического контроля, снижению потребности в инсулине и снижению массы тела без значимой гипогликемии [18]. Таким образом, в настоящем исследовании сравнивалась эффективность и безопасность добавления лираглутида в сравнении с повышением стратегии доз инсулина в лечении слабо контролируемого T2D и абдоминального ожирения.

Это исследование было проведено в амбулаторных условиях больницы с метаболическими заболеваниями Медицинского университета Тяньцзиня в период с октября 2011 года по май 2012 года. Пациенты, имеющие право на участие в исследовании, отвечали следующим критериям: диагноз T2D, определяемый Американской диабетической ассоциацией в 2003 году; HbA1c 7,5 ~ 11%; BMI ≥ 25 кг / м2, окружность талии (мужчины ≥ 90 см и женщины ≥ 85 см). Соответствующие пациенты также должны были получать инъекции инсулина не менее 3 месяцев в дозе не менее 10 ед. / День. Проанализировав предыдущую историю болезни, мы исключили пациентов с диабетом типа 1, гестационным диабетом или диабетом с идентификационными вторичными причинами, значительной почечной недостаточностью (оценка клиренса креатинина <50 мл / мин) или повышенным (≥ 100) аланином или аспартатаминотрансферазой (АЛТ или АСТ ) или застойной сердечной недостаточности (NYHA Class III или IV). Пациенты, которые принимали лекарства, помимо антидиабетических препаратов, которые, как известно, влияли на гликемический или весовой контроль, такие как глюкокортикоиды или орлистат, также были исключены.

Это было параллельное групповое открытое рандомизированное клиническое исследование в течение 12-недельного периода наблюдения. Все пациенты предоставили письменное информированное согласие и подтвердили свою готовность выполнять самоконтроль глюкозы. Этот проект исследования был одобрен комиссией по обзору местного этического комитета и проводился с использованием хорошей клинической практики в соответствии с Хельсинкской декларацией. Приемлемые пациенты были рандомизированы либо в группу с добавлением лираглутида, либо в группу, увеличивающую инсулин, на основе случайных чисел, генерируемых компьютером, человеком, не участвующим в наборе пациентов. Предполагалось, что ставка выхода составляет 10%. Цель гликемического контроля определялась как глюкоза в крови натощак (FBG) ≤6,1 ммоль / л и 2 часа послепрандиальной глюкозы в крови (P2BG) ≤8 ммоль / л. В группе с добавлением лираглутида лираглутид инициировали в дозе 0,6 мг, вводили подкожно один раз в день и увеличивали до 1,2 мг / сут после 1 недели. Дозы инсулина снижались на 0-30% при инициации лираглутида на основании предписания диабетологов. В группе, увеличивающей инсулин, дозы инсулина были увеличены для достижения гликемических целей. Во время исследования пациенты продолжали соблюдать обычные режимы питания и физических упражнений, а также любые сопутствующие лекарства, снижающие уровень глюкозы. Диалектологи оптимизировали лираглутид, дозу инсулина и антидиабетические средства в соответствии с их суждением, основанным на глюкозе каждого пациента, а не по конкретному протоколу. Диалектологи могут сначала принять решение о прекращении перорального секреции секреции инсулина в случаях гипогликемии или гипогликемических симптомов, возникающих в дневное время; если гипогликемия произошла в ночное время, исследователи могут рассмотреть вопрос о снижении дозы инсулина или прекращении лечения инсулином в соответствии с их клиническими суждениями. Таким образом, это исследование отражает реальную практику. Пациенты были замечены в ходе наблюдения в начале исследования, 2, 4, 8 и 12 недель.

Клинические показатели, оцененные на исходном уровне и через 3 месяца, включали HbA1c, общую суточную дозу инсулина, общий триглицерид (TG), общий холестерин, LDL-холестерин и HDL-холестерин. Масса тела, окружность талии, FBG и P2BG измерялись при каждом посещении клиники (базовая, в 2, 4, 8 и 12 недель). Гипогликемические эпизоды и побочные эффекты (AE) были зарегистрированы во время исследования. Всех пациентов научили распознавать признаки и симптомы гипогликемии и инструктировали получать глюкозу в крови при возникновении симптомов гипогликемии. Гипогликемия определялась количеством показаний глюкозы в плазме, которые были ниже 3,9 ммоль / л, или появления определенных гипогликемических симптомов. Гипогликемия считалась тяжелой, когда мероприятие требовало помощи третьих лиц. Неблагоприятные события были классифицированы как серьезные, если они привели к смерти, опасным для жизни опытам, госпитализации или постоянным значительным инвалидностям или недееспособным.

Все данные представлены как среднее и стандартное отклонение, или n и%, и были проанализированы с использованием окон SPSS версии 18.0. Изменения параметров от базовых значений в группе оценивались с использованием двухстороннего парного t-теста. Непарный t-тест использовался для сравнения различий в клинических характеристиках между группами в начале исследования и после лечения, оцениваемым по значимости с использованием дискретных или непрерывных данных, а также критерий хи-квадрат для распределения частот. Значение P <0,05 считалось статистически значимым.

В общей сложности 90 пациентов вошли в исследование, и 84 пациента (93,3%) завершили исследование. Три пациента выбыли из исследования (две измененные больницы, одна потеряла контроль), три пациента были исключены из-за нарушения протокола. Из них 42 пациента были рандомизированы для приема лираглутида в текущую терапию инсулином (группа с добавлением лираглутида), а 42 пациента были назначены для увеличения текущей дозы инсулина (группы, увеличивающей инсулин). В таблице 1 показаны демографические и базовые метаболические характеристики рандомизированной популяции. В начале исследования две группы не различались в отношении антропометрических данных, продолжительности диабета, массы тела, ИМТ, окружности талии, HbA1c, FBG, P2BG и общей суточной дозы инсулина. Аналогичная доля пациентов в обеих группах использовала только инсулиновый гларгин (26,2% и 31,0%), только НФГ (42,9% и 33,3%) и предварительно смешанный инсулин (31,0% и 35,7%) и тип пероральных противодиабетических препаратов (ОАД) ,

Характеристики пациентов на исходном уровне

Данные выражаются как среднее ± S.D. или частота [n (%)], BMI: индекс массы тела; FBG: глюкоза крови натощак; P2BG: 2-часовой постпрандиальный уровень глюкозы в крови; HbA1c: гликозилированный гемоглобин A1c; NS: не имеет значения.

В течение 12-недельного периода лечения средние значения HbA1c, FBG и P2BG были значительно снижены в обеих группах лечения. Не было различий между группами в сокращении FBG и HbA1c. Снижение P2BG было больше в группе, содержащей лираглутид, чем в группе, увеличивающей инсулин (p = 0,021) (таблица 2).

Изменения переменных, связанных с метаболизмом глюкозы через 12 недель

★ Разница в среднем изменении, рассчитанная как Liraglutide минус инсулин; CI, доверительный интервал; ** p <0,01 для среднего изменения от исходного уровня в лираглутиде и инсулине; #p <0,05, ## p <0,01 для разницы между обработками.

Средняя требуемая общая суточная доза инсулина была значительно снижена на 66% с 41,2 ± 17,4 ед. / Сут в начале исследования до 14,0 ± 12,5 ед. / Сут в конце исследования в группе, содержащей лираглутид (p <0,001). Напротив, средняя требуемая суммарная суточная доза инсулина была значительно увеличена на 28% с 41,6 ± 16,5 ед / день в начале исследования до 53,5 ± 16,8 ед / сут в конце исследования в группе, увеличивающей инсулин (p <0,001). Среднее изменение общей суточной дозы инсулина было статистически значимым в двух группах (р <0,001). Более того, из 42 пациентов в группе, получавшей лираглутид, у 16 ​​(38%) скончался инсулин в конце исследования. Кроме того, в качестве доли лечения у пациентов, получавших лечение лираглутидом, было больше прекращения сульфонилмочевин (85,7% против 22,2%, р <0,05), глинидов (87,5% против 46,2%, р <0,05), α-глюкозидазы ингибиторы (66,7% против 23,1%, р <0,05), но не тиазолидиндионы и метформин по сравнению с пациентами, получавшими повышенный уровень инсулина.

Масса тела, окружность талии и ИМТ значительно снижались от базовой линии до 12 недель в группе, содержащей лираглутид, среднее снижение массы тела, окружности талии и ИМТ составляло 5,62 кг, 5,70 см и 1,93 кг / м2 соответственно (таблица 2). Из 42 пациентов в группе, содержащей лираглутид, 26 (62%) достигли снижения более чем на 5% в массе тела. Напротив, масса тела, окружность талии и ИМТ были значительно увеличены с базовой линии до 12 недель при увеличении инсулина, среднее увеличение массы тела, окружности талии и ИМТ составляло 2,00 кг, 1,76 см и 0,70 кг / м2 соответственно (таблица 2 ). Различия среднего изменения массы тела, окружности талии и ИМТ были статистически значимыми в обеих группах (рис. 1, р <0,001).

Среднее изменение массы тела, окружности талии и ИМТ в двух группах. * p <0,001 для разницы между обработками.

В конце исследования уровень HbA1c ≤ 7,0% был достигнут 62 (73,8%) всех пациентов в обеих группах. Процент пациентов с HbA1c ≤ 7,0% без гипогликемии в течение 12 недель лечения был значительно выше в группе с добавлением лираглутида (67%), чем в группе, увеличивающей инсулин (38%), хотя процент субъектов, достигших HbA1c ≤ 7,0% у всех испытуемых не было различий между 2 группами (рисунок 2). Более того, 67% пациентов в группе, получавшей лираглутид, достигли составной конечной точки HbA1c ≤ 7,0% без увеличения веса и без гипогликемии, это было значительно выше, чем у 19% пациентов в группе, увеличивающей инсулин.

Процент пациентов, достигших составной конечной точки HbA1c ≤ 7,0%, без гипогликемии, без увеличения веса
,

Не сообщалось о тяжелой гипогликемии в группе, содержащей лираглутид, тогда как два пациента в группе, увеличивающей инсулин, сообщили о тяжелой гипогликемии. Процент пациентов, сообщивших о незначительных гипогликемических эпизодах в течение 12-недельного периода лечения, был ниже в группе с добавлением лираглутида, чем в группе, увеличивающей инсулин (11,9% против 31,0%, р = 0,033).

Частота побочных эффектов была выше в группе, содержащей лираглутид, чем в группе, увеличивающей инсулин (57,1% против 33,3%, p = 0,028). Как и ожидалось, с агонистами рецептора GLP-1, желудочно-кишечные побочные эффекты чаще всего сообщались в группе, содержащей лираглутид, включая тошноту, рвоту, запор и диарею. Эти события были в основном от легкой до умеренной степени тяжести и обычно решались после первых 4-8 недель. Не было пациентов, отозванных из 12-недельного исследования в результате побочных эффектов, связанных с медикаментами, в двух группах.

По сравнению с увеличением дозы терапии инсулином, настоящее исследование продемонстрировало положительные эффекты добавления аналога лираглутида длительного действия GLP-1 на установленную терапию инсулином, что привело к значительному улучшению гликемического контроля, снижению потребности в инсулине, снижению частоты гипогликемии события и потеря веса у китайских пациентов с плохо контролируемым T2D и абдоминальным ожирением. Хотя положительные эффекты комбинированного использования агонистов рецептора GLP-1 (лираглутид или экзенатид) и инсулина наблюдались в предыдущих небольших исследованиях [17-19], большинство из них — ретроспективные исследования. Это исследование является первым разработанным исследованием с использованием подхода увеличения дозы инсулина в качестве активного компаратора.

Данные из всех шести исследований LEAD были проанализированы в объединенном метаанализе, который показал, что добавление лираглутида к существующей терапии OAD привело к уменьшению среднего HbA1c примерно на 1,4% и среднему уровню HbA1c 7,1%, а доля пациентов с HbA1c <7% составляли 59% в конце исследования [20]. В настоящем исследовании добавление лираглутида к установленной терапии инсулином привело к значительному снижению HbA1c на 1,9% и среднему уровню HbA1c 6,88%, а 76,2% пациентов, получавших добавление лираглутида, достигло уровня HbA1c ≤ 7,0% в конце изучение. Пациенты в группе, увеличивающей инсулин, испытывали подобный контроль глюкозы по сравнению с группой лираглутида, но по сравнению с составной конечной точкой, включая HbA1c ≤ 7,0% без увеличения веса и без гипогликемии, между двумя группами существует значительная разница. Целевая конечная цель была достигнута 67% пациентов в группе, содержащей лираглутид, которая была значительно выше, чем у 19% пациентов в группе, увеличивающей инсулин. В этом исследовании мы также обнаружили, что лечение с использованием лираглутида улучшало постпрандиальный контроль глюкозы лучше, чем инсулин-воспаление. Одним из возможных объяснений этого благоприятного эффекта является то, что лираглутид может подавлять секрецию глюкагона в дополнение к увеличению физиологической секреции инсулина [7,8]. Кроме того, у пациентов, получавших лечение лираглутидом, была более низкая частота гипогликемических событий и более высокая остановка инсулина и ОАД, чем у пациентов, получавших повышенные дозы инсулина. Это говорит о том, что добавление лираглутида к терапии инсулином может быть хорошей практикой для достижения контроля глюкозы.

В исследовании по контролю за диабетом и осложнениям у субъектов, назначенных на интенсивную терапию, наблюдался трехкратный повышенный риск тяжелых гипогликемических событий [21]. Аналогичный вывод был также получен в исследовании перспективного диабета Великобритании [22]. В настоящем исследовании никаких тяжелых событий гипогликемии не было отмечено в группе, содержащей лираглутид, тогда как два пациента в группе, увеличивающей инсулин, сообщили о тяжелой гипогликемии. Кроме того, процент пациентов, сообщающих о незначительных гипогликемических эпизодах в течение 12-недельного периода лечения, был значительно ниже в группе, содержащей лираглутид, чем в группе, увеличивающей инсулин. Обнаружение согласуется с предыдущими исследованиями [3,10-13] и подчеркивает второе преимущество стратегии добавления лираглутида. Более низкий риск гипогликемии с введением лираглутида может быть объяснен его стимуляцией высвобождения инсулина и подавления глюкагона в зависимости от глюкозы [23]. Тучные пациенты с T2D подвергаются высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний [4]. Учитывая, что недавние исследования показали связь между гипогликемическими событиями и риском сердечно-сосудистых событий [24], наше исследование может предполагать, что добавление лираглутида к инсулину выгодно с сердечно-сосудистой точки из-за его пониженной частоты гипогликемии по сравнению с лечением только инсулином. В дополнение к более низкому риску гипогликемии лираглутид может благоприятно влиять на несколько факторов риска, таких как кровяное давление, липидные профили и вес тела [11-17,25]. Недавний метаанализ безопасности сердечно-сосудистой системы с помощью экзенатида показал, что у пациентов, получавших экзенатид два раза в день, реже было заболевание ССЗ, чем лечение другими методами снижения уровня глюкозы [26]. Прямые сердечно-сосудистые преимущества добавления лираглутида должны быть проверены в будущих клинических испытаниях.

Инсулин, наиболее эффективный терапевтический агент для снижения уровня глюкозы в крови, особенно связан с увеличением веса [27,28] и особенно вызывает нежелательное увеличение веса у уже ожиревшей популяции. Поэтому это усиливает нежелание врачей активизировать лечение и снижает приверженность пациентов. Все OAD для лечения T2D связаны либо с увеличением массы тела, либо с нейтральным весом, за исключением класса агонистов рецептора GLP-1, который приводит к потере веса при подавлении подавления аппетита, что приводит к снижению потребления энергии. Поэтому третьим преимуществом стратегии добавления лираглутида было уменьшение массы тела. В настоящем исследовании среднее снижение веса в 5,62 кг наблюдалось в группе с добавлением лираглутида в конце исследования. Это больше, чем в любом доклиническом исследовании лираглутида в качестве монотерапии или в качестве дополнительной терапии для пероральных агентов [10-13] и исследования, проведенного в азиатских странах [3,29]. Как видно из недавнего обсервационного исследования, в котором комбинированная терапия лираглутидом и инсулином, потеря веса, наблюдаемая в нашем исследовании, может быть объяснена сочетанием снижения потребления калорий, вызванного подавлением аппетита лираглутидом, связанным с уменьшенным липогенезом, достигаемым снижением инсулина [18 ]. Более того, среднее уменьшение окружности талии 5,7 см было наиболее впечатляющим в группе, добавленной в лираглутид. Висцеральный жир, в частности, увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, с недавним анализом метарегрессии, сообщающим о 2% -ном увеличении относительного количества сердечно-сосудистых заболеваний на 1 см в области окружности талии [6]. Поэтому для уменьшения риска сердечно-сосудистых событий было достаточно 5,7 см уменьшения окружности талии в группе, содержащей лираглутид.

У участников, у которых есть Т2Д и абдоминальное ожирение, вероятно, будут развиваться гипертония, гиперхолестеринемия, заболевания печени и, в конечном счете, сердечно-сосудистые заболевания. Соответственно, у этих участников есть значительно повышенный риск заболеваемости и смертности. К сожалению, традиционные методы лечения этих пациентов связаны с увеличением веса и гипогликемией, которые ограничивают количество пациентов, достигающих приемлемых терапевтических целей. В настоящем исследовании приводятся данные о том, что лираглутид, получаемый пациентам с ожирением, получающим инсулин с T2D, приводит к клинически значимым благоприятным последствиям для снижения массы тела и уменьшения окружности талии, снижения риска гипогликемии и снижения дозы инсулина в дополнение к улучшенному гликемическому контролю.

В заключение, добавление лираглутида к терапии инсулином дает лучшие шансы на достижение хорошего гликемического контроля с более низкой суточной дозой инсулина и меньшим количеством гипогликемических событий по сравнению с увеличением дозы инсулина. Этот режим также привел к значительному снижению массы тела и окружности талии, предполагая, что добавление лираглутида к инсулину у пациентов с ожирением с T2D может быть более эффективным вариантом, чем увеличение дозы инсулина в одиночку. Большие рандомизированные проспективные исследования необходимы для определения оптимальных методов комбинированной терапии инсулином и лираглутидом и для оценки его долгосрочных сердечно-сосудистых эффектов.

AEs: неблагоприятные события; ALT: аланинаминотрансфераза; АСТ: аспартатаминотрансфераза; ИМТ: индекс массы тела; ССЗ: сердечно-сосудистые заболевания; FBG: уровень глюкозы в крови натощак; GLP-1: глюкагоноподобный пептид-1; HbA1c: гликозилированный гемоглобин; LEAD: эффект лираглутида и действие при диабете; OAD: пероральные антидиабетические препараты; P2BG: 2 часа после приема пищи; T2D: диабет типа 2.

Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Li CJ и Yu P приобрели и проанализировали данные и составили рукопись. Ю. Д. задумал исследование, проанализировал данные и рассмотрел рукопись. Li J, Zhang QM, Lv L, Chen R и Lv CF приобрели и исследовали данные. Все авторы прочитали и утвердили окончательную рукопись.

Мы признаем помощь исследователей и всех субъектов для участников этого исследования. Эта работа была поддержана Национальным научным фондом природы Китая (№ 81070645 и № 30971393).

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *