Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Хеме, основной питательный материал из диетических белков, критически влияет на различные физиологические и патологические процессы

Heme, an Essential Nutrient from Dietary Proteins, Critically Impacts Diverse Physiological and Pathological Processes
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3967179/

Heme составляет 95% функционального железа в организме человека, а также две трети потребления железа в среднем в развитых странах. Следовательно, широкий спектр эпидемиологических исследований был сосредоточен на изучении ассоциации приема диетического гема, главным образом из красного мяса, с рисками распространенных заболеваний. Высокое потребление гема связано с повышенным риском развития нескольких видов рака, включая колоректальный рак, рак поджелудочной железы и рак легких. Аналогичным образом убедительные доказательства увеличения риска диабета типа 2 и ишемической болезни сердца, связанные с высоким потреблением гема, являются убедительными. Более того, недавние сравнительные метаболические и молекулярные исследования клеток рака легких показали, что раковые клетки требуют увеличения биосинтеза и поглощения внутриклеточного гема для удовлетворения повышенного спроса на кислородсодержащие гемопротеины. Повышенные уровни гемопротеинов, в свою очередь, приводят к усиленному потреблению кислорода и генерированию сотовой энергии, тем самым способствуя прогрессированию раковых клеток. Вместе, как эпидемиологические, так и молекулярные исследования подтверждают идею о том, что гем положительно влияет на прогрессирование рака. Тем не менее, стоит также отметить, что дефицит гема может вызвать серьезные заболевания у людей, такие как анемия, порфирия и болезнь Альцгеймера. В этом обзоре делается попытка обобщить новейшую литературу по пониманию роли диетического приема гема и функции гема при различных заболеваниях.

Белки — это строительные блоки жизни. Они также являются основным источником пищевых питательных веществ. Когда белки перевариваются, аминокислоты высвобождаются в организм для целей биосинтеза или для генерирования клеточной энергии. Помимо аминокислот, белки также обеспечивают другие питательные вещества, в частности металлы. Железо является самым распространенным металлом в организме человека; одному взрослым человеческому телу нужно 3-4 г железа. Диетическое железо встречается в двух формах: гем и чугун. Хемское железо, которое присутствует в основном в мясе, птице и рыбе, хорошо впитывается. Негемское железо, которое составляет большую часть железа в растениях [1], менее хорошо поглощается. Более 95% функционального железа в организме человека находится в форме гема [2]. Следовательно, гем следует считать важным питательным веществом для человека, хотя исторически железо является основной проблемой в исследованиях питания. В частности, недавние исследования показали, что гем эффективно поглощается небольшими кишечными энтероцитами [3,4]. В западных странах железо железа, полученное из миоглобина и гемоглобина, составляет две трети от общего количества запасов железа в среднем человеческом организме, хотя составляет лишь одну треть потребляемого железа [5]. Очевидно, гем является истинным необходимым диетическим питательным веществом. Кроме того, гем непосредственно влияет на многие физиологические и болезненные процессы у людей. В этом обзоре мы представляем текущие знания о том, как гем поглощается у людей, и заболеваниях, связанных с нарушенным гомеостазом гема.

Heme встречается в высшем изобилии в мясе в виде гемоглобина и миоглобина. Хем выделяется из этих белков из-за низкого рН в желудке и действия протеолитических ферментов в желудке и тонком кишечнике [5,6] (рисунок 1). Концентрированный гем, полученный при гидролизе гемоглобина в желудке, плохо абсорбируется, потому что чистый гем плохо растворим при низком рН желудка, но доступность гема не зависит от секреции желудка [5,6]. Есть некоторые свидетельства того, что нейтрализация содержимого желудка поджелудочным соком также приводит к полимеризации гема, что снижает его доступность, если другие продукты разложения белка не присутствуют, чтобы ингибировать образование полимера. Взаимодействие гема с пептидами, полученными из протеолитического переваривания глобина, предотвращает образование нерастворимых гем-полимеров. Растворимость Heme значительно увеличивается при наличии белка, что важно, учитывая тот факт, что богатая гемами диета имеет высокое содержание белка [4,5,6,7,8,9]. Следовательно, пептиды и аминокислоты, образующиеся при гидролизе мяса, могут усилить поглощение гема и негеминового железа [3,10].

Heme поглощается слизистой оболочкой в ​​виде неповрежденного металлопорфирина [Fe (II) -протопорфирин-IX] в просвете энтероцитами [4,5,11,12] (рис. 1). Этому может способствовать везикулярная транспортная система, предположительно связанная с мембраной энтероцитов с кистью и последующая интернализация в цитоплазму, которая, наконец, появляется в закрытых везикулах [6]. Интернализованный гем может быть высвобожден в кровь посредством действия экспортера гема FLVCR1 (рисунок 1). FLVCR2 — еще один предполагаемый транспортер гема, который может быть задействован во внутриклеточном импорте гема [13]. Гема в крови может быть взята непосредственно различными клетками, включая печень и клетки эритроидов, для приготовления гемопротеинов. Хотя гем из диетического гемоглобина не было продемонстрировано, что оно повторно используется непосредственно у животных или людей, было показано, что гем рассматривается непосредственно как кишечными, так и не кишечными клетками и способствует прямым клеточным ответам [14,15,16,17]. Альтернативно, гем можно разлагать, высвобождая железо через действие гемоксигеназы (HO) (рис. 1). Затем железо входит в низкомолекулярный пул железа в энтероците, а также железо, поглощенное как неорганическое железо не железо (неорганическое) железо [4,6,11,18]. В исследовании, посвященном поглощению 59Fe-гемоглобина в закрытых дуоденальных петлях, сообщается, что деградация гема является ступенью ограничения скорости в поглощении гема, в отличие от деградации гемоглобина, поглощения гема или переноса железа в кровообращение [5, 19] , Впоследствии элементарное железо выделяется в кровоток энтероцитами через базолатеральный транспортер ферропортин [4,6,10,11,18]. Поглощенный железо в крови доставляется в мозг для синтеза гемоглобина, а небольшое количество хранится в основном в печени. Все это железо переносится одним плазменным белком, известным как трансферрин. Трансферрин, также известный как сидерофилин, имеет молекулярную массу около 80 кДа с двумя сайтами связывания железа [8].

Поглощение гема в кишечнике из диетических белков. Низкий рН желудка высвобождает гемсодержащие белки гемоглобин и миоглобин из диетического мяса. Хеме выделяется под действием протеаз в желудке и кишечнике. Прием гема в энтероциты может быть облегчен везикулярной транспортной системой, когда гем связывается с транспортером гема или рецептором гема. Кроме того, гем можно напрямую импортировать в энтероциты с помощью HCP1. Хем переносится в цитоплазму из везикул, возможно, с помощью HRG-1, и затем метаболизируется с помощью HO-1, присутствующего в эндоплазматическом ретикулуме. Железо выпускается впоследствии. Альтернативно, гем внутри везикул можно метаболизировать под действием HO-2, присутствующего на мембране везикул, и высвобожденное железо (Fe2 +) переносится в цитоплазму с помощью металлического транспортера DMT1, чтобы присоединиться к общему пулу железа в цитоплазме. Элементарное железо выделяется в кровоток энтероцитами через ферропортин, присутствующий на базалатеральной мембране. Часть интактного гема может быть высвобождена непосредственно в кровоток через транспортер-транспортер FLVCR1. FLVCR1 экспортирует цитоплазматический гем, и он может экспортировать гем в просвет во время увеличения содержания клеточного гема для защиты от токсичности гема. HCP1, белок-носитель гема 1; HRG-1, гемочувствительный ген-1; FLVCR1, рецептор клеточной поверхности для вируса кошачьей лейкемии, подгруппа C, клеточный рецептор 1; HO-1/2, гемоксигеназа-1/2; DMT1, двухвалентный металлический транспортер 1; FPN1, ферропортин-1; ER, эндоплазматический ретикулум.

Исследования за последнее десятилетие определили несколько перевозчиков, участвующих в поддержании гомеостаза гема [10]. В частности, была описана функция трех транспортеров гема: протон-связанный белок-носитель фолиевой кислоты / гем 1 (PCFT / HCP1), гемочувствительный ген 1 (HRG-1) и рецептор клеточной поверхности для вируса кошачьей лейкемии, подгруппа C, клеточный рецептор 1 (FLVCR1) [18,20] (рисунок 1). HCP1 был охарактеризован как симплекс фолата / протона и, по-видимому, играет ключевую роль в поглощении кишечной гема и фолата. HCP1 является переносным транспортером с низким сродством [5,18,21,22]. Он имеет более высокое сродство к фолату (Km = 1,67 мкМ) по сравнению с гемом (Km = 125 мкМ) [22]. Было обнаружено, что мРНК HCP1 сильно экспрессируется в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки, которая является основным местом абсорбции кишечного гема. Однако практически нет выражения в подвздошной кишке [18]. Высококонсервативный мышиный HCP1 представляет собой белок 50 кДа с 9 предсказанными трансмембранными доменами (TM). Ооциты Xenopus и клетки HeLa, экспрессирующие HCP1, обнаруживают увеличение поглощения гема в 2-3 раза, которое является насыщаемым и зависящим от температуры [18]. HCP1 посттрансляционно регулируется у железодефицитных мышей и транскрипционно под гипоксией. У нормальных мышей HCP1 находится в цитоплазме; однако у мышей с дефицитом железа HCP1 релокализуется из цитоплазмы в плазматическую мембрану. Напротив, подавая высокую дозу железа к железодефицитным мышам, перераспределили HCP1 из пограничной мембраны кисти двенадцатиперстной кишки в цитоплазму. Уровни мРНК HCP1 менее чувствительны к дефициту железа, но индуцируются под гипоксией [18,21,22,23]. HCP1 локализуется в плазматической мембране в неполяризованных клетках для поглощения гема из жидкостей организма, тогда как в поляризованных клетках локализуется в апикальной мембране для поглощения гема из рациона [22]. Пост-трансляционное регулирование HCP1 является интересным, поскольку оно обеспечивает эффективный и быстрый способ усвоения диетического гема до того, как он потеряет перистальтику кишечника. Это также предотвращает ненужное поглощение гема внутриклеточно, когда содержание клеточного железа нормальное. Этот механизм может предотвратить накопление избыточного гема и железа, оба из которых токсичны для избыточных клеток [10]. Отмечается, что экспрессия мРНК HCP1, а также при анализе поглощения гема регулируется гемом [24]. Дальнейшее исследование необходимо для понимания точного механизма переноса гема через HCP1 [3,5]. Тем не менее, существующие исследования убедительно свидетельствуют о том, что HCP1 играет решающую роль в поглощении гема железа в кишечнике, причем его экспрессия контролируется уровнями железа и гема в организме. Недавние данные свидетельствуют о том, что HRG-1 отвечает за транспортировку гема из эндосомы в цитозоль [13]. Сообщалось, что HRG-1 локализуется в основном на эндосомных и лизосомных органеллах и частично (~ 10%) на плазматической мембране [13,22,25,26]. Сообщается, что он выражен на базалатеральной, а не апикальной поверхности, поляризованных клеток почки собак Мадина-Дарби [22]. Обнаружено, что HRG-1 сильно экспрессируется в почках, мозге, сердце и тонком кишечнике [22,26]. Выражение мРНК HRG-1 зависит от ткани, при этом некоторые исследования сообщают о прямой зависимости между экспрессией HRG-1 и концентрацией гема. Фактор транскрипции Bach1 репрессирует гены антиоксидантного ответа, включая гены оксигеназы HRG-1 и гем. Когда концентрации внутриклеточного гема увеличиваются, гем связывается с Bach1 с помощью HRM (регуляторные или чувствительные мотивы гема) и высвобождается опосредованная Bach1 репрессия, Bach1 затем димеризуется с активаторным белком Maf, чтобы стимулировать экспрессию HRG-1, гем-оксигеназы и других репрессированных генов Bach1 [13,27,28,29]. Недавнее исследование показало, что HRG-1 является фаголисосомальным транспортером гема для рециркуляции микрофагов гема-железа [30]. Он опосредует перенос гема из фаголисосомы во время эритрофагоцитоза и может играть аналогичную роль в кишечнике.

FLVCR1, член основного надсемейства фасилитатора транспортерных белков, был идентифицирован как рецептор клеточной поверхности для вируса кошачьей лейкемии, подгруппа C. FLVCR1 высоко экспрессируется в тканях, которые либо переносят гем (т.е. кишечные, либо печеночные клетки) или синтезируют высокие уровни гема (эритроидные клетки). FLVCR1 экспортирует цитоплазматический гем. Экспорт Heme с помощью FLVCR1 зависит от времени и температуры; вмешательство в функции FLVCR1 блокирует экспорт гема и увеличивает содержание клеточного гема [10,20]. Экспрессия FLVCR1 индуцируется во время ранней эритроидной дифференцировки. Он функционирует как экспортер гема для защиты клеток от избыточного гема, нарастающего во время стадии эритропоэза CFU-E. Даже в условиях недостаточного гема FLVCR1 не отменяет функции, чтобы увеличить поглощение гема.

HO локализуется в эндоплазматическом ретикулуме (ER) и требует редуктазы NADPH-цитохрома Р-450 для ее каталитического оборота [22,31,32,33]. Это ограничивающий скорость фермент в катаболизме гема и играет ключевую роль в регулировании уровней внутриклеточного гема [34,35]. До сих пор были идентифицированы три изоформы НО: HO-1, HO-2 и HO-3. HO-1 представляет собой белок 32 кДа, который может индуцироваться гемами и тяжелыми металлами, гипероксией, гипоксией, ультрафиолетом, перекисью водорода, липополисахаридом, гипертермией или эндотоксином [34,35]. HO-1 транскрипционно регулируется, тогда как белок 36 кДа HO-2 конститутивно синтезируется [36]. Сообщается, что HO-3 получают из обработанного псевдогена [22,34,36,37]. HO-1 экспрессируется в относительно низких количествах во всех тканях, тогда как HO-2 является конститутивным и в основном выражается в мозге и семеннике. HO-1 конститутивно экспрессируется в толстой, желудочной и кишечной слизистой [34]. Yanatori et al. сообщил, что изменения концентрации гема не влияют на локализацию HO-1 в клетках HEp-2 [22]. Экспрессия HO является самой высокой в ​​двенадцатиперстной кишке, в которой поглощение гема является самым высоким, а также сайт для высшей экспрессии HCP1. Активность HO увеличивается во время дефицита железа [5]. Таким образом, HO играет важную роль в поддержании гема и гомеостаза железа.

Помимо железа, деградация гема HO приводит к получению монооксида углерода (CO) и биливердина IX-α (BV) [34,38]. CO действует как физиологический регулятор cGMP и может функционировать как нейромодулятор [39]. Водорастворимый биливердин выделяется в результате деградации гема и далее восстанавливается до пигмента желтого желтого, билирубина IX-α (BR), с помощью биливердинредуктазы (BVR). Билирубин затем высвобождается в желудочно-кишечный тракт (ГИ) [10,38,40]. Билирубин является липофильным и водорастворимым соединением, которое отвечает за желтый цвет, связанный с синяками, мочой, коричневым цветом фекалий и желтым обесцвечиванием у пациентов с желтухой [39]. Билирубин поглощает ROS и считается мощным антиоксидантом и антинитрозативным [34,41]. Установлено, что высокие уровни билирубина в сыворотке крови связаны с более низкими показателями повреждения сетчатки у новорожденных, снижением риска ишемической болезни сердца и снижением смертности от рака [40,41]. Билирубин обладает антиоксидантными свойствами, но неконъюгированный билирубин становится негоротоксичным, если его вырабатывают в избытке, например, при гемолитической анемии или сепсисе. Неконъюгированный билирубин может привести к нарушению клеточной мембраны, уменьшению митохондриального потенциала и активации апоптотического каскада [42]. Таким образом, активность НО реагирует на многие стимулы, в дополнение к тем, которые связаны с железом и гемом.

Диетические различия в мире, вероятно, способствуют глобальным изменениям в случаях рака [43]. Мясо является важным источником белков и обеспечивает незаменимые аминокислоты. Это один из крупнейших диетических источников гема [44,45]. Эпидемиологические и экспериментальные исследования показали, что высокое содержание гема в красном мясе связано с несколькими заболеваниями, включая сердечные заболевания, диабет и рак [45]. Красное мясо (говядина, баранина и свинина) имеет 10-кратное высокое содержание гема по сравнению с белым мясом (курица) [46]. Исследования показали, что повышенный риск нескольких видов рака связан с диетами с высоким содержанием красного мяса. Напротив, потребление значительного количества зеленых овощей связано с уменьшением риска рака толстой кишки, вероятно, из-за того, что овощи содержат низкий уровень гем железа [44,47,48]. Ниже мы приводим обзор недавних эпидемиологических данных, свидетельствующих об ассоциации повышенного риска развития рака с высоким содержанием железа.

Ряд исследований продемонстрировал положительную связь между высоким потреблением красного мяса и колоректальным раком (CRC). Однако связь между потреблением красного мяса и другими типами рака, такими как желудочно-кишечный тракт, рак легких, поджелудочная железа, грудная клетка и пищевод, недооценивается и менее последовательна [43,45,49]. В таблице 1 приведен краткий обзор недавних эпидемиологических исследований, в которых исследуется связь потребления железа с железом с множеством заболеваний, включая рак. Колоректальный рак является третьей ведущей причиной смерти во всем мире и составляет более 1 миллиона случаев и 600 000 смертей в год [44,50]. CRC чаще всего ассоциируется с диетическими предпочтениями с высоким содержанием красного мяса, что указывает на то, что риск CRC может быть уменьшен путем контроля потребления пищи [43,51].

Мета-анализ, проведенный в 2006 году Ларссоном и коллегами, показал повышенный общий относительный риск (ОР) 1,28 колоректального рака (95% доверительный интервал (ДИ) = 1,15-1,42) для красного мяса в самой высокой по сравнению с самой низкой категорией потребления. Они оценили RR 1,28 (95% ДИ = 1,18-1,39) для увеличения 120 г / сут красного мяса [52]. Другое исследование показало повышенный риск рака толстой кишки у мужчин с диетой с высоким содержанием гема и снижением потребления хлорофилла [53]. В 2011 году в метаанализе проспективных когортных исследований рака толстой кишки сообщалось о потреблении гема 566 607 особей и 4734 случаях рака толстой кишки [44]. В исследовании сравнивали РР субъектов с высшей категорией приема гема с теми, кто был в нижней категории, и определил RR рака толстой кишки как 1,18 (95% ДИ = 1,06-1,32). В своем анализе экспериментальных исследований у крыс с химически индуцированным раком толстой кишки они показали, что диетический гемоглобин и красное мясо способствуют предполагаемому поражению рака, аберрантным загадочным очагам [44]. Еще одно метааналитическое исследование показало значительную связь между высоким потреблением красного и обработанного мяса с повышенным риском колоректального рака, толстой кишки и прямой кишки [54]. В этом исследовании общий показатель РР для колоректального рака при максимальном и минимальном потреблении свежего красного мяса на каждые 100 г / день увеличивается на 1,17 (95% ДИ = 1,05-1,31). Исследование показало сходные результаты в отношении рака толстой кишки, но достоверной связи между раком прямой кишки не обнаружено [54].

В 2013 году метаанализ также предложил положительную реакцию ответа на прием гема и риск развития колоректального рака [50]. При анализе восьми исследований авторы обнаружили 14% -ный риск CRC у пациентов с высоким уровнем гема по сравнению с пациентами с самым низким уровнем приема гема [50]. Наблюдаемый общий RR для CRC в их исследовании составлял 1,14 (95% ДИ = 1,04-1,24) для приема гема [50]. Профилирование экспрессии генов слизистой оболочки толстой кишки у мышей показало, что гем участвует в подавлении ингибиторов пролиферации, ингибирующего фактора Wnt 1, индийского ежа, костного морфогенетического белка 2 и интерлейкина-15. Экспрессия амфирегулиновой, эпирегулиновой и циклооксигеназной-2 мРНК регулируется гем в поверхностных клетках по сравнению с клетками крипты. Эти результаты свидетельствуют о том, что гем ингибирует поверхностную склепную сигнализацию ингибиторов обратной связи с пролиферацией и индуцирует гиперпролиферацию толстой кишки и гиперплазию, что увеличивает риск рака толстой кишки [48].

Было предложено несколько потенциальных механизмов для объяснения связи между высоким потреблением красного мяса и риском развития колоректального рака. Heme более биодоступен и легко поглощается по сравнению с негем. Однако вредные эффекты специфически связаны с гем, который включает цитотоксичность и повышенное образование эндогенных N-нитрозосоединений (NOCs), что может увеличить общую скорость мутации в ДНК толстой ткани [55,56,57]. Гема в красном мясе может катализировать продукцию эндогенных НОК в толстой кишке и таким образом катализировать образование цитотоксических и генотоксических альдегидов путем липопероксидации [43,44,51,56]. Было показано, что в анаэробных условиях гемопротеины, гемоглобин и миоглобин в мясе могут взаимодействовать с оксидом азота с образованием нитрозирующих агентов. Кроме того, известно, что гены являются нитрозилирующими агентами и могут быть легко протравлены при определенных условиях, чему способствует анаэробная и восстановительная среда тонкой кишки, поддерживая гем в своем ферритном состоянии [56]. Нитрозиловый гем и нитрозотиолы вносят значительный вклад в эндогенную продукцию NOC. Амины и амиды, продуцируемые бактериальным декарбоксилированием, могут быть N-нитрозированы в присутствии этих нитрозилирующих агентов для получения NOC. Показано, что большинство исследованных NOC являются канцерогенами [51,56,58].

При наличии большого количества эпидемиологических данных для колоректального рака положительная связь между колоректальным раком и высоким потреблением красного мяса (высокое содержание гема) убедительна; однако ограниченные данные доступны для других злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта. Исследование 2011 года показало положительную связь между потреблением красного мяса и плоскоклеточной карциномой пищевода [45]. Они наблюдали показатели риска (ОР) 1,47 (95% ДИ = 0,99-2,20, Р для тренда = 0,063) для максимального и минимального квинтилей потребления гема, что свидетельствует о положительной связи между аденокарциномой пищевода и потреблением гема [45]. Якшин и коллеги наблюдали статистически значимую связь между потреблением гема и раком желудка (ГК) с HR 1,13 (95% ДИ = 1,01-1,26 для удвоения потребления), который был скорректирован по возрасту, ИМТ, сексу, курению табака, образованию уровня и потребления энергии [59]. Их исследование включало 481 419 человек и 444 случая ГК [59]. Уорд и коллеги также предложили положительную связь между потреблением гема из красного мяса и повышенным риском развития рака пищевода и рака желудка [60].

Рак поджелудочной железы является одним из самых смертельных видов рака. Следовательно, в предыдущих исследованиях основное внимание было уделено ассоциации между риском рака поджелудочной железы и диетой. Мета-анализ, проведенный в 2012 году, показал, что у мужчин повышенный риск развития рака поджелудочной железы, что положительно связано с потреблением красного мяса [61]. В этом исследовании RR для риска развития рака поджелудочной железы у мужчин составляет 1,29 (95% ДИ = 1,08-1,53), что указывает на значительную связь потребления красного мяса и риска развития рака поджелудочной железы. Однако авторы не наблюдали значимой ассоциации у женщин (RR = 0,93, 95% CI = 0,74-1,16) [61].

Резюме эпидемиологических исследований, исследующих связь между потреблением диетического железа и / или красного мяса с различными заболеваниями.

HR, отношение рисков; ИЛИ, отношение шансов; RR, относительный риск; +, положительная ассоциация; FFQ, вопросник по частоте пищевых продуктов.

Рак эндометрия составляет 10-20 на 105 человек в год в западных странах [62]. Была предложена связь между употреблением гема из красного мяса и риском рака эндометрия у женщин, но исследования были очень ограниченными. Кабат и его коллеги [70] (2008) использовали данные большого когортного исследования канадских женщин и оценили риск развития рака эндометрия, связанного с потреблением диетического питания гема. Авторы не обнаружили связи между употреблением гема и риском развития рака эндометрия [70]. Тем не менее, в исследовании Case Control, проведенном Kallianpur и коллегами (2010), наблюдался повышенный риск рака эндометрия в 2 раза при более высоком потреблении гема, преимущественно после менопаузы, и у женщин с ИМТ ≥ 25 кг / м2 [71]. Еще одно недавнее исследование, проведенное Genkinger и сотрудниками [72] (2012), также показало умеренно положительную связь между риском рака эндометрия и потреблением гема. Сравнение между самым высоким по сравнению с самым низким квартилем в их исследовании показало на 20-30% более высокий риск, связанный с более высоким уровнем потребления гема, с RR 1,24 (95% ДИ = 1,01, 1,53 для ≥ 1,63 по сравнению с <0,69 мг / день) [72]. Было предложено несколько механизмов для объяснения того, как потребление гема может привести к возникновению рака эндометрия: (1) Heme может привести к более высокой нагрузке на окислитель и привести к более высокому окислительному стрессу и повреждению ДНК; (2) Сообщается также, что потребление гема связано с повышенным риском ожирения, диабета и маркеров ожирения и диабета, которые являются предположительно связанными факторами риска рака эндометрия [63,72,73,74].

Сообщалось о нескольких случаях контроля и когортных исследованиях для связи между высоким содержанием мяса (или употреблением гема) и риском развития рака легких, но эти ограниченные исследования показывают противоречивые результаты [49]. Исследование, проведенное в 2009 году, показало сильную положительную связь между потреблением гема из мяса и рака легких у мужчин по сравнению с женщинами [75]. Было обнаружено, что для ассоциации между потреблением гема и риском развития карциномы легких показатели риска (HR) по сравнению с квинтили 5 с 1 (Q5 против Q1) составляют 1,25 (95% ДИ = 1,07, 1,45) у мужчин и 1,18 (95% CI = 0,99, 1,42) у женщин. Исследование показало еще более высокий риск развития рака легких у мужчин с высоким потреблением биодоступного гема и более низким потреблением антиоксидантов [75]. Напротив, Тасевская и коллеги в 2011 году не сообщили о значительной связи между потреблением диеты с высоким содержанием красного мяса и рака легких [49]. В своей популяции исследования они не наблюдали никакой связи между потреблением гема и риском развития рака легких.

Чтобы связать связь между потреблением свежего красного мяса и гема, Лам и коллеги провели механистическое исследование в канцерогенезе легких, связанного с мясом, используя экспрессию всего генома [65]. Они измеряли экспрессию генома в опухолях и не вовлеченных в процесс свежезамороженные легочные ткани 64 пациентов с аденокарциномой. Из 232 аннотированных генов в опухолевой ткани они обнаружили, что ~ 28% (63 гена) были вовлечены в перенос гема, абсорбцию (например, HFE), связывание (например, CYP4A11, HPX и NENF), биосинтез (например, ALAS2) и heme / iron опосредованный сигнальный путь wnt (например, WNT, LEF1, PTPRT, TNF) [65]. Эти результаты полностью согласуются с недавними данными, полученными в результате молекулярных исследований клеток рака легких [73]. Примечательно, что недавнее молекулярное исследование, сравнивающее клетки немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с нетумогенными эпителиальными клетками легкого, показало новый ключевой механизм, лежащий в основе функции гема при прогрессировании рака [73]. Этот механизм может объяснить результат эпидемиологических исследований, указывающих на положительную роль гема в развитии рака. В этом исследовании с использованием сопоставленной пары клеточных линий, представляющих нормальные немаркированные клетки HCCEC30KT и немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) HCC4017, развитые у одного и того же пациента, Hooda и его коллеги выявили метаболические изменения, связанные с трансформацией нормальных раковых клеток [ 73]. Они обнаружили, что потребление кислорода и синтез гема значительно усиливаются в клетках рака легких по сравнению с нормальными клетками. Кроме того, уровни протеинов, поглощающих гем, и поглощающие кислород гемопротеины резко возрастают в раковых клетках и опухолях ксенотрансплантата. Ингибирование синтеза гема или функции митохондрий предпочтительно подавляет пролиферацию раковых клеток, образование колоний и миграцию клеток (рисунок 2). Эти результаты показали, что доступность гема значительно возрастает в раковых клетках и опухолях, что приводит к повышенному производству гемопротеинов, что приводит к усиленному потреблению кислорода и производству клеточной энергии для стимулирования прогрессирования раковых клеток. Это обеспечивает унифицирующий механизм функции гема в продвижении прогрессирования рака [73].

Мультфильм, иллюстрирующий предполагаемый механизм, посредством которого гем стимулирует прогрессирование раковых клеток. Хем из крови можно принимать клетками через транспортеры гема HCP1 и HRG-1. Раковые клетки усилили синтез внутреннего гема, а также увеличили поглощение гема через транспортеры гема, чья экспрессия резко повышена в раковых клетках по сравнению с нормальными клетками. В результате уровни массива гемопротеинов, включающих перенос и использование кислорода, такие как цитоглобин и цитохром с, сильно усиливаются. Повышенные уровни гемопротеинов приводят к усиленному потреблению кислорода и генерированию сотовой энергии, что, в свою очередь, способствует распространению и миграции раковых клеток. HCP1, белок-носитель гема 1; HRG-1, гемочувствительный ген-1; CYP1B1, цитохром P450, семейство 1, подсемейство B, полипептид 1; Кокс-2, циклооксигеназа-2; CYGB, цитоглобин; Nuc, ядро; Мито, митохондрии; Цито, цитоплазма.

На рисунке 2 мы предполагаем, что диетический гем может быть непосредственно повторно использован клетками. Это отличается от традиционно признанного мнения о том, что диетический гем деградирует в печени, и выделяется железо. Однако существующие данные не противоречат и согласуются с идеей, что гем в крови можно принимать непосредственно и использовать клетки. Например, известно, что различные клетки, включая K562, Caco-2, HepG2 и нейронные клетки, непосредственно поглощают гем [14,15,16,17]. Таким образом, в условиях, когда требуется гема, как и в случае, когда раковые клетки пытаются размножаться и проникать, диетический гем может быть высвобожден в кровь и поглощен раковыми клетками для непосредственного гемопротеинов. Высоко выраженная экспрессия гем-транспортеров в раковых клетках привела бы к поглощению гема раковыми клетками.

Предыдущие эпидемиологические исследования показали связь между высоким содержанием железа и диабетом, а также ишемической болезнью сердца. Сахарный диабет, также называемый диабетом, является растущей проблемой в современном обществе, характеризующейся нарушением углеводного, белкового и липидного обмена, вызванным резистентностью к инсулину, и недостаточным количеством секретируемого инсулина. В 2000 году ВОЗ сообщила, что около 47 миллионов человек страдают от диабета. В 2004 году около 3,4 миллиона человек умерли из-за высокого уровня сахара в крови с аналогичным числом случаев смерти в 2010 году. ВОЗ прогнозирует, что диабет станет седьмой ведущей причиной смерти к 2030 году с диабетом типа 2 (T2D) что составляет почти 90% диагностированных случаев [64].

Несколько сечений и когортных исследований показали положительную связь между потреблением гема и T2D [66,67,68,76] (см. Также Таблицу 1). Эти исследования были проведены у мужчин и женщин разного возраста и беременных женщин. В 1983 году исследование адвентистского здоровья в Университете Лома-Линды показало положительную связь между гемом из мяса и T2D [71]. С тех пор в разных странах было проведено несколько исследований для установления этой ассоциации с различными группами испытуемых [66,67,68,76]. В большом когортном исследовании, проведенном Jiang et al., Авторы следовали 422 846 человек в год в течение 12 лет с 1986 по 1998 год с 1168 зарегистрированными случаями T2D, чтобы определить возможный повышенный риск T2D у мужчин, потребляющих красное мясо в качестве источника потребление гема [66]. Они обнаружили, что мужчины на диете красного мяса показывают повышенный риск T2D. Однако, когда цыпленок, рыба или яйца являются основным источником гема, связь между гемом и T2D исчезает [66]. В 2004 году Lee et al. исследовали взаимосвязь между потреблением гема и Т2Д у женщин [77]. Это исследование проводилось в течение 11-летнего периода наблюдения [77]. Авторы также сообщили о положительной связи между потреблением гема и T2D у женщин с 1,0 1,0, 1,12, 1,14 и 1,28 р. У квинтилей приема гема. Интересно, что ассоциация оказалась сильнее среди женщин, потребляющих алкоголь, с повышением уровня Т2D при более высоком потреблении алкоголя. В частности, субъекты, потребляющие 15 г / день алкоголя, имеют RR поперек квинтилей гема в диапазоне от 1,0, 2,26, 3,22, 1,92, 4,42 [77], железо без гема было обратно связано с частотой T2D. В 2011 году Qui et al. показал увеличение потребления гема, связанного с гестационным сахарным диабетом (GDM) у беременных женщин [78]. Наряду с потреблением диетического гема ассоциация была сбита с толку среди женщин, которые курили во время беременности со значительным ОР 2,09 (95% ДИ 0,42-10,41), тогда как соответствующий показатель ОР для некурящих составляет 1,48 (95% ДИ 0,89-2,46) [ 78].

Положительная связь, найденная между гемом и T2D, согласуется с другими исследованиями, оценивающими связь между красным мясом (потребление железа гема) и T2D. Положительная связь между обработанным красным мясом и T2D была подтверждена различными исследованиями, предполагая, что риск T2D увеличивается с увеличением потребления обработанного красного мяса независимо от пола, возраста, этнической принадлежности и ИМТ [66,67,76,78,79] , Фрэнк Ху и коллеги провели три когортных исследования, чтобы оценить связь между необработанным красным мясом и Т2Д [68]. Их результат для объединения необработанного красного мяса с T2D согласуется с результатом обработанного мяса. Мета-анализ данных показал, что увеличение потребления необработанного мяса на 100 г / день увеличивает риск T2D на 19% (95% ДИ: 4% -37%) [68] (таблица 1).

Стоит отметить, что предыдущие исследования также продемонстрировали положительную связь между гемом и ИБС. Ascherio et al. сообщил о самом раннем свидетельстве этой ассоциации в 1994 году [80]. Они обнаружили повышенный риск инфаркта миокарда среди мужчин, потребляющих красное мясо в качестве основного источника гема и железа [80]. Изучение 329 греческих мужчин и женщин также положительно связано с повышенным риском ИБС среди мужчин и женщин, особенно старше 60 лет с увеличением потребления диетического гема [69]. В другом исследовании Snowdon et al. потребление мяса в качестве меры диетического гема и выявило 60% повышенный риск ИБС среди мужчин, которые потребляют мясо шесть раз в неделю по сравнению с мужчинами, которые потребляют мясо менее одного раза в неделю [81]. Аналогичные исследования были проведены в Нидерландах, Италии, США и Японии [82,83,84,85]. Эти исследования, за исключением одного в Японии, показывают статистическую корреляцию между потреблением гема и повышенным риском ИБС. Более высокое потребление гема значительно связано с повышенным риском развития ИБС с ОР на 31% (95% ДИ от -67%). Мета-анализ этих исследований показывает увеличение риска ИБС на 27% с увеличением потребления гема в 1 мг / сут. Исследование в Японии выполнено Zhang et al. не показали положительной связи между гемом и ИБС [85]. Источником гема в японской диете является в основном рыба. Вероятно, уровни гема в рыбе недостаточно велики, чтобы вызвать ИБС. Кроме того, рыба и моллюски являются отличным источником витаминов D и n-3 жирных кислот, которые защищают от ИБС [86,87]. Таким образом, диетический профиль, возможно, заслонил связь между гемом и ИБС в этом исследовании.

Хотя точный механизм ассоциации повышенного диетического гема с T2D и CHD является неопределенным, было предложено несколько механизмов. В западных странах гем в рационе в основном происходит из красного мяса. Механизм обратной связи для поглощения железа лучше для негемного железа по сравнению с гем. На любом уровне ферритина в сыворотке процент поглощенного гема выше по сравнению с негемным железом. В результате гем продолжает поглощаться телом даже в случаях избыточного сывороточного ферритина [88]. Превышение потребления гема также приводит к перегрузке железа в организме. Железо является сильным прооксидантом и катализирует продукцию реакционноспособных видов кислорода в различных клеточных реакциях [89]. Избыток железа вызывает повреждение различных тканей, особенно бета-клеток поджелудочной железы, путем увеличения окислительного стресса, вызванного генерируемыми реактивными кислородными видами, что приводит к повреждению продукции и экскреции инсулина [90].

Кроме того, чрезмерное потребление гема приводит к отложению осаждения железа в бета-клетках поджелудочной железы и других тканях, что индуцирует резистентность к инсулину [91,92]. Высокоактивное железо повреждает целостность ДНК и клеток и препятствует усвоению глюкозы различными тканями. Показано, что избыток железа снижает использование глюкозы мышечными тканями [92,93]. Это приводит к переходу от использования глюкозы к производству жирных кислот [92,93]. Высокореактивные гидроксильные свободные радикалы, генерируемые железом, способствуют окислению холестерина липопротеинов низкой плотности [88,94]. Два исследования показали, что макроэлементы, такие как натрий и нитриты, присутствующие в мясе вместе с гемом, повышают риск диабета типа 2 [95,96]. Недавнее исследование в Финляндии показало, что натрий в обработанном красном мясе способствует T2D [96]. Кроме того, нитриты, используемые при сохранении красного мяса, поступают в организм в виде нитрозаминов [95]. Показано, что эти нитрозамины являются токсичными для бета-клеток поджелудочной железы и повышают риск диабета типа 2. Поэтому, с точки зрения здоровья, следует учитывать снижение потребления красного мяса, особенно обработанного красного мяса, и замену другим источником гема, таким как курица, яйца, рыба, орехи, молочные продукты и цельные зерна. снизить потенциальный риск T2D и CHD.

В то время как высокое потребление пищи гема может оказывать неблагоприятное воздействие на здоровье, дефицит гема может также вызвать серьезные проблемы со здоровьем. В человеческом организме примерно 80% гема присутствует в эритроцитах, 15% синтезируется и присутствует в печени, а остальное распространяется в других тканях [97,98,99]. Ранее Татьяна и коллеги суммировали следующие вновь выявленные роли гема: (1) Роль в регуляции экспрессии генов у дрожжей Hap1, млекопитающих Bach1 и бактериальных белков транскрипционного фактора Irr; (2) Роль в управлении ионными каналами (например, высокое напряжение проводимости и активированные калийные каналы Са2 +); (3) Роль в связывании с различными белками ядерных рецепторов; (4) Роль в регулировании циркадных часов (дневной цикл); (5) Роль в эритроцитах [98].

Биосинтез Heme включает в себя восемь ферментов, и дефект в любом из них связан с заболеваниями. Такой дефект может быть вызван генетическими мутациями или факторами окружающей среды, которые подавляют синтез гема, например, наличие свинца или отсутствие железа. Дефектный синтез гема может вызвать острые порфирии, которые связаны с неврологическими проблемами в периферической нервной системе (например, моторная слабость и сенсорные изменения, такие как боль в животе, парестезия и потеря чувствительности) и ЦНС (например, бессонница, депрессия, беспокойство, галлюцинация , судороги и паранойя) [100]. Сидеробластическая анемия — это редкое заболевание, связанное с Х-связью, которое вызвано дефектом эритроид-специфического фермента 5-аминолевулиновой кислоты-синтазы-2 (ALAS2). Дефекты в любом из семи других ферментов связаны с порфирией [100]. Порфирии разделены на эритропоэтические порфирии и острые пептические порфиры [100]. Нейронные проблемы связаны со следующими четырьмя известными типами печеночных порфирий: 5-аминолевулинат дегидратазы с дефицитом порфирии (АДФ), острая прерывистая порфирия (АИП), наследственная копропорфирия (HCP) и пестрая порфирия (VP) [100]. Три из четырех печеночных порфирий являются преимущественно унаследованными, за исключением ADP, которая является редкой и доминирующей рецессивной болезнью [101]. Перепроизводство и накопление порфиринов и предшественников порфиринов, 5-аминолевулиновая кислота (ALA) и порфобилиноген (PBG) представляют собой клинические проявления порфирий. Помимо генетических дефектов, недостаток железа также может вызвать дефицит гема, как это имеет место при железодефицитной анемии. Отсутствие железа может быть вызвано низким потреблением диетического железа, как в случае с вегетарианцами, или потерей крови, например, тяжелым менструальным кровотечением.

Хем участвует в регуляции специфических генов нейронов, особенно через сигнальный путь NGF [98, 102]. Сообщалось, что дефицит гема индуцирует апоптоз в линиях нейронов, индуцированных NGF. Дефицит гема индуцировал проапоптотический сигнальный путь JNK и инактивировал сигнальный путь выживания Ras-ERK1 / 2 [103]. Одним из возможных механизмов регулятивного действия гема может быть модуляция активности киназы. Работа в лаборатории Чжан показала, что гем активно взаимодействует с Jak2 и Src и влияет на фосфорилирование ключевых остатков тирозина в Jak2 и Src [104]. Кроме того, данные микрочипов показали, что дефицит гема в клетках нейрональных клеток, индуцированных NGF, изменил активность нескольких важных нейронных специфических генов. Они включают структурные гены, кодирующие нейрофиламентные белки и белки синаптических везикул, регуляторные гены, кодирующие сигнальные компоненты β-астратин и p38 MAPK, и гены стресс-ответ, кодирующие hsp70 [103].

Болезнь Альцгеймера (AD) — это возрастное нейродегенеративное расстройство, распространенная причина возрастной деменции. Он характеризуется потерей памяти, вызванной снижением синаптической функции, образованием нейрофибриллярных клубок и гибелью нейронных клеток, за которой следует дальнейшее снижение когнитивных и физических функций. Амилоидная β (Aβ) пептидная агрегация связана с патофизиологией AD и связана с потерей гомеостаза железа и митохондриального комплекса IV [98,105]. Измененный метаболизм гема обнаружен в мозгах пациентов с АД [98]. Дефектный метаболизм гема связан с аберрациями в транспортной цепи электрона (потеря комплекса IV), димеризацией APP, образованием свободных радикалов, маркерами окислительного повреждения и, в конечном счете, гибелью клеток, которая представляет собой ключевые цитопатологии AD [106]. Уровни экспрессии синтетических ферментов гема АЛАС1 и порфибилиногендезаминазы существенно снижаются, что может быть связано с дефицитом гема, наблюдаемым в БА, что указывает на то, что биосинтез гема изменяется у пациентов с АД. Сообщалось, что уровни экспрессии гемоксигеназы (HO) в коре головного мозга и гиппокампе у пациентов с АД увеличены [35]. Возникают противоречивые взгляды на влияние НО; неясно, связано ли HO с дефицитом гема или с повышенным синтезом гема [98]. Из-за повышенной деградации гема у пациентов с АД уровень билирубина, являющийся результатом деградации гема, увеличивается у пациентов с СДФ пациентов с АД [107]. Aβ связывает две молекулы гема с константой связывания Ka1 = 7,27 × 10-6 M-1 (n1 = 1,5) и Ka2 = 2,89 × 10-6 M-1 (n2 = 1,8), образуя комплекс Aβ-гем, который может привести к функциональному дефициту гема в мозге пациентов с АД [108]. Связывание гема с Aβ предотвращает образование агрегатов Aβ, хотя комплекс Aβ-гем представляет собой пероксидазу и может окислять несколько биомолекул. Секвестрация гема Aβ создает гем-дефицитную среду, приводящую к дисфункциональным митохондриям и измененной метаболической активности в головном мозге AD [106].

Циркадный ритм — это часы, управляющие многими важными поведением и физиологическими процессами у людей, такими как цикл сна / бодрствования, питание, температура тела, секреция гормонов и метаболизм [109]. Молекулярные и биохимические исследования предполагали участие гема в регуляции циркадных ритмов. Нейронный доменный домен PAS 2 (NPAS2) является гемсвязывающим белком и играет роль в регуляции суточных ритмов [110, 111]. ДНК-связывающая активность связанного с гемами NPAS2 может ингибироваться низкими микромолярными концентрациями монооксида углерода, что указывает на то, что экспрессия его целевых генов регулируется газом через датчик на основе гема [110, 111]. Heme действует как лиганд для рецепторов ядерных гормонов REV-ERBα и REV-ERBβ. REV-ERBα регулирует ряд физиологических функций, включая циркадные ритмы и пути метаболических генов. Он действует как датчик гема для координации циркадного и метаболического пути [109, 112, 113]. Исследование на мышах предполагает, что дефект биосинтеза гема, особенно дефицит гема, может влиять на фазу и период циркадных часов [114]. Таким образом, гем действует как фактор, модулирующий функцию циркадных генов млекопитающих [114].

Этот обзор предлагает всесторонний анализ текущей литературы о пользе для здоровья и рисках гема как важного питательного вещества. Heme составляет 95% функционального железа в организме человека и составляет две трети потребления железа для людей в западных странах. Поэтому гем должен быть решающим фактором при рассмотрении питания и здоровья людей. В этом обзоре обобщаются как эпидемиологические, так и молекулярные исследования, касающиеся функции гема в области здоровья и болезней. Он может служить отправной точкой для дальнейшего обсуждения функции гема как важного питательного вещества и исследования функции гема в патогенезе различных заболеваний.

Там нет конфликта интересов.

Комментариев нет.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *