Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Продвинутые конечные продукты Glycation и окислительный стресс у сахарного диабета 2-го типа

Advanced Glycation End Products and Oxidative Stress in Type 2 Diabetes Mellitus
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4384119/

Сахарный диабет 2 типа (T2DM) является очень сложным и многофакторным заболеванием метаболизма, характеризующимся резистентностью к инсулину и β-клеточной недостаточностью, что приводит к повышению уровня глюкозы в крови. Предполагается, что гипергликемия является основной причиной диабетических осложнений, которые не только снижают качество жизни и продолжительность жизни, но также становятся проблемой в отношении финансового бремени для систем здравоохранения. Поэтому, чтобы противодействовать постоянно растущей распространенности диабета, понимание патогенеза, основных факторов риска и лежащих в его основе молекулярных механизмов может стать основой для профилактики и терапии. В связи с этим были проведены исследования, в ходе которых были обнаружены дополнительные доказательства того, что окислительный стресс играет важную роль в повреждении тканей, вызванных гипергликемией, а также в ранних событиях, имеющих значение для развития T2DM. Одним из факторов, способствующих формированию конечных продуктов гликозилирования (AGE), группы модифицированных белков и / или липидов с потенциалом разрушения. С одной стороны, сообщалось, что AGE увеличивают образование активных форм кислорода и ослабляют антиоксидантные системы, с другой стороны, образование некоторых AGE индуцируется per se в окислительных условиях. Таким образом, AGEs, по крайней мере, частично влияют на хронические стрессовые состояния при диабете. Поскольку AGE не только образуются эндогенно, но также получаются из экзогенных источников, то есть пищевых продуктов, они считаются факторами риска для T2DM. Однако роль ВОЗ в патогенезе T2DM и диабетических осложнений — если они являются причинным или просто эффектом — лишь частично понятна. В этом обзоре будет подчеркнуто участие ВОЗ в развитии и прогрессировании T2DM и их роли в диабетических осложнениях.

Приблизительно 350 миллионов случаев в 2014 году [1], сахарный диабет 2 типа (T2DM) является одним из самых частых заболеваний во всем мире. По прогнозам, это число резко возрастет в ближайшие годы, что вызовет серьезные проблемы со здоровьем и экономикой. В целом, сахарный диабет представляет собой группу метаболических заболеваний, в которых поджелудочная железа не способна продуцировать инсулин, производство инсулина недостаточно или клетки не могут эффективно использовать этот гормон [2]. В T2DM организм сам по себе способен продуцировать инсулин. Однако несколько процессов вызывают аномалии таким образом, что либо производство гормонов недостаточно, либо клетки не могут опосредовать эффекты инсулина. Поскольку инсулин необходим для эффективного поглощения клетками глюкозы, чтобы превратить его в энергию, неэффективность инсулина вызывает повышенный уровень глюкозы в крови (гипергликемия). Гипергликемия, по оценкам, является одним из основных факторов, способствующих диабетическим осложнениям, включая болезни, которые влияют на сердечно-сосудистую и нервную систему, глаза или почки. Ежегодно от диабета умирает 4,9 миллиона человек [1], около 50% из них — с сердечно-сосудистыми осложнениями [3]. Для предотвращения диабетических осложнений очень важна ранняя диагностика. Однако высокая распространенность T2DM, его заболеваемость, а также смертность, по крайней мере, частично обусловлены тем фактом, что большинство людей признают это заболевание только в состоянии, когда симптомы уже возникают. Это указывает на то, что диагностические и, следовательно, терапевтические возможности в настоящее время ограничены. Для терапевтических подходов необходимо получить дополнительные знания об основных факторах риска и молекулярных механизмах в патогенезе T2DM и связанных с ними осложнениях.

Образование активных форм кислорода (ROS) является неизбежным побочным продуктом обмена веществ. Основным источником ROS в клетках млекопитающих является «капание» электронов из митохондриальной дыхательной цепи и их последующая передача молекулярному кислороду, что приводит к образованию супероксидного аниона (O2 • -). Вместе с перекисью водорода (H2O2) и оксидом азота (NO) супероксид считается одним из основных «первичных» ROS, образуя объемное разнообразие других ROS, обнаруженных в клетках в дальнейших реакциях. Из-за сильно уменьшающейся клеточной среды необходимы мощные антиокислительные системы, которые способны очищать ROS или превращать их в менее реакционноспособные продукты. Еще одной задачей антиокислительного аппарата клетки является «ремонт» уже (окислительно) поврежденных структур или их деградация. Таким образом, «три линии защиты» могут быть определены примерно (как показано на рисунке 1): низкомолекулярные ROS-поглотители, антиокислительные ферменты и восстанавливающие или деградирующие. Если и то, и другое, антиоксидантное устройство клетки перегружено нынешним количеством ROS и нарушена клеточная редокс-сигнализация, клетка находится в стадии, определяемой как «окислительный стресс» [4]. Окислительный стресс, вызванный обилием ROS или неудачей в антиоксидантном механизме, является причиной многих патологий.

«Три линии антиокислительной защиты» в клетках млекопитающих, модифицированные согласно [5]. Первая линия содержит низкомолекулярные антиоксиданты, которые могут очищать ROS / реактивные частицы чисто конкурентным способом, предотвращая повреждение клеточных структур, таких как белки, нуклеотиды и липиды. Продукты реакции в основном значительно менее реакционноспособны и могут в некоторых случаях восстанавливаться клеточными системами (например, витамин С и токоферол в отношении глутатиона (GSH)). Наиболее важным и обильным низкомолекулярным внутриклеточным акцептором является GSH, определяя, таким образом, клеточное окислительно-восстановительное состояние, определяемое как отношение GSH к его окисленной форме, глутатиондисульфид (GSSG). В нормальных физиологических условиях это соотношение составляет около 1: 1000 (GSSG: GSH) или даже выше, обеспечивая сильно уменьшающуюся клеточную среду. Вторая линия защиты содержит антиоксидантные ферменты, которые способны превращать ROS в менее реактивные частицы. Это включает супероксиддисмутазы (Cu, ZnSOD и MnSOD), а также каталазу. Другими важными ферментами являются глутатионпероксидазы, катализирующие реакцию пероксидов (R-OOH) на гидроксилы (R-OH) через GSH-потребление. Кроме каталазы, глутатионпероксидазы являются наиболее важными H2O2-детоксицирующими ферментами. В этой группе также обнаружены ферменты, которые связывают окислительно-восстановительные металлы — железо является наиболее важным переходным металлом в клетках млекопитающих — в инертной форме. В противном случае металлы, такие как железо (Fe2 +) или медь (Cu +), способны переносить электрон на H2O2 (реакция Фентона), высвобождая как OH- так и высокореактивный гидроксильный радикал (OH). • ОН способен окислять практически каждую органическую молекулу. Окисленные формы этих металлов (Fe3 + / Cu2 +) быстро уменьшаются в цитозольной среде, заправляя порочный круг. В последней строке защиты содержится сводка ферментов, которые способны восстанавливать окисленные модифицированные аминокислоты (только метионин и цистеин), тем самым предотвращая протеолитическую деградацию всего поврежденного белка. Если ремонт невозможен, доступно несколько протеаз, которые могут распознавать и удалять дисфункциональные белки протеолитическим способом, предотвращая их внутриклеточное накопление. Наиболее важной является протеасомальная система, ответственная за деградацию более 90% всех (окислительно) поврежденных белков, а также катепсинов лизосомальной системы. Другие катаболические ферменты также могут играть определенную роль в этих линиях обороны.

Все больше доказательств того, что окислительный стресс также играет ключевую роль в патологических процессах, наблюдаемых в T2DM (см. [6,7,8]). Окислительный стресс уже давно связан с диабетическими осложнениями, и более поздние исследования показывают, что окислительный стресс также является причиной развития дисфункции β-клеток и резистентности к инсулину, двух отличительных признаков T2DM. Бета-клеточная дисфункция и резистентность к инсулину происходят задолго до того, как уровень глюкозы в крови достигнет величины, определенной как преддиабет [9]. Более того, оба процесса опосредуют прогрессирование преддиабета до диабета, так что предотвращение резистентности к инсулину, а также к β-клеточной недостаточности необходимо для предотвращения T2DM. Диабет связан с окислительным стрессом, по крайней мере частично, с перепроизводством ROS. В диабетических условиях описано несколько источников ROS, в том числе передовые конечные продукты гликирования (AGE). AGE представляют собой группу гетерогенных соединений, которые все чаще образуются в условиях гипергликемии. В связи с этим и их разрушительным потенциалом предполагается, что AGE участвуют в патогенезе T2DM и диабетических осложнений. Кроме того, недавно было предложено, что другой источник ВОЗРАСТОВ, диета, способствует развитию T2DM (рассмотрен в [10]). В этом обзоре дается обзор участия ВОЗ в Т2DM, в частности в развитии резистентности к инсулину, дисфункции β-клеток и смерти, а также их роли в диабетических осложнениях.

Первая связь между гликированными белками и диабетом была сделана в 1968 году с открытием измененной формы гемоглобина (тем временем известного как HbA1c) в эритроцитах пациентов с диабетом [11]. Стало ясно, что глицина происходит преимущественно на N-концевом валине β-цепи и что этот продукт Амадори образуется неферментативно в реакции, которая ранее была известна только в пище [12,13]. В этой так называемой реакции Майара карбонильная группа восстановительного сахара реагирует с аминогруппой белковой, липидной или нуклеиновой кислоты, образующей основы Шиффа, которые переходят в продукты Amadori (рисунок 2). Однако продукты Amadori относительно нестабильны, так что происходят дальнейшие последовательные и параллельные реакции, что в конечном итоге приводит к образованию необратимых AGE. Реакция Майара является наиболее распространенным путем, который, как известно, образует AGE. Не только на всех стадиях реакции Майара, но и в качестве промежуточных продуктов или побочных продуктов автоокисления глюкозы, перекисного окисления липидов или полиольного пути образуются высокореактивные карбонильные соединения, включая глиоксаль, метилглиоксаль или 3-деоксиглюкозон [14,15,16]. Повышенная концентрация глиоксала, метилглиоксала, а также 3-дезоксиглюкозона была обнаружена в плазме пациентов с T2DM [17]. Например, гликоксал вызывает образование Nε- (карбоксиметил) лизина (ХМЛ) [18], который в настоящее время является наилучшим образом характеризованным AGE. Далее AGE, образованные глиоксалом, представляют собой ликсильный димер из глиоксаля (GOLD) [19], Nω- (карбоксиметил) аргинин (CMA) [20] или S-карбоксиметилцистеин [21]. Метилглиоксаль вызывает образование, например, Nε- (карбоксиэтил) лизина (CEL) [22], лизил-димера, полученного из метилглиоксаля (MOLD) [23], аргпиримидина [24] или метилгилоксалата гидроимидазолона MG-H1 [25], тогда как 3-дезоксиглюкозон приводит к образованию пиралина [26], пентозидина [27], имидазолона или также ХМЛ [28].

Образование реакционноспособных дикарбонилов и AGE, модифицированных согласно [29]. Реактивные дикарбонилы, включая метилглиоксаль, глиоксаль и 3-дезоксиглюкозон, образуются с помощью нескольких путей: реакции Майара, полиольного пути, гликолиза, перекисного окисления липидов или аутоокисления глюкозы. Дикарбонильные соединения далее реагируют с образованием необратимых продуктов, так называемых AGE.

Даже если окисление не всегда необходимо, многие AGE генерируются комбинацией окисления и гликирования, так что образование так называемых продуктов гликозидирования инициируется окислительным стрессом [30]. Двумя важными факторами, вызываемыми гликозидированием, являются пентозидин и ХМЛ. Сложность и разнообразие формирования ВЭЖ дает понять, почему вещества, принадлежащие к группе ВОЗ, настолько неоднородны по своим химическим и физическим свойствам. Некоторые ВОЗРАСТЫ являются флуоресцентными; несколько индуцируют сшивание белка. Существуют соединения, которые показывают оба свойства, другие AGE являются либо флуоресцентными, либо сшивающими. Образование ВЭ происходит как внутри, так и внеклеточно как часть физиологического метаболизма. Для выявления образования AGE в жидкостях и тканях можно измерить флуоресценцию, специфичную для AGE. Большинство идентифицированных в настоящее время AGE характеризуются флуоресценцией в области вокруг длины волны возбуждения 370 нм и испусканием 440 нм [24,31,32]. Кроме того, пентозидин излучает свет при 385 нм при возбуждении при 335 нм [33]. Дальнейшие методы обнаружения AGE, используемые в исследованиях in vitro и in vivo, представляют собой иммуногистохимическое окрашивание или иммуноферментный анализ с ферментным связыванием (ELISA) с использованием антител против разных AGE, например, CML или пентозидина. Однако применение этих методов часто ограничено из-за отсутствия надежных антител. Более чувствительные методы обнаружения AGE включают высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ), газовую хроматографию или жидкостную хроматографию с различными детекторами (см. [34]).

У людей с диабетом образование AGE ускоряется из-за увеличения концентрации циркулирующей глюкозы, предшественников AGE и окислительного стресса. В сыворотке и тканях пациентов с сахарным диабетом 1 типа (T1DM), а также T2DM повышались уровни AGE, в том числе CML [35,36,37], гистимидазолон MG (38), пентозидин [39] или глюкозопан [ 40,41]. Кроме того, было показано, что накопление AGE в диабетической ткани коррелирует с диабетическими осложнениями (см. [42]).

На этом этапе следует отметить, что другой источник ВОЗРАСТОВ, диета, может способствовать патологическим особенностям, связанным с диабетом. Различные исследования исследовали содержание AGE в продуктах питания, например, путем измерения концентраций CML с помощью ELISA [43] или дополнительной жидкостной хроматографии высокого давления с детектированием масс-спектрометрии (UPLC-MS) [44]. То, что обнаружение AGE только с одним методом не является достаточным и может привести к недооценке или переоценке ВОЗРАСТОВ в пищевых продуктах [34], демонстрируется путем сравнения этих исследований. Goldberg et al. сообщили, что пищевые продукты, богатые жиром и белком, содержат особенно высокие концентрации ХМЛ в отличие от богатых углеводами продуктов, в которых измеряются только низкие концентрации ХМЛ. Напротив, обнаружение CML с UPLC-MS наблюдало наивысшие уровни ХМЛ в корме хлада и выпаренное полное обезжиренное молоко, в то время как самые низкие уровни ХМЛ были обнаружены в сырой говядине, сыром полном жире и пастеризованном обезжиренном молоке. В оливковом масле не обнаружено ХМЛ. Тем не менее, люди постоянно подвергаются воздействию AGE через свой рацион, и этот источник может даже быть больше, чем количество, сформированное эндогенно [45]. Примерно одна десятая [46] или даже больше [47] потребляемых ВОЗРАСТОВ поглощается в кишечнике и, следовательно, способствует объединению пула тела. Исследования показали, что диетическое поглощение AGE коррелирует с уровнями сывороточного AGE [46,48] и что ограничение пищевых AGEs может снизить концентрацию AGE в сыворотке [49,50]. Существует все больше доказательств того, что количество производимых пищевых продуктов, которые вносят вклад в пул ВОЗ, достаточное для развития T2DM. Исследования у людей и мышей показали, что богатая AGE диета повышает концентрации AGE, такие как MG-H1, также у пациентов без диабета и увеличивает биомаркеры воспаления и окислительного стресса, связанные с резистентностью к инсулину [51,52]. Кроме того, было показано, что диета с высоким уровнем AGE вызывает снижение секреции инсулина и увеличение гибели клеток у крыс [53]. Взятые вместе, ВОЗ предлагают играть роль в развитии и прогрессировании T2DM, а также при диабетических осложнениях.

Потенциал разрушения AGE обусловлен прямыми изменениями белковых структур и функций из-за AGE как таковых или сшивающего эффекта некоторых AGE. ВОЗРАСТЫ часто встречаются во внеклеточной матрице (ECM), и, таким образом, модифицированные матричные белки нарушают матричную матрицу, а также взаимодействия матриц-клеток. Это может привести к гибели клеток, к дифференцировке клеток или к уменьшению клеточной адгезии и миграции. Было показано, что внутриклеточные белки также являются мишенями модификаций, и образование AGE ухудшает их функции. Помимо прямых изменений в белковых структурах и функциях, AGE-опосредованное повреждение происходит посредством связывания AGE с рецептором продвинутых конечных продуктов гликирования (RAGE). RAGE относится к суперсемейству иммуноглобулина и дополнительно взаимодействует с широким спектром лигандов, включая S100 кальгранулины [54], группу с высокой подвижностью 1 [55] или Mac-1 [56], поэтому RAGE также классифицируется как мультилиганд рецептор. В последние годы взаимодействие AGE с RAGE изучалось in vitro, демонстрируя активацию Janus kinase, rho-GTPases, внеклеточной сигнальной регуляции киназы 1/2 и p38-митоген-активированной протеинкиназы из-за взаимодействия AGE-RAGE [57,58 , 59,60]. Следует отметить, что связывание лиганда с RAGE активирует оксидазы NAPDH и, таким образом, увеличивает внутриклеточное образование ROS [61,62]. Увеличение ROS, в свою очередь, приводит к формированию AGE, которое запускает все описанные механизмы повреждения, опосредуемые AGE, но также активирует фактор фактора транскрипции kappa B (NFκB) [63]. Активация NFκB увеличивает экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 6 [64] и моноцитарный хемоаттрактантный пептид 1 (MCP-1) [65], а также сам RAGE [66], тем самым усиливая воспалительный ответ. Существует две возможности защитить ткани от воздействия, опосредованного AGE: ВОЗРАСТЫ устранены или клетки активируют компенсаторные механизмы. Было показано, что клетки обрабатывают другие AGE-рецепторы, которые способны связывать внеклеточные AGE и опосредовать их клеточное поглощение (см. [67]). В клетках AGE могут быть деградированы эндосомно-лизосомальной системой. Катепсин D и L идентифицировали как два фермента, участвующих в детоксикации AGE [68,69]. После переваривания продукты разложения AGE высвобождаются и циркулируют в кровотоке до почечной элиминации. Одна из возможностей предотвращения RAGE-опосредованного повреждения активируется повышением регуляции рецептора 1 конечных продуктов гликозилирования (AGER1) после воздействия AGE. Несмотря на то, что AGER1 впервые был связан только с переносом AGE, исследования показали, что его регуляция подавляет RAGE-опосредованные пути: AGER1 ингибирует активность оксидазы NADPH и ослабляет генерацию окислительного стресса, а также опосредованную ROS сигнализацию [70,71,72,73] , Кроме того, было описано, что AGER1 связан с sirtuin1 (SIRT1) [50, 52], NAD + -зависимой деацетилазой. Например, путем деацетилирования NFκB SIRT1 подавляет опосредованные NFκB провоспалительные процессы. Однако долгосрочное воздействие AGE истощает экспрессию AGER1 и SIRT1 [52], так что регулирование сигнализации RAGE не срабатывает, а окислительный стресс и воспаление увеличиваются.

Инсулинорезистентность описывает состояние, когда клетки больше не способны адекватно реагировать на гормон инсулин, который опосредует поглощение глюкозы. Хотя не все люди с резистентностью к инсулину развивают T2DM, это один из важных факторов, который увеличивает риск развития диабета [74]. В свою очередь, генетические, а также факторы окружающей среды, особенно ожирение и отсутствие физической активности, увеличивают риск того, что клетки станут устойчивыми к инсулину. Все больше доказательств того, что ВОЗРАСТЫ являются еще одним фактором риска развития резистентности к инсулину. Например, путем множественного регрессионного анализа Tan et al. сообщили, что уровни AGE независимо коррелируют с резистентностью к инсулину у здоровых людей [75]. Сопротивление инсулину оценивали по индексу оценки гомеостатической модели (HOMA-IR), который основан на расчете концентрации натощак инсулина и глюкозы [76]. Другое исследование Tahara et al. в которых было исследовано более 300 недиабетических людей, подтвердили, что уровни сывороточного AGE независимо коррелируют с HOMA-IR [77].

Основополагающие молекулярные механизмы, приводящие к индуцированной AGE резистентности к инсулину, до сих пор плохо изучены, но некоторые исследования in vitro и in vivo были выполнены для получения знаний в этой области исследований. На рисунке 3 приведены основные механизмы вклада ВЭЖ в резистентность к инсулину, которые наблюдались в описанных исследованиях. Поскольку сывороточные белки являются частыми мишенями модификаций сахарами и реакционноспособными карбонильными соединениями, такими как метилглиоксаль и глиоксаль, глицированный альбумин in vitro часто используется для экспериментов с клеточной культурой. Показано, что глицидный альбумин индуцирует экспрессию фактора некроза опухоли альфа (TNFα), который подавляет передачу сигналов инсулина [78]. Кроме того, белковая киназа Cα (PKCα) сообщалась как мишень гликированного человеческого сывороточного альбумина, что приводило к увеличению фосфорилирования серина / треонина субстрата рецептора инсулина (IRS) 1 и 2, но уменьшало фосфорилирование IRS-тирозина. Это привело к нарушению передачи сигналов инсулина (путь фосфатидилинозитол-3-киназы / протеинкиназы В) и ингибированию метаболизма глюкозы, опосредованного инсулином [79]. Поскольку индукция PKCα через белковотирозинкиназу Src и ингибирование субстрата 1 рецептора инсулина (IRS1) опосредовалась RAGE после инкубации клеток скелетных мышц с гликированным альбумином, предполагается, что RAGE играет роль в этом процессе [80] , Предыдущие исследования уже показали, что как TNFα (обзор в [81]), так и белки семейства PKC [82,83] участвуют в резистентности к инсулину.

Механизмы ВПС, приводящие к резистентности к инсулину в чувствительных к инсулину тканях в соответствии с [52,78,79,80,84,85,86]. ВОЗРАСТЫ участвуют в механизмах, способствующих резистентности к инсулину, благодаря прямой модификации инсулина, которая изменяет действие инсулина, что приводит к нарушению поглощения глюкозы, ингибированию зазора инсулина или дальнейшему увеличению секреции инсулина. Кроме того, AGE могут способствовать резистентности к инсулину посредством повышенной экспрессии RAGE и снижения экспрессии AGER1 и SIRT1. ВОЗРАСТЫ влияют на сигнализацию инсулина и вызывают воспаление посредством стимуляции PKCα и повышения активности TNFα. Разрушение SIRT1 вызывает изменения в сигнале инсулина и вызывает воспаление.

Другим возможным фактором, способствующим резистентности к инсулину, является непосредственная глицинация инсулина. Хотя инсулин имеет очень короткий период полувыведения и не является типичной мишенью для модификации, сайты гликирования на инсулине были обнаружены in vivo [85,87], а также, когда клетки и островки культивировали в условиях гипергликемии [87,88]. Было показано, что in vitro глицинация человеческого инсулина происходит в положении фенилаланина в аминоконце β-цепи инсулина [89]. Кроме того, было продемонстрировано, что реакция глиоксаля с инсулином приводит к образованию N-концевых пиразинонов, продуктов, принадлежащих к AGE [90]. Исследования с использованием in vitro моноглицированного инсулина показали, что глицина влияет на функцию инсулина. Когда in vitro монолитированный инсулин вводили мышам, потенциал снижения глюкозы был примерно на 20% ниже по сравнению с немодифицированным инсулином [84]. Эксперименты с клеточной культурой с изолированным мышцом и глицированным инсулином дополнительно показали, что поглощение глюкозы, окисление и производство гликогена снижаются. Моноглицированный инсулин имел сходные эффекты у людей. После инфузии здоровым людям необходимо было на 70% больше гликированного инсулина, чтобы вызвать равное количество поглощения глюкозы по сравнению с немодифицированным инсулином [85]. Роль глицированного инсулина в T2DM подтверждается измерением модифицированного инсулина в плазме субъектов T2DM, который, как было установлено, составляет около 9% от общего уровня инсулина [85]. Кроме того, было показано, что метилглиоксаль вызывает модификации аргининового остатка, снижающего поглощение глюкозы в инсулиновой β-цепи в чувствительных к инсулину, в том числе 3T3-L1-адипоциты и клетки скелетных мышц L8 [86]. Как правило, внеклеточные концентрации инсулина регулируют секрецию инсулина из β-клеток, однако модифицированный метилглиоксалом инсулин больше не может ингибировать секрецию инсулина. Более того, Jia et al. сообщается, что ингалин, модифицированный метилглиоксалом, вызывает гиперинсулинемию через снижение клиренса инсулина клетками печени [86].

Потенциальную роль ВОЗ в резистентности к инсулину подтверждают исследования, исследующие влияние антигликаторов на проявление резистентности к инсулину. Агенты пиридоксамин или TM2002 ингибируют образование AGE и, как было показано, улучшают резистентность к инсулину у грызунов, которые уже страдали от диабета [91], или в которых резистентность к инсулину была вызвана введением метилглиоксаля [92]. Антиоксиданты снижают резистентность к инсулину таким же образом, что затрудняет различие между окислительным стрессом и образованием AGE, но ясно, что между этими двумя факторами существует важная связь.

Существуют исследования, которые показывают, что преимущественно прооксидативные AGE, полученные из диеты, повышают риск резистентности к инсулину. Cai et al. сообщили, что диета, обогащенная альбумином, модифицированным метилглиоксалом (MG-диета) и кормящим не страдающим ожирением мышей C57BL6, привела к увеличению веса, ожирению и развитию резистентности к инсулину у мышей F3 / MG + [52]. МГ-диета увеличивала уровни сывороточного возраста и AGE-липиды. Кроме того, хроническое венозное потребление вызывало повышенный окислительный стресс и воспаление и приводило к состоянию, устойчивому к инсулину (повышенный уровень инсулина плазмы натощак и лептина и снижение уровня адипонектина). Фенотипическое изменение было опосредовано уменьшенной экспрессией AGER1 и SIRT1 и повышением активности RAGE в скелетной мышце, печени и белой жировой ткани, а также увеличением ацетилирования NFκB p65 в адипоцитах. Это привело к изменениям в передаче сигналов инсулина и повышенному воспалению, что привело к повышенным уровням окислительного стресса. В этом контексте другое исследование показало, что ограничение AGE в когорте пациентов с T2DM снижает резистентность к инсулину и увеличивает экспрессию SIRT1 и AGER1 [50]. Из-за своей деацетилазной активности SIRT1, судя по всему, играет значительную роль в действиях инсулина. С одной стороны, SIRT1 участвует в индукции секреции инсулина из β-клеток, с другой стороны, SIRT1 индуцирует передачу сигналов инсулина, ингибируя отрицательные регуляторы или дополнительно регулируя активацию IRS1 и 2 и Akt. Более того, поскольку SIRT1 также регулирует воспалительные процессы, секрецию адипонектина или образование ROS, он косвенно способствует развитию резистентности к инсулину [93].

Существует все больше доказательств того, что ВОЗРАСТЫ не только способствуют резистентности к инсулину, но также непосредственно повреждают β-клетки, что приводит к нарушению функций или даже к гибели клеток. В ряде исследований был исследован цитотоксический потенциал AGE на панкреатических β-клетках. Lim et al. сообщили, что лечение ВЭЖ вызывало апоптоз в β-клетках [94]. Кроме того, они показали, что AGE стимулируют продукцию ROS и вызывают экспрессию RAGE. Ингибирование RAGE, а также антиоксидантное лечение предотвращали эти изменения, так что AGE могут индуцировать апоптоз посредством ROS-индуцированного образования ROS. Тем не менее, они также продемонстрировали, что пролиферация возрастает после лечения ВП. Напротив, снижение пролиферации, а также ROS-индуцированная гибель клеток в клетках HIT-T15 из-за лечения рибозо-модифицированной сывороткой наблюдалось Viviani et al. [95]. Более того, Zhu et al. что апоптоз в β-клетках, характеризующийся активацией каспазы, выделением цитохрома c и сниженной экспрессией антиапоптотического bcl2, может быть обусловлен RAGE [96]. В исследовании Lin et al., Клетки INS-1 обрабатывали AGE, что приводило к апоптозу клеток [97]. Они пришли к выводу, что генерация ROS, индуцированная AGE, происходит в основном через мишень-мишорную транспортную цепь электрона, но также через связанные с напряжением сигнальные пути (Jun N-концевая киназа и p38), которая активирует продукцию ROS через NAPDH-оксидазу.

В дополнение к гибели β-клеток большинство исследований показали, что AGE влияют на секрецию инсулина [95,96,97]. Дальнейшие доказательства опосредуемого AGE снижения секреции инсулина были даны Zhao et al. [98]. Они показали, что AGE блокируют активность оксидазы цитохрома с образованием аденозинтрифосфата (АТФ) в островках, выделенных от мышей. Нарушение секреции инсулина увеличивает уровень глюкозы в плазме, что сопровождается увеличением образования NO и повышенной экспрессией индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), предполагающей, что AGE вызывают индукцию iNOS, так что возрастающие концентрации NO ингибируют активность цитохром c-оксидазы и продукцию ATP (Рис. 4). АТФ необходим для секреции инсулина, поскольку АТФ вызывает остановку АТФ-чувствительных калиевых каналов, приводящих к деполяризации мембраны и притоку Са2 +. Увеличение внутриклеточных Ca2 + -концентраций вызывает экзоцитоз гранул инсулина [99]. Низкие уровни АТФ ингибируют этот процесс. Совсем недавно Hachiya et al. тестировали влияние альбумина бычьей сыворотки (BSA), модифицированного глюкозой и глицеральдегидом, на секрецию инсулина изолированных островков поджелудочной железы крыс [100]. Как глюкоза-БСА, так и глицеральдегид-БСА нарушают секрецию инсулина, вызванную высокими концентрациями глюкозы. Однако авторы не смогли обнаружить каких-либо изменений в экспрессии генов окислительного ответа, включая iNOS. Они заключили, что нарушение секреции инсулина связано с дефектами цикла трикарбоновой кислоты (TCA). Более того, экспрессия гена NADH (восстановленного никотинамидадениндинуклеотида) челночных ферментов малата дегидрогеназы 1/2 снижалась после лечения AGE. Однако, поскольку экспрессия глицеролфосфатного челнока не изменилась, и ингибирование обоих было связано с уменьшением секреции инсулина [101], дальнейшие исследования должны уточнить, влияют ли AGE на функцию шаттла NADH и, следовательно, на синтез АТФ. Различные результаты показывают, что необходимо провести больше исследований, чтобы понять причинные механизмы, приводящие к нарушению секреции инсулина.

Другим фактором, способствующим сокращению секреции инсулина, является снижение транскрипции гена инсулина. В этом отношении также предлагаются ВОЗРАСТы (роль 4). Shu et al. сообщили о нарушении секреции инсулина β-клеток в результате снижения регуляции транскрипции инсулина [102]. Они определили, что в ядре накапливается транскрипционный фактор FoxO1 (белок Box Forkhead O1), который, в свою очередь, уменьшает экспрессию транскрипционного фактора PDX-1 (панкреатический и дуоденальный гомеобокс-1) за счет снижения стабильности белка. Это согласуется с исследованием Puddu et al. который заметил, что снижение содержания инсулина в линии клеток островки поджелудочной железы HIT-T15 после лечения AGE связано с уменьшенной экспрессией PDX-1 и увеличением FoxO1 в ядре [103]. Они предположили, что AGE уменьшают фосфорилирование FoxO1, тем самым вызывая транслокацию в ядро. Кроме того, они смогли показать, что ВОЗРАСТЫ индуцируют ацетилирование FoxO1 и что PDX-1 транслоцирует в цитоплазму. Ацетилирование транскрипционного фактора защищает от протеасомальной деградации, а нуклеоцитоплазматическая транслокация PDX-1 снижает ее доступность для транскрипции инсулина. Для терапевтических подходов важно отметить, что даже если гипергликемия восстанавливается, AGE могут по-прежнему способствовать разрушению β-клеток и, следовательно, T2DM. Поэтому разрушение структур AGE, предотвращающее образование эндогенного AGE, а также потребление диетического AGE, можно рассматривать как часть терапии, чтобы полностью «удалить» источники дисфункции β-клеток.

ВОЗРАСТ-индуцированные пути, участвующие в дисфункции β-клеток в соответствии с [98,100,102,103]. Сниженный синтез инсулина и снижение секреции инсулина участвуют в β-клеточной недостаточности, что способствует гипергликемии. AGE уменьшают фосфорилирование (P) и индуцируют ацетилирование (Ac) FoxO1, поэтому FoxO1 транслоцирует в ядро ​​и защищен от протеасомальной деградации, соответственно. Кроме того, AGE индуцируют транслокацию PDX-1 в цитоплазму и уменьшают экспрессию белка PDX-1, что в конечном итоге влияет на транскрипцию гена инсулина и синтез инсулина. Что касается секреции инсулина, AGE вызывают ингибирование путем активации iNOS и последующее блокирование активности оксидазы цитохрома c и истощения АТФ. Более того, ВОЗРАСТЫ уменьшают секрецию инсулина путем изменения цикла ТСА, который ограничивает производство АТФ. Снижение АТФ ингибирует закрытие АТФ-зависимых калиевых каналов, что приводит к уменьшению деполяризации мембраны и снижению концентрации внутриклеточного кальция, ингибирующего секрецию инсулина. (Стрелки иллюстрируют прямые взаимодействия, пунктирные стрелки иллюстрируют возможные цели AGE).

Диабетики имеют повышенный риск развития инфекций и ряда заболеваний, в том числе сердечно-сосудистых, почек, глаз, нервов и кожных заболеваний. Ссылаясь на Международную федерацию диабета, диабет является основной причиной слепоты, ампутации нижней конечности, почечной недостаточности и сердечно-сосудистых заболеваний во многих странах [2]. Наиболее важным для развития диабетических осложнений является воздействие гипергликемии. Одним из наиболее важных травм, возникающих при гипергликемии, является повреждение сосудистой системы. Если травма возникает на большом или маленьком кровеносном сосуде, большинство диабетических заболеваний могут быть соответственно сгруппированы в макро- или микрососудистые осложнения, соответственно. Описано несколько механизмов, ведущих от гипергликемии к диабетическим заболеваниям, в том числе к формированию ВОЗРАСТ.

Образование и накопление AGE все чаще встречается в диабетических условиях, и даже если гликемический контроль восстанавливается, AGE могут оставаться в тканях диабетических субъектов в течение длительного времени. Диабетические осложнения проявляются в обоих типах диабета, T1DM и T2DM, и в целом имеются свидетельства того, что AGEs, накапливающиеся в тканях и сыворотке, связаны с диабетическими осложнениями [42]. Что касается T2DM, исследования показали, что уровни AGE коррелируют с диабетическими осложнениями, включая диабетическую ретинопатию [104, 105, 106], нефропатию [107, 108] и сердечно-сосудистую болезнь [35,107,109]. Большинство исследований использовали гликированные сывороточные белки для изучения их значимости как маркера или даже предиктора для диабетических заболеваний. Часто они измеряли уровни AGE с помощью иммуноанализа (ELISA, DELFIA) с использованием анти-AGE, анти-CML или антигидроимидазолоновых антител. Эти методы не очень специфичны, и измерения плазменных AGE могут приводить к заниженным ассоциациям между AGE и диабетическими осложнениями из-за того, что большинство AGE формируются или далее накапливаются внутриклеточно или в тканях, не доходя до кровообращения. Это может объяснить, почему, например, исследование Busch et al. не сообщалось об ассоциации ХМЛ с сердечно-сосудистыми и почечными исходами у пациентов с Т2DM [110]. Однако, даже анализируя CML, CEL и пентозидин с жидкостной хроматографией, более точную методику измерения AGE, связь между AGE и предшествующими сердечно-сосудистыми событиями не наблюдалась в поперечном исследовании [111]. Действительно, совсем недавно та же группа опубликовала результаты проспективного исследования, в котором более высокие уровни CML, CEL и пентозидина в плазме ассоциировались с повышенным риском сердечно-сосудистых исходов у пациентов с T2DM [112]. Хотя причинно-следственная связь нуждается в дальнейшем уточнении, в этих клинических исследованиях наблюдаются все более очевидные свидетельства того, что ВОЗРАСТЫ служат потенциальными биомаркерами для диабетических осложнений.

Одной из основных целей повышения концентрации восстанавливающих сахаров и дикарбонильных соединений, обнаруженных при диабете, является коллаген. Существует несколько исследований, в которых изучалось влияние модифицированного коллагена на функции клеток. Согласно последующим исследованиям, упрощенная схема, описывающая, какие функции клеток влияют на модифицированный метилглиоксалом коллаген, способствуя изменениям, связанным с диабетом, связанным с диабетическими осложнениями, проиллюстрирована на рисунке 5. Во-первых, было сообщено, что модификация коллагенового типа подвальной мембраны IV метилглиоксалом уменьшает прикрепление сосудистых эндотелиальных клеток и ангиогенез [113]. ВОЗРАСТЫ, такие как MG-H1, были обнаружены на сайтах, связывающих интегрин коллагена, и предполагались причиной уменьшения прикрепления клеток. Как показано Chong et al., Метилглиоксальные модификации аргининовых остатков в последовательности, связывающей интегрин, также уменьшают связывание коллагена, так что ухудшается деградация коллагена фагоцитозом, что способствует развитию фиброза [114]. Что касается оборота коллагена, было показано, что коллаген, модифицированный глиоксалем и метилглиоксалем, сам по себе менее разрушается протеазами из-за образования поперечных связей [115]. Yuen et al. что метилглиоксаль-модифицированный коллаген типа I ингибирует клеточную адгезию сердечных фибробластов, одновременно стимулируя дифференцировку миофибробластов и их миграцию [116]. Дальнейшие исследования Talior-Volodarsky et al. сообщил, что дифференцировка миофибробластов стимулируется повышением экспрессии интегрина α11, которое, как было установлено, индуцируется трансформирующей сигнальной способностью фактора роста (TGF) β2 / Smad3 [117,118].

Миофибробласты опосредуют фиброз, патологический ответ на повреждение тканей, которое было связано с диабетическим осложнением и сердечной недостаточностью из-за фиброзных поражений. Этот модифицированный коллаген изменяет взаимодействие клеток-матриц, также показал Pozzi et al. [119]. С одной стороны, ингибируется клеточная адгезия и миграция, но не пролиферация мезангиальных клеток, покрытых коллагеном типа IV, модифицированным метилглиоксалем. С другой стороны, долгосрочный глюкозо-модифицированный коллаген снижает миграцию и пролиферацию и увеличивает синтез коллагена. Авторы предложили, чтобы эти данные могли объяснить патологические механизмы, наблюдаемые при диабетической нефропатии: ранняя пролиферация мезангиальных клеток, за которыми следует нарушение пролиферации, расширение мезангиального матрикса и дисфункция мезангиальных клеток. В исследовании Sassi-Gaha et al. [120], после модификации коллагеновых решеток типа I с метилглиоксалом и 3-дезоксиглюкозоном, дермальный фибробласт высевали на модифицированный коллаген. Для метилглиоксаля была показана повышенная экспрессия TGFβ1, коллагена и β1-интегрина и снижение экспрессии транскрипционного фактора Smad7. Противоположные эффекты были обнаружены для фибробластов, выращенных на 3-дезоксиглюкозономодифицированном коллагене. Чтобы понять патологические механизмы, опосредуемые ВОЗ, очень важно исследовать влияние различных предшественников AGE, а также отдельных AGE.

Влияние метилглиоксаль-модифицированного коллагена на клеточные функции, связанные с диабетическими осложнениями, согласно [113, 116, 119, 120]. Клетки культивировали на метилглиоксаль-модифицированном коллагене и изучали влияние AGE-коллагена на клеточные функции. Дермальные фибробласты, выращенные на модифицированном коллагене, усиливают синтез коллагена. Метилглиоксаль-модифицированный коллаген снижает клеточную адгезию и миграцию мезангиальных клеток, сердечный фибробласт менее прилипает. Дифференцирование миофибробластов стимулируется в сердечных фибробластах, культивируемых на модифицированном коллагене, а модификации коллагена мембраны основания — отрыв, гибель клеток и снижение ангиогенеза сосудистых эндотелиальных клеток.

В дополнение к коллагену изучалось образование AGE на дополнительном ECM-белке, включая ламинин или фибронектин, демонстрирующее нарушение самосборки и взаимодействия с другими компонентами матрицы, а также взаимодействия матриц-клеток [121, 122, 123, 124, 125]. Предполагается, что глицирование этих белков ECM, следовательно, может способствовать диабетическим осложнениям. Показано, что перициты бычьей сетчатки, культивированные на фибронектине, модифицированном глиоксалем и метилглиоксалом, как было показано, индуцируют апоптоз, который может способствовать потере клеток при диабетической ретинопатии [124]. Что касается развития диабетической невропатии, то гликированный ламинин и фибронектин уменьшают рост нейритов, обеспечивая механизм для отказа от регенерации аксонов и прорастания коллатерального [125].

Как уже упоминалось, пациенты с диабетом подвергаются высокому риску развития сердечно-сосудистых заболеваний [126]. Одним из распространенных типов сердечно-сосудистых заболеваний является ишемическая болезнь сердца, при которой кровоснабжение сердца часто снижается из-за образования бляшек в артериальной стенке. В некоторых клинических исследованиях была изучена связь между ВОЗ и ИБС у пациентов с Т2DM. Kilhovd et al. сообщили об увеличении сывороточных AGE у пациентов с диабетом с ишемической болезнью сердца по сравнению с пациентами без [35]. Это согласуется с исследованием, в котором увеличение концентрации сывороточного AGE было измерено у пациентов с ишемической болезнью сердца по сравнению с пациентами с диабетом без заболевания коронарной артерии [109]. Кроме того, уровни сывороточного AGE могут прогнозировать смертность от ишемической болезни сердца у лиц с T2DM. Доказательства были даны в долгосрочном последующем исследовании, в котором сывороточные AGE, измеренные методом иммуноанализа с использованием поликлонального анти-AGE-антитела, были предикторами общей, сердечно-сосудистой, а также коронарной смертности у женщины с T2DM [127]. Кроме того, аутофлуоресценция кожи была сильно связана с ишемической болезнью сердца и смертностью у пациентов с T2DM [128]. Измерение аутофлуоресценции кожи — это метод с некоторыми ограничениями для анализа AGE: не все ВОЗРАСТЫ флуоресцируют, никакого конкретного соединения не измеряется, и нет никакой информации о количестве ВОЗРАСТОВ. Однако аутофлуоресценция кожи может использоваться как неинвазивный метод и связана с накоплением AGE in vivo [129].

Атеросклероз является основной причиной большинства ишемических заболеваний сердца, и было высказано предположение о том, что AGE участвуют в развитии атеросклероза (более подробный обзор см. В [130]). С одной стороны, было показано, что AGE накапливаются в атеросклеротических поражениях [131,132], а с другой стороны, исследования выявили механизмы, опосредованные AGE, связанные с эндотелиальной дисфункцией, воспалением и модификациями липидов. В частности, было показано, что AGE способствуют эндотелиальной дисфункции посредством их проапоптотического действия на эндотелиальные клетки [133, 134] и эндотелиальные клетки-предшественники [135]. Более того, AGE стимулируют экспрессию генов, таких как MCP-1, молекула межклеточной адгезии 1, молекула адгезии сосудистых клеток 1 и ингибитор активатора плазминогена 1 [136,137,138,139,140,141]. Это опосредует рекрутирование и адгезию воспалительных клеток к стенке сосуда или дальнейшее ингибирование фибринолиза. Экспрессия MCP-1 и молекул адгезии может быть индуцирована эндотелином 1, его экспрессия, в свою очередь, также стимулируется AGE [142]. В свиных коронарных фибробластах наблюдалось, что AGE индуцируют экспрессию мРНК интерлейкина 6, молекулы адгезии сосудистых клеток 1 и MCP-1 с последующим усилением секреции интерлейкина и адгезии лейкоцитов [143]. Атерогенные свойства AGE могут быть дополнительно отнесены к эффекту NO для тушения AGE [144]. Кроме того, AGE нарушают синтез • NO путем уменьшения экспрессии, а также активности эндотелиальной • NO-синтазы [145, 146]. • НЕТ опосредует серию внутриклеточных эффектов, которые приводят к регенерации эндотелия, вазодилатации и ингибированию адгезии тромбоцитов и хемотаксиса лейкоцитов, и поэтому дефекты в производстве и активности NO должны быть основными механизмами эндотелиальной дисфункции и атеросклероза [147].

Для дальнейшего уточнения роли ВОЗ в диабетических осложнениях ниже будут освещаться исследования in vitro и in vivo, свидетельствующие о ВОЗ, опосредованных патомеханизмами, которые способствуют диабетической ретино- и нефропатии.

Предполагалось, что гибель перицита, вызванного AGE-альбумином, вызвана взаимодействием AGE-RAGE [148]. Более того, исследования показали, что ВОЗРАСТЫ индуцируют образование ROS и снижают протеинкиназу B / Akt [124] или дополнительную передачу сигналов с использованием тромбоцитов [149], что способствует снижению выживаемости перицитов. Перициты — это клетки, которые покрывают капилляры в сетчатке, и их потеря является ранним событием при диабетической ретинопатии, за которой следует образование бесклеточных капилляров (капилляров, лишенных клеток), микроаневризмы и утолщение сосудистой подвальной мембраны. Взаимодействие перицитов с эндотелиальными клетками необходимо для поддержания барьера сетчатки крови [150], так что потери перицитов также связаны с разрушением барьера.

Барьер крови-сетчатки регулирует поток питательных веществ, жидкостей и других компонентов крови в сетчатку, и его расстройство может вызвать развитие отека макулы, что является основной причиной потери зрения при диабете. Другим механизмом, ведущим к разрушению барьера крови-сетчатки, является индукция лейкостаза сетчатки, состояние хронического воспаления, которое может способствовать гибели эндотелиальных клеток и повышению проницаемости сосудов. Участие ВОЗ в этом процессе было показано Moore et al. [151]. ВОЗРАСТЫ индуцируют связывание ДНК NFκB, экспрессию молекулы межклеточной адгезии 1 и дальнейшую адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам сетчатки. In vivo, инъекция AGE-альбумина в мышей приводила к разрушению барьера крови-сетчатки [151]. Кроме того, показано, что разрушение барьера сетчатки крови зависит от VEGF. AGE-upregulation экспрессии фактора роста сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) наблюдалась после инъекции AGE-альбумина в грызуны, а также после инкубации AGE-альбумина культивируемых клеток сетчатки [148,152,153,154], что приводило к сосудистой проницаемости и ангиогенезу.

Подобно перицитам в сетчатке, AGEs индуцируют апоптоз и экспрессию VEGF в мезангиальных клетках [155], специализированные перициты, которые расположены в кровеносных сосудах почек. Мезангиальные клетки в клубочках регулируют клубочковую фильтрацию и обеспечивают структурную поддержку [156]. Их потеря или дальнейшее усиление VEGF способствует повышению проницаемости сосудов, связанным с гиперфильтрацией и протеинурией при заболеваниях почек, что говорит о том, что здесь действуют ВОЗРАСТ. Кроме того, было показано, что AGEs активируют экспрессию MCP-1 в мезангиальных клетках [155]. MCP-1 является хемокином, который регулирует миграцию макрофагов / моноцитов и инфильтрацию, поэтому повышение активности MCP-1 с помощью AGE может вызвать воспаление в почечной ткани. Более того, экспрессия TGFβ, индуцированная AGE, была продемонстрирована in vitro [157,158] и, поскольку усиление TGFβ1 было связано с усиленной экспрессией белков ECM, это может быть объяснением гломерулярной гипертрофии in vivo [159]. В этом контексте исследования показали, что экспрессия TGFβ индуцируется через AGE-RAGE-взаимодействие [160,161]. Было также показано, что повышенная экспрессия TGFβ индуцирует переход эпителия в мезенхиму, и показано, что AGE стимулируют трансдифференцировку в линии эпителиальных клеток почки крысы [161]. Другим белком, который играет роль в AGE-индуцированном эпителиально-мезенхимальном переходе, является фактор роста просклеротической соединительной ткани (CTGF), целевой ген сигнальной передачи TGFβ, который повышен в плазме людей с диабетической нефропатией [162,163]. Поскольку AGEs индуцируют эпителиально-мезенхимальный переход, а CTGF является нисходящей мишенью TGFβ, обычно считается, что повышенная экспрессия CTGF опосредуется посредством сигнализации TGFβ / Smad. Совсем недавно было обнаружено, что стимуляция AGE экспрессии трубчатых CTGF не зависит от сигналов TGFβ / Smad. Этот путь зависит от RAGE и приводит к активации Smad3 через индукцию киназы 1/2 и p38, кодируемой внеклеточным сигналом [164].

В последние годы были проведены обширные исследования для выяснения влияния ВОЗ, а также выявления причинно-патологических механизмов развития и прогрессирования T2DM (резистентность к инсулину, гибель и дисфункция клеток) и диабетических заболеваний. Было обнаружено увеличение концентрации различных AGE в сыворотке и тканях диабетических лиц, и ассоциация AGE с диабетическими осложнениями была показана в нескольких исследованиях, предполагающих, что AGE являются биомаркерами и даже предикторами для диабетических осложнений. Кроме того, в исследованиях сообщалось о широком спектре эффектов и реакций, индуцированных AGE, которые предлагали играть роль в резистентности к инсулину, β-клеточной недостаточности и диабетических осложнениях. В общем, было обнаружено, что образование AGE происходит на вне- и внутриклеточных белках, что приводит к сшиванию белка, структурным и функциональным изменениям, например, к потере активности фермента. Показано, что модификации белков ECM влияют не только на матрично-матричные, но особенно на взаимодействие между матрицами и клетками. Многие исследования предполагали, что повреждающее действие AGE преимущественно индуцируется сигнализацией RAGE, что увеличивает образование ROS и воспалительные процессы. Однако есть и некоторые критические аспекты, которые необходимо учитывать при получении общих выводов из данных. Многие исследования использовали AGE, приготовленные in vitro путем инкубации белка, часто альбумина, с восстановительным сахаром или дикарбонильным соединением. Согласно Henle, только небольшое количество AGE образуется в модифицированной глюкозой BSA в отличие от продуктов Amadori, таких как фруктоцелизин, на долю которых приходится около 90% дериватизируемой лизином лизина [45]. Поэтому сомнительно, стимулируются ли индуцированные биологические эффекты AGE, продуктами Amadori или даже другими продуктами модификации. Совершенствование аналитических методов может способствовать более точным результатам, касающимся участия ВОЗ в целом, но также и отдельных структур ВОЗ. Поскольку, по оценкам, широкий диапазон ВОЗРАЩЕНИЙ в настоящее время только частично идентифицирован, это еще больше затрудняет исследование биологических эффектов ВОЗРА. Более того, использование различных предшественников AGE, различной концентрации и различных целевых белков препятствует не только сопоставимости исследований, но и усложняет понимание механизмов, вызванных ВОЗ. Чаще всего продукты не характеризуются, содержание AGE измеряется неспецифическими методами, и отдельные AGE не идентифицируются. Не зная специфики продуктов, трудно оценить результаты, наблюдаемые в этих исследованиях, и определить роль ВОЗ в нескольких аспектах диабета.

Еще один момент, который следует отметить, что актуальность AGE-RAGE взаимодействий все еще спорно обсуждалось [165166167]. Только агрегаты высокомодифицированных AGE-белков, которые являются редкими в тканях и биологических жидкостях, способны активировать RAGE. Однако эти высокомодифицированные белки могут быть образованы экзогенно в термически обработанном пище, поэтому необходимо уяснить важность взаимодействия с AGE-RAGE. Тем не менее, снижение индуцированного гипергликемией AGE-образования, а также ограничение богатых AGE продуктов питания представляют собой цели для терапевтических подходов к патологическим событиям при диабете и связанных с ними заболеваниях. Наконец, использование ВОЗ в качестве биомаркеров / предикторов для диабетических осложнений может помочь уменьшить проблемы со здоровьем у людей с диабетом.

Усовершенствованные конечные продукты для гликирования

Расширенный рецептор конечного продукта гликирования 1

Аденозинтрифосфат

Бычий сывороточный альбумин

N- (карбоксиэтил) лизин

Nω- (карбоксиметил) аргинин

N- (карбоксиметил) лизин

Фактор роста соединительной ткани

Энзим-связанный иммуносорбентный анализ

Внеклеточный матрикс

Жидкость для бутылок Forkhead O1

Глиоксальный лизиловый димер

Глутатион

Глутатион дисульфид

Пероксид водорода

Высокоэффективная жидкостная хроматография

Индуцирующая синтаза оксида азота

Инсулиновый рецепторный субстрат

Моноцитарный хемоаттрактантный пептид 1

Метилглиоксальный лизиловый димер

Окисленный никотинамидадениндинуклеотид

Уменьшенный никотинамидадениндинуклеотид

Уменьшенный никотинамидадениндинуклеотидфосфат

Ядерный фактор kappa B

Оксид азота

Супероксидный анион

Панкреатический и дуоденальный гомеобокс-1

Протеинкиназа c альфа

Рецептор передовых продуктов конечной гликирования

Активные формы кислорода

Sirtuin1

Сахарный диабет 1 типа

Сахарный диабет 2 типа

Цикл трикарбоновой кислоты

Фактор некроза опухоли альфа

Жидкостная хроматография высокого давления с детектированием масс-спектрометрии

Фактор роста эндотелия сосудов

Авторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *